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Biotransformation (cours #3) Flashcards

1
Q

L’élimination médicamenteuse est la ____ irréversible d’un médicament par l’organisme humain.

A

Perte.

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Q

Nommez les deux processus qui permettent l’élimination.

A
  1. Biotransformation (métabolisme)

2. Excrétion

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3
Q

Pour permettre la biotransformation, des enzymes viennent ____ l’hydrosolubilité d’une entité chimique.

A

Augmenter. C’est ce qui permet d’empêcher son accumulation.

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4
Q

Énumérez les 3 principales voies qui permettent l’élimination du médicament et de ses métabolites.

A
  1. Les reins
  2. Le système hépatobiliaire
  3. Les poumons.
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5
Q

Quelle est l’objectif principal pour l’organisme d’éliminer les substances étrangères?

A

Conserver son équilibre physiologique.

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6
Q

Les médicaments liposolubles peuvent être éliminer dans l’urine et toutes autres sécrétions corporelles sans être changer de forme. Vrai ou faux?

A

Faux. Les médicaments hydrosolubles peuvent être éliminés directement sous forme inchangée alors que les médicaments liposolubles doivent être biotransformés.

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7
Q

Quelle est l’organe par excellence de la biotransformation (même si plusieurs tissus peuvent le faire)?

A

Le foie.

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8
Q

Ou sont situées les enzymes qui catalysent la biotransformation dans la cellule hépatique?

A

Dans le réticulum endoplasmique.

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9
Q

Quelles sont les 2 particularités des cellules hépatiques?

A
  1. Spécificité limitée

2. Grand pouvoir d’adaptation

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10
Q

Sachant que la biotransformation change la structure du médicament, ce processus peut-il modifier l’activité pharmacologique de la molécule?

A

Oui. Les métabolites ont une activité métabolique nulle ou actives.

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11
Q

Comment sont divisé les enzymes qui participent à la biotransformation?

A

En 2 sous-groupes, les réactions de phase I et les réactions de phase II.

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12
Q

Les enzymes de phase I ont comme rôle …?

A

d’ajouter un groupement polaire aux molécules liposolubles ou à oxyder un groupement déjà présent à l’aide des réactions d’oxydation, de réduction ou d’hydrolyse.

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13
Q

L’objectif des enzymes de phase I est de rendre les molécules légèrement plus liposolubles/hydrosolubles?

A

Hydrosolubles.

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14
Q

Les enzymes de phase II ont comme rôle …?

A

d’ajouter aux médicaments une molécule endogène fortement polaire de façon à former un complexe plus facilement éliminable dans l’eau.

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15
Q

Nommez les 4 groupements polaires qu’on peut ajouter aux molécules dans la phase I.

A
  1. -OH
  2. -NH2
  3. -SH
  4. -COOH
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16
Q

Nommez les 3 molécules endogènes fortement polaire qu’on peut ajouter dans la phase 2.

A
  1. Acide sulfurique
  2. Acide glucoronique
  3. Glutathion
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17
Q

Les réactions de Phase II se font par l’intermédiaire de ____ qui greffent les molécules polaires sur les groupements ajoutés/dévoilés en ____.

A

Les réactions de Phase II se font par l’intermédiaire de COFACTEURS qui greffent les molécules polaires sur les groupements ajoutés/dévoilés en PHASE I.

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18
Q

Laquelle des deux phases peut être facultative pour certains médicaments?

A

La phase I. Certains médicaments sont biotransformés par les enzymes de réaction de phase II (ex. morphine).

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19
Q

Les principales enzymes qui participent aux réactions de phase I sont celles du ____.

A

Cytochrome P450 (CYP450).

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20
Q

Je suis une superfamille d’hémoprotéines situées sur la membrane lipophile du réticulum endoplasmique et pouvant être isolées dans les microsomes. Qui suis-je?

A

Le cytochrome P450.

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21
Q

Le CYP450 opère via une boucle _______, appelée cycle catalytique du CYP450.

A

d’oxydoréduction

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22
Q

Où est situé le CYP450?

A

Dans la membrane plasmique lipophile du réticulum endoplasmique

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23
Q

Les molécules qui doivent être activées par le CYP450 sont appelées _____.

A

Prodrogues.

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24
Q

Comment sont classées les isoformes du CYP450?

A

En famille et en sous-famille selon le pourcentage de similitude de leur séquence protéique.

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25
Q

Quelles sont les isoformes que l’ont doit retenir (4)? Car ils ont des polymorphismes.

A
  1. 3A4/5/7
  2. 2D6
  3. 2C9
  4. 2C19
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26
Q

Quelle est la sous-famille responsable de la biotransformation de la majorité (60%) des médicaments prescrits?

A

3A

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27
Q

Les médicaments lipophile ont la propriété de s’accumuler dans les graisses, vrai ou faux?

A

Vrai. Comme la morphine, les antidépresseur, les anticonvulsants, etc.

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28
Q

Les médicaments lipophiles ont la propriété de passer la membrane ___.

A

du cerveau.

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29
Q

Où est situé le cytochrome P450 dans le réticulum endoplasmique? Pourquoi?

A

Dans la membrane lipidique. Les substrats lipophiles peuvent ainsi être séquestrés dans la membrane lipidique et mit en contact avec le système enzymatique pour permettre élimination.

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30
Q

Expliquer les 4 étapes du cycle catalytique du CYP450.

A
  1. Liaison du mdct au site catalytique.
  2. Réduction du fer en Fe2+ par la flavoprotéine réductase (donneuse d’électron).
  3. Liaison de l’oxygène au fer réduit pour former le complexe (fer-oxygène)
  4. Libération du substrat oxydé et d’une molécule d’eau et retour à l’état basal.
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31
Q

L’ensemble du cytochrome P450 comprend une _______ hydrophobe et un système de support qui fournit les _____ donnés par le NADPH via la flavoprotéine NADPH-cytochrome P450 oxydoréductase.

A

L’ensemble du cytochrome P450 comprend une HÉMOPROTÉINE hydrophobe et un système de support qui fournit les ÉLECTRONS donnés par le NADPH via la flavoprotéine NADPH-cytochrome P450 oxydoréductase.

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32
Q

Les cytochromes P450 sont des hémoprotéines, ce qui signifie qu’elles ont une molécule ____ comme cofacteurs. Ces molécules contiennent le fer comme atome de métal.

A

d’hème.

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33
Q

Selon le substrat (médicament) que le patient prend, la réaction d’élimination sera spécifique à la classe de médicament car ça dépend de la structure chimique de la molécule. Vrai ou faux?

A

Vrai.

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34
Q

Quels sont les 6 principales réactions des enzymes de phase II?

A
  • glucuronidation
  • sulfonation
  • acétylation
  • méthylation
  • conjuguaison au glutathion
  • conjugaison avec un acide aminé
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35
Q

Les différents isoformes sont classées en famille et sous-familles. Pour plus de 40% de similarité, on parle de _____ avec CYP1. Entre 40-55% de similarité on parle de ______ (CYP1A et CYP2 B). Plus de 55% de similarité on parle de_______ (CYP1A1 et CYP1A2).

A

Les différents isoformes sont classées en famille et sous-familles. Pour plus de 40% de similarité, on parle de FAMILLE avec CYP1. Entre 40-55% de similarité on parle de SOUS-FAMILLE (CYP1A et CYP2 B). Plus de 55% de similarité on parle de MEMBRE D’UNE MÊME SOUS-FAMILLE (CYP1A1 et CYP1A2).

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36
Q

Énumérez rôle du CYP450 (3).

A
  1. Biotransformation des composés exogènes
  2. Biotransformation/ catabolisme des composés endogènes (vitD, stéroides, etc).
  3. Synthèse de composés endogènes.
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37
Q

Dans le cas de l’acétaminophène, le métabolite est toxique. Ce phénomène est fréquent, vrai ou faux?

A

Faux. Ce phénomène est rare.

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38
Q

La régulation des CYP450 se fait oui par certains récepteurs nucléaires mais également par des ______.

A

Polymorphisme. La distribution de tout le monde est différente pour la quantité d’enzyme qu’on a dans le foie. Ça influence la cinétique.

39
Q

Un métaboliseur lent aura un Cmax plus _____ et une aire sous la courbe plus ____.

A

Élevé.

plus grande.

40
Q

Nommez un polymorphisme important du P450.

A

CYP2D6.

41
Q

L’inhibition du p450 peut être …

A

Direct ou indirect et réversible ou irréversible

42
Q

Comment définir un inducteur du P450?

A

Il s’agit d’une substance qui n’est pas un substrat du P450 mais qui induit sont expression.

43
Q

Quelles sont les 2 conséquences de l’induction de l’expression protéique du P450?

A
  1. Augmentation de l’activité de l’enzyme

2. Augmentation de la biotransformation de certains médicaments.

44
Q

En augmentant la biotransformation d’un médicament, on modifie comment son effet?

A

Soit on diminue leur intensité ou soit on diminue leur durée d’action

45
Q

Quel est l’effet de l’inhibition d’un médicament par d’autre médicament?

A

Cela diminue la vitesse à laquelle le médicament est biotransformé.

46
Q

SI la vitesse de biotransformation d’un médicament est diminuée, quelles sont les 2 effets sur l’effet du médicament?

A
  1. prolongation de la durée d’action

2. augmentation de l’intensité de l’effet du médicament (voire même de la toxicité).

47
Q

Ces _____ agissent en diminuant la synthèse ou en détruisant le CYP450 ou en formant des complexes inactifs.

A

INHIBITEURS.

48
Q

Le jus de pamplemousse peut ____ le CYP3A4 intestinal.

A

Inhiber.

49
Q

L’effet du jus de pamplemousse est _____ de la biodisponibilité de plusieurs substrats de cette enzyme (CYP 3A4).

A

d’augmenter.

50
Q

Le foie reçoit quelle pourcentage du débit cardiaque par minute?

A

30% (environ 1500 ml)

51
Q

D’où provient le sang qui est acheminé au foie?

A

75% provient de la veine porte en provenance de l’intestin par les veines splanchniques et 25% par l’artère hépatique.

52
Q

Une caractéristique importante du foie est qu’il est grandement perfusé. Vrai ou faux? Qu’est-ce que cela lui permet de faire?

A

Vrai. Cela lui permet de recevoir de grandes quantités de médicaments via la circulation systémique par l’artère hépatique ou via l’intestin par la veine porte.

53
Q

Quelle est la condition nécessaire à la biotransformation du médicament?

A

Il faut qu’il atteigne les enzyme dans la cellule.

54
Q

Quels sont les 2 mécanismes qui permettent l’entré du médicament dans la cellule ?

A
  1. diffusion passive

2. transporteurs membranaires (OATP, OAT, OCT).

55
Q

Les métabolites formés et/ou les médicaments inchangés ressortent de la cellule par la biais de transporteurs tels que ____.

A

MDR1

56
Q

La vitesse d’excrétion d’un médicament est…

A

La quantité de médicament qui est éliminée par unité de temps.

57
Q

Quelle est l’unité de la vitesse d’excrétion?

A

Le rapport masse/temps (mg/min).

58
Q

La clairance d’un médicament est …

A

Le volume de sang qui est totalement épuré du médicament par unité de temps.

59
Q

Quelle est l’unité de la clairance?

A

Le rapport volume/temps (ml/min). C’est une constante.

60
Q

La clairance est ______ associée à la vitesse d’excrétion et ______ associée à la concentration plasmatique.

A

La clairance est directement associée à la vitesse d’excrétion et indirectement associée à la concentration plasmatique.

61
Q

La clairance peut être ____ lorsque le médicament est éliminé par le rein, mais elle peut également être métabolique lorsque le médicament est éliminé par ______.

A

La clairance peut être RÉNALE/URINAIRE lorsque le médicament est éliminé par le rein, mais elle peut également être métabolique lorsque le médicament est éliminé par BIOTRANSFORMATION.

62
Q

Définir clairance intrinsèque.

A

C’est la capacité maximale d’un organe à épurer une substance en absence de facteurs limitants.

63
Q

Quelles sont les 3 facteurs qui dictent la capacité d’un médicament à se biotransformer?

A
  1. Activité du système enzymatique (Cli).
  2. Liaison du médicament aux protéines plasmatique
  3. Débit sanguin hépatique qui transporte le médicament au foie.
64
Q

Logiquement, la clairance intrinsèque est étroitement associée à la constante …..

A

d’affinité du système enzymatique (Kae) envers le substrat.

65
Q

Dans quelle situation est-ce que la liaison aux protéines plasmatiques est-elle un facteur limitant à la biotransformation?

A

Lorsque la constante d’affinité des protéines plasmatique (Kap) au médicament est plus élevée que la constante d’affinité du système enzymatique (Kae).

66
Q

Dans quelle situation est-ce que le débit (Q) est un facteur limitant de la biotransformation?

A

Lorsque la clairance intrinsèque est proche ou supérieure au débit.

67
Q

Si un médicament est catalysé lentement par les enzymes hépatiques, on peut dire que Kae et Cli sont grandes ou petites?

A

Petites.

68
Q

Si le débit à l’organe (Q) est plus grand que la clairance intrinsèque (Cli), le médicament est catalysé rapidement ou lentement?

A

Lentement.

69
Q

Lorsque la Cli d’un médicament est plus petite que le débit à l’organe, la clairance de ce médicament dépend de sa clairance intrinsèque et de sa liaison aux protéines plasmatique. Vrai ou faux?

A

Vrai. Voir équation en rouge de la page 11.

70
Q

Lorsque la clairance d’un médicament dépend seulement de Cli et de sa liaison aux protéines plasmatiques, ce médicament est appelé ____.

A

débit-indépendant.

71
Q

Si Kae et Cli sont grandes, le médicament est transformé très ____ par les systèmes enzymatiques.

A

rapidement.

72
Q

Si un médicament est transformé très rapidement par les systèmes enzymatiques, sa liaison aux protéines plasmatiques n’est pas/est un facteur limitant à sa biotransformation.

A

Si un médicament est transformé très rapidement par les systèmes enzymatiques, sa liaison aux protéines plasmatiques n’est pas un facteur limitant à sa biotransformation.

73
Q

Si Cli est supérieure au débit, on peut déduire que la clairance d’un médicament dépend essentiellement des changements du débit à l’organe. Vrai ou faux? Comment appelle ces médicaments?

A

Vrai. Ce sont les médicaments débit-dépendants.

74
Q

Un médicament administré par voie orale produit son effet lorsqu’il atteint ????

A

La circulation systémique. Soit une foie qu’il a été absorbé et qu’il a dépassé l’intestin, le foie, le poumon et le coeur.

75
Q

Comment expliquer l’effet de premier passage?

A

C’est le processus par lequel un médicament administré par voie orale peut être éliminée par biotransformation avant d’atteindre la circulation systémique.

76
Q

L’effet de premier passage affecte principalement les médicaments débit-dépendants ou débit-indépendant?

A

Débit dépendants.

77
Q

La quantité de médicament qui atteint la circulation systémique est appelé ____ du médicament. Elle est diminuée par quels facteurs (2)?

A

Biodisponibilité. Elle est diminuée par l’absorption incomplète du médicament et/ou l’effet de premier passage.

78
Q

Si l’absorption est complète, la biodisponibilité d’un médicament débit- (dépendant ou indépendant?) est très élevée.

A

Débit-indépendant.

79
Q

Puisque la biodisponibilité d’un médicament débit-indépendant est proche de l’unité, la SSC générée par son administration orale est très différente à celle observée suite à son administration intraveineuse pour la même dose. Vrai ou Faux?

A

Faut. La SSC est similaire.

80
Q

La biodisponibilité d’un médicament débit-dépendant est petite lorsque l’absorption est complète, pourquoi?

A

Car il est soumis à un effet de premier passage en étant biotransformé dans les cellules épithéliales de la paroi intestinale, le foie, pt le coeur/poumon.

81
Q

Si la biodisponibilité d’un médicament débit-dépendant est inférieure à l’unité, la SSC générée sera….

A

plus petite que celle observée suite à son administration intraveineuse pour une même dose.

82
Q

Le temps de demi-vie reflète quels facteurs (2)?

A
  1. La vitesse d’élimination

2. Son volume de distribution

83
Q

Que peut-on établir avec le temps de demi-vie?

A

L’intervalle posologique.

84
Q

L’augmentation de l’élimination d’un médicament débit-indépendant par biotransformation a quelle influence sur (Cmax, tmax, SSC, pente)?

A

Diminue Cmax, tmax et SSC

Augmente la pente de déclin et diminue dont la demi-vie.

85
Q

Si le Cmax, le tmax et la SSC augmente alors que la pente de déclin diminue, on a une diminution ou une augmentation de l’élimination du médicament?

A

Diminution de l’élimination par biotransformation.

86
Q

Que doit-on vérifier avant d’ajuster la dose d’un médicament dont on observe un changement dans la clairance métabolique?

A

Il faut savoir si les métabolites ont une activité pharmacologique.

87
Q

Si les métabolites ont une activité pharmacologique, est-il obligatoire de faire un changement de dose? Pourquoi?

A

Non car un diminution/augmentation de biotransformation se traduira par plus/moins de substance mère MAIS moins/plus de métabolites actifs et donc possiblement aucune différence dans la réponse obtenue.

88
Q

Si les métabolites sont peu ou pas actifs et que la clairance diminue, l’intensité et la durée de l’effet augmentent ou diminuent? Cela entraîne quoi?

A

Augmentent. Cela peut se traduire par de la toxicité lorsque les concentration dépasse le seuil minimal de toxicité.

89
Q

Nommez les facteurs qui peuvent faire varier le p450? (4)

A
  1. génétique (polymorphisme)
  2. médicaments
  3. maladies
  4. produits naturels.
90
Q

Le phénomène d’induction reflète une augmentation de l’activité transcriptionnelle ou une stabilisation de _____

A

ARN MESSAGER

91
Q

Quelle est la réaction de conjuguaison la plus importante? Où se situe-elle?

A

La glucuronidation. Elle est dans le foie dans le RE juste à côté du p450 ce qui permet le contact avec les enzymes de la phase 2.

92
Q

L’acétylation est une réaction de conjuguaison qui implique quel enzyme?

A

Acétyl-transférase.

93
Q

Nommez le polymorphisme fréquent qui touche une isoforme qui métabolisme bilirubine (en combinant avec acide glucoronique) et les médicaments.

A

UGT1A1

94
Q

Facteurs qui modulent l’élimination métabolique (4)?

A
  1. entrée du substrat dans la cellule
  2. débit à l’organe (Q)
  3. liaison aux protéines plasmatiques
  4. activité enzymatique (clairance intrinsèque).

Pharmacologie (7 decks)

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