Biotransformation (cours #3) Flashcards
L’élimination médicamenteuse est la ____ irréversible d’un médicament par l’organisme humain.
Perte.
Nommez les deux processus qui permettent l’élimination.
- Biotransformation (métabolisme)
2. Excrétion
Pour permettre la biotransformation, des enzymes viennent ____ l’hydrosolubilité d’une entité chimique.
Augmenter. C’est ce qui permet d’empêcher son accumulation.
Énumérez les 3 principales voies qui permettent l’élimination du médicament et de ses métabolites.
- Les reins
- Le système hépatobiliaire
- Les poumons.
Quelle est l’objectif principal pour l’organisme d’éliminer les substances étrangères?
Conserver son équilibre physiologique.
Les médicaments liposolubles peuvent être éliminer dans l’urine et toutes autres sécrétions corporelles sans être changer de forme. Vrai ou faux?
Faux. Les médicaments hydrosolubles peuvent être éliminés directement sous forme inchangée alors que les médicaments liposolubles doivent être biotransformés.
Quelle est l’organe par excellence de la biotransformation (même si plusieurs tissus peuvent le faire)?
Le foie.
Ou sont situées les enzymes qui catalysent la biotransformation dans la cellule hépatique?
Dans le réticulum endoplasmique.
Quelles sont les 2 particularités des cellules hépatiques?
- Spécificité limitée
2. Grand pouvoir d’adaptation
Sachant que la biotransformation change la structure du médicament, ce processus peut-il modifier l’activité pharmacologique de la molécule?
Oui. Les métabolites ont une activité métabolique nulle ou actives.
Comment sont divisé les enzymes qui participent à la biotransformation?
En 2 sous-groupes, les réactions de phase I et les réactions de phase II.
Les enzymes de phase I ont comme rôle …?
d’ajouter un groupement polaire aux molécules liposolubles ou à oxyder un groupement déjà présent à l’aide des réactions d’oxydation, de réduction ou d’hydrolyse.
L’objectif des enzymes de phase I est de rendre les molécules légèrement plus liposolubles/hydrosolubles?
Hydrosolubles.
Les enzymes de phase II ont comme rôle …?
d’ajouter aux médicaments une molécule endogène fortement polaire de façon à former un complexe plus facilement éliminable dans l’eau.
Nommez les 4 groupements polaires qu’on peut ajouter aux molécules dans la phase I.
- -OH
- -NH2
- -SH
- -COOH
Nommez les 3 molécules endogènes fortement polaire qu’on peut ajouter dans la phase 2.
- Acide sulfurique
- Acide glucoronique
- Glutathion
Les réactions de Phase II se font par l’intermédiaire de ____ qui greffent les molécules polaires sur les groupements ajoutés/dévoilés en ____.
Les réactions de Phase II se font par l’intermédiaire de COFACTEURS qui greffent les molécules polaires sur les groupements ajoutés/dévoilés en PHASE I.
Laquelle des deux phases peut être facultative pour certains médicaments?
La phase I. Certains médicaments sont biotransformés par les enzymes de réaction de phase II (ex. morphine).
Les principales enzymes qui participent aux réactions de phase I sont celles du ____.
Cytochrome P450 (CYP450).
Je suis une superfamille d’hémoprotéines situées sur la membrane lipophile du réticulum endoplasmique et pouvant être isolées dans les microsomes. Qui suis-je?
Le cytochrome P450.
Le CYP450 opère via une boucle _______, appelée cycle catalytique du CYP450.
d’oxydoréduction
Où est situé le CYP450?
Dans la membrane plasmique lipophile du réticulum endoplasmique
Les molécules qui doivent être activées par le CYP450 sont appelées _____.
Prodrogues.
Comment sont classées les isoformes du CYP450?
En famille et en sous-famille selon le pourcentage de similitude de leur séquence protéique.
Quelles sont les isoformes que l’ont doit retenir (4)? Car ils ont des polymorphismes.
- 3A4/5/7
- 2D6
- 2C9
- 2C19
Quelle est la sous-famille responsable de la biotransformation de la majorité (60%) des médicaments prescrits?
3A
Les médicaments lipophile ont la propriété de s’accumuler dans les graisses, vrai ou faux?
Vrai. Comme la morphine, les antidépresseur, les anticonvulsants, etc.
Les médicaments lipophiles ont la propriété de passer la membrane ___.
du cerveau.
Où est situé le cytochrome P450 dans le réticulum endoplasmique? Pourquoi?
Dans la membrane lipidique. Les substrats lipophiles peuvent ainsi être séquestrés dans la membrane lipidique et mit en contact avec le système enzymatique pour permettre élimination.
Expliquer les 4 étapes du cycle catalytique du CYP450.
- Liaison du mdct au site catalytique.
- Réduction du fer en Fe2+ par la flavoprotéine réductase (donneuse d’électron).
- Liaison de l’oxygène au fer réduit pour former le complexe (fer-oxygène)
- Libération du substrat oxydé et d’une molécule d’eau et retour à l’état basal.
L’ensemble du cytochrome P450 comprend une _______ hydrophobe et un système de support qui fournit les _____ donnés par le NADPH via la flavoprotéine NADPH-cytochrome P450 oxydoréductase.
L’ensemble du cytochrome P450 comprend une HÉMOPROTÉINE hydrophobe et un système de support qui fournit les ÉLECTRONS donnés par le NADPH via la flavoprotéine NADPH-cytochrome P450 oxydoréductase.
Les cytochromes P450 sont des hémoprotéines, ce qui signifie qu’elles ont une molécule ____ comme cofacteurs. Ces molécules contiennent le fer comme atome de métal.
d’hème.
Selon le substrat (médicament) que le patient prend, la réaction d’élimination sera spécifique à la classe de médicament car ça dépend de la structure chimique de la molécule. Vrai ou faux?
Vrai.
Quels sont les 6 principales réactions des enzymes de phase II?
- glucuronidation
- sulfonation
- acétylation
- méthylation
- conjuguaison au glutathion
- conjugaison avec un acide aminé
Les différents isoformes sont classées en famille et sous-familles. Pour plus de 40% de similarité, on parle de _____ avec CYP1. Entre 40-55% de similarité on parle de ______ (CYP1A et CYP2 B). Plus de 55% de similarité on parle de_______ (CYP1A1 et CYP1A2).
Les différents isoformes sont classées en famille et sous-familles. Pour plus de 40% de similarité, on parle de FAMILLE avec CYP1. Entre 40-55% de similarité on parle de SOUS-FAMILLE (CYP1A et CYP2 B). Plus de 55% de similarité on parle de MEMBRE D’UNE MÊME SOUS-FAMILLE (CYP1A1 et CYP1A2).
Énumérez rôle du CYP450 (3).
- Biotransformation des composés exogènes
- Biotransformation/ catabolisme des composés endogènes (vitD, stéroides, etc).
- Synthèse de composés endogènes.
Dans le cas de l’acétaminophène, le métabolite est toxique. Ce phénomène est fréquent, vrai ou faux?
Faux. Ce phénomène est rare.
La régulation des CYP450 se fait oui par certains récepteurs nucléaires mais également par des ______.
Polymorphisme. La distribution de tout le monde est différente pour la quantité d’enzyme qu’on a dans le foie. Ça influence la cinétique.
Un métaboliseur lent aura un Cmax plus _____ et une aire sous la courbe plus ____.
Élevé.
plus grande.
Nommez un polymorphisme important du P450.
CYP2D6.
L’inhibition du p450 peut être …
Direct ou indirect et réversible ou irréversible
Comment définir un inducteur du P450?
Il s’agit d’une substance qui n’est pas un substrat du P450 mais qui induit sont expression.
Quelles sont les 2 conséquences de l’induction de l’expression protéique du P450?
- Augmentation de l’activité de l’enzyme
2. Augmentation de la biotransformation de certains médicaments.
En augmentant la biotransformation d’un médicament, on modifie comment son effet?
Soit on diminue leur intensité ou soit on diminue leur durée d’action
Quel est l’effet de l’inhibition d’un médicament par d’autre médicament?
Cela diminue la vitesse à laquelle le médicament est biotransformé.
SI la vitesse de biotransformation d’un médicament est diminuée, quelles sont les 2 effets sur l’effet du médicament?
- prolongation de la durée d’action
2. augmentation de l’intensité de l’effet du médicament (voire même de la toxicité).
Ces _____ agissent en diminuant la synthèse ou en détruisant le CYP450 ou en formant des complexes inactifs.
INHIBITEURS.
Le jus de pamplemousse peut ____ le CYP3A4 intestinal.
Inhiber.
L’effet du jus de pamplemousse est _____ de la biodisponibilité de plusieurs substrats de cette enzyme (CYP 3A4).
d’augmenter.
Le foie reçoit quelle pourcentage du débit cardiaque par minute?
30% (environ 1500 ml)
D’où provient le sang qui est acheminé au foie?
75% provient de la veine porte en provenance de l’intestin par les veines splanchniques et 25% par l’artère hépatique.
Une caractéristique importante du foie est qu’il est grandement perfusé. Vrai ou faux? Qu’est-ce que cela lui permet de faire?
Vrai. Cela lui permet de recevoir de grandes quantités de médicaments via la circulation systémique par l’artère hépatique ou via l’intestin par la veine porte.
Quelle est la condition nécessaire à la biotransformation du médicament?
Il faut qu’il atteigne les enzyme dans la cellule.
Quels sont les 2 mécanismes qui permettent l’entré du médicament dans la cellule ?
- diffusion passive
2. transporteurs membranaires (OATP, OAT, OCT).
Les métabolites formés et/ou les médicaments inchangés ressortent de la cellule par la biais de transporteurs tels que ____.
MDR1
La vitesse d’excrétion d’un médicament est…
La quantité de médicament qui est éliminée par unité de temps.
Quelle est l’unité de la vitesse d’excrétion?
Le rapport masse/temps (mg/min).
La clairance d’un médicament est …
Le volume de sang qui est totalement épuré du médicament par unité de temps.
Quelle est l’unité de la clairance?
Le rapport volume/temps (ml/min). C’est une constante.
La clairance est ______ associée à la vitesse d’excrétion et ______ associée à la concentration plasmatique.
La clairance est directement associée à la vitesse d’excrétion et indirectement associée à la concentration plasmatique.
La clairance peut être ____ lorsque le médicament est éliminé par le rein, mais elle peut également être métabolique lorsque le médicament est éliminé par ______.
La clairance peut être RÉNALE/URINAIRE lorsque le médicament est éliminé par le rein, mais elle peut également être métabolique lorsque le médicament est éliminé par BIOTRANSFORMATION.
Définir clairance intrinsèque.
C’est la capacité maximale d’un organe à épurer une substance en absence de facteurs limitants.
Quelles sont les 3 facteurs qui dictent la capacité d’un médicament à se biotransformer?
- Activité du système enzymatique (Cli).
- Liaison du médicament aux protéines plasmatique
- Débit sanguin hépatique qui transporte le médicament au foie.
Logiquement, la clairance intrinsèque est étroitement associée à la constante …..
d’affinité du système enzymatique (Kae) envers le substrat.
Dans quelle situation est-ce que la liaison aux protéines plasmatiques est-elle un facteur limitant à la biotransformation?
Lorsque la constante d’affinité des protéines plasmatique (Kap) au médicament est plus élevée que la constante d’affinité du système enzymatique (Kae).
Dans quelle situation est-ce que le débit (Q) est un facteur limitant de la biotransformation?
Lorsque la clairance intrinsèque est proche ou supérieure au débit.
Si un médicament est catalysé lentement par les enzymes hépatiques, on peut dire que Kae et Cli sont grandes ou petites?
Petites.
Si le débit à l’organe (Q) est plus grand que la clairance intrinsèque (Cli), le médicament est catalysé rapidement ou lentement?
Lentement.
Lorsque la Cli d’un médicament est plus petite que le débit à l’organe, la clairance de ce médicament dépend de sa clairance intrinsèque et de sa liaison aux protéines plasmatique. Vrai ou faux?
Vrai. Voir équation en rouge de la page 11.
Lorsque la clairance d’un médicament dépend seulement de Cli et de sa liaison aux protéines plasmatiques, ce médicament est appelé ____.
débit-indépendant.
Si Kae et Cli sont grandes, le médicament est transformé très ____ par les systèmes enzymatiques.
rapidement.
Si un médicament est transformé très rapidement par les systèmes enzymatiques, sa liaison aux protéines plasmatiques n’est pas/est un facteur limitant à sa biotransformation.
Si un médicament est transformé très rapidement par les systèmes enzymatiques, sa liaison aux protéines plasmatiques n’est pas un facteur limitant à sa biotransformation.
Si Cli est supérieure au débit, on peut déduire que la clairance d’un médicament dépend essentiellement des changements du débit à l’organe. Vrai ou faux? Comment appelle ces médicaments?
Vrai. Ce sont les médicaments débit-dépendants.
Un médicament administré par voie orale produit son effet lorsqu’il atteint ????
La circulation systémique. Soit une foie qu’il a été absorbé et qu’il a dépassé l’intestin, le foie, le poumon et le coeur.
Comment expliquer l’effet de premier passage?
C’est le processus par lequel un médicament administré par voie orale peut être éliminée par biotransformation avant d’atteindre la circulation systémique.
L’effet de premier passage affecte principalement les médicaments débit-dépendants ou débit-indépendant?
Débit dépendants.
La quantité de médicament qui atteint la circulation systémique est appelé ____ du médicament. Elle est diminuée par quels facteurs (2)?
Biodisponibilité. Elle est diminuée par l’absorption incomplète du médicament et/ou l’effet de premier passage.
Si l’absorption est complète, la biodisponibilité d’un médicament débit- (dépendant ou indépendant?) est très élevée.
Débit-indépendant.
Puisque la biodisponibilité d’un médicament débit-indépendant est proche de l’unité, la SSC générée par son administration orale est très différente à celle observée suite à son administration intraveineuse pour la même dose. Vrai ou Faux?
Faut. La SSC est similaire.
La biodisponibilité d’un médicament débit-dépendant est petite lorsque l’absorption est complète, pourquoi?
Car il est soumis à un effet de premier passage en étant biotransformé dans les cellules épithéliales de la paroi intestinale, le foie, pt le coeur/poumon.
Si la biodisponibilité d’un médicament débit-dépendant est inférieure à l’unité, la SSC générée sera….
plus petite que celle observée suite à son administration intraveineuse pour une même dose.
Le temps de demi-vie reflète quels facteurs (2)?
- La vitesse d’élimination
2. Son volume de distribution
Que peut-on établir avec le temps de demi-vie?
L’intervalle posologique.
L’augmentation de l’élimination d’un médicament débit-indépendant par biotransformation a quelle influence sur (Cmax, tmax, SSC, pente)?
Diminue Cmax, tmax et SSC
Augmente la pente de déclin et diminue dont la demi-vie.
Si le Cmax, le tmax et la SSC augmente alors que la pente de déclin diminue, on a une diminution ou une augmentation de l’élimination du médicament?
Diminution de l’élimination par biotransformation.
Que doit-on vérifier avant d’ajuster la dose d’un médicament dont on observe un changement dans la clairance métabolique?
Il faut savoir si les métabolites ont une activité pharmacologique.
Si les métabolites ont une activité pharmacologique, est-il obligatoire de faire un changement de dose? Pourquoi?
Non car un diminution/augmentation de biotransformation se traduira par plus/moins de substance mère MAIS moins/plus de métabolites actifs et donc possiblement aucune différence dans la réponse obtenue.
Si les métabolites sont peu ou pas actifs et que la clairance diminue, l’intensité et la durée de l’effet augmentent ou diminuent? Cela entraîne quoi?
Augmentent. Cela peut se traduire par de la toxicité lorsque les concentration dépasse le seuil minimal de toxicité.
Nommez les facteurs qui peuvent faire varier le p450? (4)
- génétique (polymorphisme)
- médicaments
- maladies
- produits naturels.
Le phénomène d’induction reflète une augmentation de l’activité transcriptionnelle ou une stabilisation de _____
ARN MESSAGER
Quelle est la réaction de conjuguaison la plus importante? Où se situe-elle?
La glucuronidation. Elle est dans le foie dans le RE juste à côté du p450 ce qui permet le contact avec les enzymes de la phase 2.
L’acétylation est une réaction de conjuguaison qui implique quel enzyme?
Acétyl-transférase.
Nommez le polymorphisme fréquent qui touche une isoforme qui métabolisme bilirubine (en combinant avec acide glucoronique) et les médicaments.
UGT1A1
Facteurs qui modulent l’élimination métabolique (4)?
- entrée du substrat dans la cellule
- débit à l’organe (Q)
- liaison aux protéines plasmatiques
- activité enzymatique (clairance intrinsèque).
