Diabète cours 1

Question 1

Hormones endocrines sécrétées par le pancréas et leurs effets

Answer 1

Insuline: effet hypoglycémiant
Glucagon: effet hyperglycémiant
Somatostatine: inhibe GH, TSH, GIP, insuline et glucagon

Question 2

Description des îlots de Langerhans

Answer 2

petits amas cellulaires (100 à 200 cellules, 75x125 micro), un peu partout dans le pancréas, au nombre de 1 à 2 millions chez l’humain, représente 1 à 2% du pancréas

Question 3

4 types de cellules et leur distribution dans les îlots

Answer 3

cellule b: produisent l’insuline, surtout au centre
cellule a: produisent glucagon, surtout en périphérie
cellule d: produisent somatostatine, entre a et b
*qqs rares cellules autres qui fabriquent le polypeptide pancréatique (rôle et effets peu connus)

• Somatostatine inhibe l’insuline, glucagon et GH
• Insuline inhibe glucagon

Question 4

Circulation sanguine des îlots

Answer 4

sens centrifuge (centre vers périphérie), cellules a sont plus en contact avec le sang

Question 5

Étape de biosynthèse de l’insuline

Answer 5

(durée 30 à 60 minutes)

1. synthèse de la pro-insuline sur le RE (ribosome)
2. transport vers l’appareil de Golgi
3. transformation en insuline a/n de l’appareil de Golgi (clivage de la pro-insuline) et formation de granules de sécrétion
4. Mouvement de ces granules vers la membrane cellulaire par contraction d’éléments d’un système micro-filamentaire, possiblement causé par un influx d’ions calciques, libération de l’insuline par émiocytose (ou exocytose), c’est-à-dire la fusion de la membrane du granule avec la membrane cellulaire et “érosion” de celle-ci au point de contact, avec vidange du contenu dans la circulation

Question 6

Cycle de sécrétion de l’insuline

Answer 6

Sécrétion basale (au repos, lorsqu’on ne mange pas): maintient des niveaux insuliniques (5 à 15 uU/ml ou 30 à 90pmol/L) nécessaire à une bonne homéostasie du glucose, estimé à environ 1 unité/heure (1 unité = mesure de l’activité de l’insuline = 40g d’insuline/heure)
*Voir courbe de sécrétion-réponse avec pic précoce et phase tardive

Question 7

Métabolisme de l’insuline

Answer 7

• sécrétée par les îlots et déversée dans le système porte, passe au foie où 50% est détruit lors d’un premier passage
• circule librement dans le sang
• demi-vie de 5 à 7 min *(si on donne un bonus d’insuline, en 30 minutes il n’y en a plus)
• se fixe à des récepteurs spécifiques a/n des membranes des c cibles

Question 8

Structure de l’insuline

Answer 8

• polypeptide de 51 aa, poids moléculaire 6000
• détruite a/n GI par protéase (donc pas insuline PO)
• comporte 2 chaines:
  Chaine A (acide): 21 aa
  Chaine B (basique): 30 aa
  les deux chaines sont reliées entre elles par des points S-S a/n 7A-7A et 20A-19B. il y en a un autre sur la chaine A (6A-11A)
• d’abord, synthèse de la pro-insuline (une seule chaine) qui se replie sur elle-même pour aligner les 2 chaines d’insuline
• la partie intermédiaire, C-peptide (connections-peptide) est clivée. se compose de 31 aa + 2 aa à chaque bout qui sont libérés au moment du clivage

Question 9

Peptide c et son utilisé clinique

Answer 9

Rôle physiologique inconnu
Sa mesure peut servir de marqueur de la sécrétion insulinique, car une particule de C-peptide est sécrétée pour chaque molécule d’insuline
Peu métabolisé par le foie (contrairement à l’insuline)
Est éliminé par le rein et s’accumule en IR

Question 10

Mécanismes de contrôle du glucagon et insuline: SUCRES (GLUCIDES)

Answer 10

Glucose, fructose et mannose (pas le galactose) ont un effet de stimulation de sécrétion de l’insuline
[Glucose] circulation = probablement l’élément de contrôle le plus important de la sécrétion d’insuline (système rétro-régulation)
En hypoglycémie: canaux K+ ATP des cellules b sont ouverts, permettant au K+ intrac de sortir et garder une certaine polarisation de la membrane cellulaire

Avec glucose: entrée du glucose par récepteur GLUT, formation d’ATP intrac force la fermeture des canaux K+ et provoque une dépolarisation de la membrane. Ouverture de canaux Ca++, qui induit la libération d’insuline dans les granules de sécrétion.

Question 11

Mécanismes de contrôle du glucagon et insuline: ACIDES AMINÉS

Answer 11

La plupart des aa sont capables de stimuler la sécrétion d’insuline
La lysine, l’arginine et leucine sont particulièrement efficace, mais à des doses supra-physiologiques (test stimulation à l’arginine)
Au plan physiologique, il peut s’agir d’un éléments significatif lors d’un repas riche en protéines

Question 12

Mécanismes de contrôle du glucagon et insuline: LIPIDES (AGL)

Answer 12

Dans certaines conditions, les AGL et corps cétoniques peuvent avoir un effet insuline-sécréteur modeste (en aigu) mais bcp moins que les sucres

Question 13

Mécanismes de contrôle du glucagon et insuline: IONS

Answer 13

Potassium: lorsque le taux de K+ dans la circulation est insuffisant, la sécrétion insulinique est diminuée et peut entrainer une intolérance au glucose
Calcium: augmentation du calcium augmente l’insuline (pas de répercussion clinique)

Question 14

Mécanismes de contrôle du glucagon et insuline: AMP- cyclique

Answer 14

les cellules b possède un système adénylyl-cyclase-AMP cyclique
- les agents augmentent l’AMPc soit en stimulant l’adénylyl-cyclase (glucagon, agoniste b-adrénergique, ACTH), soit en bloquant la phosphodiestérase (caféine, théophylline) augmente la réponse insulinique (donc gucagon favorise la sécrétion d’insuline)

• les agents diminuent l’AMPc en inhibant l’adénylyl-cyclase (agoniste a2-adrénergique ex épinéphrine) donc diminue la sécrétion d’insuline

Question 15

Mécanismes de contrôle du glucagon et insuline: HORMONES

Answer 15

2 effets:
1. effet direct sur la cellule b démontré via les récepteurs
2. effet indirect, plus tardif, secondaire à un effet métaboliques (ex: hyperglycémie, augmentation des AGL)
Les hormones: épinéphrine, glucagon, glucocorticoïdes, GH, incrétines, somatostatine

Question 16

Mécanismes de contrôle du glucagon et insuline: EPINÉPHRINE

Answer 16

inhibe la sécrétion insuline par stimulation des récepteurs a2-adrénergique
par contre, la stimulation des récepteurs b2-adrénergique entraîne la libération d’insuline
prépondérance de l’effet a sur l’effet b, donc effet suppresseur des catécholamines endogène qui agissent a/n des deux types de récepteurs

Question 17

Mécanismes de contrôle du glucagon et insuline: GLUCAGON

Answer 17

stimulation de la sécrétion d’insuline par:

• effet direct (augmentation AMPc)
• effet indirect (augmentation glycémie et AGL)

Question 18

Mécanismes de contrôle du glucagon et insuline: CORTICOSTÉROÏDEs (effet indirect)

Answer 18

stimulent la sécrétion insulinique en diminuant la sensibilité à l’insuline par activation de certaines enzymes de la gluconéogenèse, entrainant une hyperglycémie

Question 19

Mécanismes de contrôle du glucagon et insuline: GH (effet indirect)

Answer 19

stimule la sécrétion insulinique en diminuant la sensibilité à l’insuline par augmentation des somatomédines (IGF), entrainant une hyperglycémie. augmente aussi la glycogénèse du foie

Question 20

Mécanismes de contrôle du glucagon et insuline: HORMONES GASTRO-INTESTINALES (INCRÉTINES)

Answer 20

L’effet incrétine est glucodépendant: lorsque la glycémie est dans la normale, il n’y a plus de stimulation de la sécrétion d’insuline ni d’inhibition de la sécrétion du glucagon

l’effet incrétine est direct: la GLP-1 agit via des récepteurs membranaires spécifiques sur les cellules b et a

l’effet incrétine est une augmentation de l’insulinémie secondaire à l’administration orale d’une dose de glucose. le pic d’insulinémie est 2x sup lorsqu’on mange du glucose PO que lorsqu’on absorbe du glucose par voie parentérale
Les incrétines (GLP-1 et GIP) sont des hormones gastro-intestinales qui stimulent la sécrétion d’insuline lorsque la glycémie est trop élevée (glycémie post-prandiale)

Question 21

Mécanismes de contrôle du glucagon et insuline: SOMATOSTATINE

Answer 21

D’abord retrouver dans l’hypothalamus comme inhibant la sécrétion de la GH, également fabriquée au pancréas (par c delta)
Effet inhibiteur direct sur la sécrétion d’insuline (via récepteur)

Question 22

Mécanismes de contrôle du glucagon et insuline: SYSTÈME NERVEUX PARASYMPATHIQUE

Answer 22

*Effet stimulant la sécrétion insuline
Effet stimulant des agents cholinergiques (ex: acetylcholine)
Effet bloqué par atropine
Effet direct de la stimulation vagale
Rôle possible du SN central: sécrétion d’insuline sous autosuggestion d’un repas (ex: photo de dessert, augmentation de l’insuline)

Question 23

Mécanismes de contrôle du glucagon et insuline: Rx

Answer 23

Certains ont un effet stimulant de la sécrétion d’insuline et utilisés dans le tx de certaines maladies

• sulfonylurées (tolbutamide, glyburide, gliclazide, glimépiride)
• sécrétagogues non apparentés aux sulfonylurées ou métiglinides (répaglinide, natéglinide)
• incrétines (inh. DPP4 et analogues GLP1)

Certains ont un effet inhibant de la sécrétion d’insuline:
- diazoxide bloque la libération de l’insuline: utilisé en hypoglycémie

Question 24

Aspect biochimique du glucagon

Answer 24

Polypeptide de 29 aa

D’abord synthétisé sous forme de préproglucagon avec 181 aa

Question 25

Facteurs stimulants la sécrétion de glucagon

Answer 25

Hypoglycémie: facteur ayant le plus d’impact
Jeûne prolongée (48h = augmentation 50%, probablement secondaire à la baisse d’insuline)
Exercice important (favorise l’entré du glucose dans les cellules musculaires ce qui crée une hypoglycémie)
Infusion d’arginine
Baisse des AGL (acide nicotinique)
Hypoinsulinémie (expérimentale)
Cathécolamines (stimulation b-adrénergique)

Question 26

Facteurs inhibants la sécrétion de glucagon

Answer 26

Hypergylcémie (avec réponse insulinique adéquate)
Incrétines (inh. DPP4 et analogues GLP1 via récepteurs spécifiques sur c alpha)
Élévation des AGL (TG + héparine)
Somatostatine

Question 27

Insuline: métabolisme des glucides

Answer 27

Augmente directement l’utilisation du glucose en favorisant sont entrée dans les c (muscles, tissus adipeux) en activant les GLUT et indirectement en diminuant la dispo des autres substrats (AGL non estérifiés surtout)
Augmente le stockage du glucose sous forme de glycogène dans le foie et le muscles et les TG dans le tissus adipeux
Diminue la production endogène de glucose par le foie en diminuant la dégradation du glycogène et la transformation de métabolites en glucose

Question 28

Insuline: métabolisme des lipides

Answer 28

Favorise la lipogénèse par transformation du glucose en glycérol et AGL qui s’associent pour former des TG (tissus adipeux)
Diminue la lipolyse par effet indépendant du glucose: inhibant la lipoprotéine lippes, aussi réestérification des AGL par production de glycérophosphate à partir du glucose (ça prend peu d’insuline pour bloquer la lipolyse. il faut donc manquer vraiment beaucoup d’insuline pour ne plus bloquer la lipolyse, on voit ça dans le diabète de type 1)
Diminue la cétogenèse ou production de corps cétoniques (acides acétoacétique et b-hydroxybutyrique et acétone)

Question 29

Insuline: métabolisme des protéines

Answer 29

augmentation de l’entrée des aa dans les c (muscles surtout)

favorise la synthèse protéique à partir des aa

Question 30

Insuline: métabolisme des ions

Answer 30

Favorise la captation du K+, surtout par le muscle, avec baisse du K+: il s’agit d’un effet qui peut être utile en clinique (correction de l’hyperkaliémie aiguë)
Formation d’ATP s’accompagne d’une baisse de la phosphorémie (phosphorée plus basse en phase post-brandiale)

Question 31

Effets métaboliques du glucagon

Answer 31

C’est une hormone de contre-régulation à l’insuline dont les niveaux s’élèvent dans les conditions de jeûne et d’hypoglycémie
L’effet hyperglycémiant est important dans la correction de l’hypoglycémie chez le diabétique traiter à l’insuline
La capacité de sécréter du glucagon en réponse à l’hypoglycémie se perd quelques années de diabète traité à l’insuline

Question 32

Glucagon: métabolisme du glucose

Answer 32

augmente la glycogénolyse
augmente la gluconéogénèsee
diminution de la glycogénogénèse
(donc augmente le glucose)

Question 33

Glucagon: métabolisme des lipides

Answer 33

stimule lipolyse (tissus adipeux et foie)
stimule cétogenèse
(aug. AGL, aa, corps cétonique -> aug. gluconéogénèse -> aug. glucose)

Question 34

Glucagon: métabolisme des aa

Answer 34

stimule utilisation des aa dans gluconéogénèse

Question 35

Principaux tissus utilisateurs de glucose (5)

Answer 35

Foie
Intestin
Cerveau et système nerveux
Tissus adipeux
Muscle

Question 36

Hormones de contre-régulation de l’hypoglycémie

Answer 36

Glucagon
Catécholamines 
Cortisol*
Hormone de croissance*
*Inhibe l'effet de l'insuline en périphérie

Question 37

Définition de glucotoxicité

Answer 37

dû à une hyperglycémie chronique qui sera à la base d’un accroissement de la résistance à l’insuline et du dysfonctionnement de la sécrétion de l’insuline. Est impliqué dans la survenue d’évènement micro vasculaire.

Question 38

Valeurs normales de glycémie (à jeun et postprandial)

Answer 38

3,5 à 6,1mmol/L à jeun

<7,8mmol/L deux heures après l’ingestion de 75g de glucose

Question 39

Définition du diabète sucré

Answer 39

Trouble métabolique caractérisé par la présence d’une hyperglycémie attribuable à un défaut de sécrétion d’insuline et/ou de l’action de l’insuline. L’hyperglycémie chronique est associée à des lésions, des anomalies et une insuffisance de divers organes, surtout les reins, yeux, nerfs, coeur et vaisseaux sanguins. Les complications peuvent atteindre TOUT le corps.

Question 40

Prévalence du db au Canada

Answer 40

2015: 9,3%
2025: 12,1%
* La progression de la prévalence de db t2 et de l’obésité est fulgurante et est associé à un lourd fardeau de complications.

Question 41

Critères dx de l’intolérance au glucose (prédiabète)

Answer 41

*Utilise deux tests pour le dx
Glycémie à jeun: 6,1-6,9 = anomalie de la glycémie à jeun
Glycémie 2 heures après l’ingestion de 75g de glucose: 7,8-11,0 = intolérance au glucose
Taux HbA1c: 6,0-6,4 = prédiabète

*Hyperglycémie à jeun et int. au glucose pas considéré comme des entités cliniques (en dehors de la grossesse), plutôt comme un facteur de risque

Question 42

Impact d’un diagnostic de prédiabète

Answer 42

Augmentation de risque de maladie cardiovasculaire et progression vers db t2
Recommandation de la CDA: programme structuré de modification du mode de vie avec perte de poids modérée (environ 5%) et activité physique régulière
*diminution de 60% du risque de progression de l’IG vers db type 2

Question 43

Critères dx du diabète

Answer 43

Glycémie à jeun > ou égale 7,0mmol/L
Taux HbAC1 > ou égale 6,5% (chez adultes)
Glycémie 2 heures après l’ingestion de 75g glucose > ou égale 11,1mmol/L
Glycémie aléatoire > ou égale 11,1mmol/L
*Dx pour adultes sauf femmes enceintes
*1 résultat anormale + sx d’hyperglycémie OU 2 résultats anormaux, faits lors de 2 journées différentes (répète le même test 2 fois, sauf pas 2 glycémie aléatoire)
*Pose pas le dx avec glucomètre car 15-20% de diff entre le glucose sérique et glycémie capillaire

Question 44

Classification du diabète

Answer 44

Type 1: résulte surtout de la destruction des celles b du pancréas et prédispose à l’acidocétose. Cette forme de diabète comprend les cas attribuables à un processus auto-immun et les cas dont la cause de la destruction
des cellules b est inconnu. Déficit ABSOLUE en insuline.

Type 2: surtout attribuable à une insulinorésistance accompagnée d’une carence insulinique relative ou à une anomalie de la sécrétion accompagnée d’une insulinorésistance (il y a de l’insuline, mais pas suffisamment pour contrer l’insulinorésistance). Déficit RELATIF.

Gestationnel: intolérance au glucose qui se manifeste ou qu’on dépiste pour la première fois pendant la grossesse.

Autres: grande variété de troubles relativement peu courant, surtout les formes de db définies génétiquement ou associées à d’autres maladies ou rx.

Question 45

Éléments cliniques et para cliniques du db t1

Answer 45

Âge: enfance ou adolescence (<25 ans) (mais aussi Latent autoimmune diabetes of adults LADA)
Poids au dx: typiquement mince (MC<25)
ATCD fam ou pers autoimmun: fréquent
ATCD db fam: rare
Présentation clinique: début rapide (semaine/mois)
Présence d’auto-anticorps: oui
Risque d’acidocétose: élevé

Question 46

Éléments cliniques et para cliniques du db t2

Answer 46

Âge: >25 ans mais peut être n'importe quelle âge
Poids au dx: >90% embonpoint ou obésité
ATCD fam ou pers autoimmun: rare
ATCD fam db: freq (75-90%)
Présentation clinique: insidieux (année)
Présence d'auto-anticorps: non
Risque d'acidocétose: faible

Question 47

Sx d’hyperglycémie

Answer 47

Les 4P:

• polydipsie
• polyurie
• polyphagie
• perte de poids (vision brouillée, No/Vo (cétose ou acidocétose))

Fréquent:

• énurésie (enfant)
• candidase génitale: vaginite (F) et balanite (H)
• infections cutanées

Sx de complications:

• rétinopathie: troubles visuels subits
• néphropathie: albuminurie, HTA
• neuropathie: paresthésies, mononévrite oculaire, gangrène indolore, dysfonction érectile

Question 48

Autres types de diabète

Answer 48

Dysfonctions génétiques: MODY, syndrome down, syndrome Wolfram, dystrophie myotonique

Défaut génétique a/n de l’action de l’insuline: leprechaunisme, type A insuline résistance, lipoatophic db

Affection du pancréas endocrine: pancréatite, pancréatectomie, néo, FK, hémochromatose

Endocrinopathie: acromégalie, Cushing (iatrogénique très fréquent), glucagonome, phéochromocytme, hyperthyroïdie, somatistatine, aldostéronome

Drug/chemical induced: a-interferon, antipsychotique, b adrégernique, glucocorticoïde, H thyroïdienne, diazoxide, dilantin, Highly active antiretroviral therapy (HAART), statine, acid nicotinic, pentamidine, thiazide, vac or (rodenticide)

Question 49

Physiopatho des manifestations cliniques

Answer 49

Dépend de la sévérité du déficit d’action insulinique
A) hyperglycémie par
1) utilisation diminuée du glucose
2) production accrue (gluconéogenèse, et glycogénolyse)
Lorsque la filtration glomérulaire du glucose dépasse la capacité de réabsorption tubulaire (seul normalement 10mmol/L), il y a glycosurie qui peut entrainer de la polyurie, d’où polydipsie et risque de déshydratation (coma hyperosmolaire)
B) à la longue, le déficit énergétique peut entraîner un catabolisme protéique avec perte de poids et faiblesse musculaire
C) augmentation de la lipolyse avec production accrue de corps cétonique
- lorsque ceux-ci dépassent la capacité de l’organisme à les éliminer, il y a développement de cétose
- il s’agit de substances acides, donc il y a développement d’acidose lorsque la capacité tampon est dépassée (acidocétose db)

Question 50

Facteurs db type 1

Answer 50

Incidence canada: 10 cas/100 000/an
Facteurs étiologiques génétiques: concordance jusqu’à 70% (jumeau identique), plusieurs gènes associé (T1Dm1 CMH, T1DM2 gène de l’insuline…)
Facteurs environnementaux: variation saisonnière (virus?), protéines bovines? stresser psychosociaux déclencheur?
Facteurs autoimmun: GAD65, IAA, ICA512, ZnT8 (si 3 Ac présent, presque 100% risque de développer le db) Présence d’auto-ac EST DX

Histoire naturelle: voir image p. 29 des notes

Question 51

Facteurs db type 2

Answer 51

Génétiques:
- jumeaux identiques 58% vs non-identique 17%
- agrégation familiale: histoire fam + chez environ 80% des africains-américains et amérindiens Pima
- groupes ethniques: prévalence 50% chez amérindiens Pima, 42% chez mexicains-américains et 15-25% chez indiens
- formes héréditaires: MODY
- multiples marqueurs génétiques associés au DbT2
Environnementaux: obésité, âge

Question 52

Histoire naturelle du db type 2

Answer 52

Voir notes p. 31-32