De experimentenwet

Question 1

Kader

Answer 1

•Fundamenteel belang van wetenschappelijk onderzoek
•Noodzaak tot onderzoek op mensen
•Soorten onderzoek
–Retrospectief (dossier-) onderzoek
–Prospectief onderzoek
•Observationeel (Niet interventioneel)
•Invasief / non-invasief
•Interventioneel
–Gemengd therapeutisch/experimenteel
–Louter experimenteel

Question 2

•Specifieke wetenschappelijke methodologie

Answer 2

–Placebo gecontroleerd
–Gerandomiseerd
–(Dubbel) blind
–Met ‘crossover’
–met meerdere armen

Question 3

•Geneesmiddelenonderzoek in vier fasen

Answer 3

•Geneesmiddelenonderzoek in vier fasen
–Fase 1: gezonde vrijwilligers (onderzoek naar werkingsmechanisme, tolerantie en maximale dosis)
–Fase 2: kleine (homogene) groep van patiënten (onderzoek naar therapeutisch effect, vergelijking met placebo)
–Fase 3: grotere (niet homogene) patiëntengroepen (onderzoek naar therapeutisch effect, vergelijking met placebo en andere beschikbare middelen, zoeken naar optimale dosis en beste toedieningswijze)
–Fase IV: ‘post marketing surveillance’ (na registratie)

Question 4

Belangrijkste dilemma’s en discussievelden

Answer 4

•Experimenten leiden onvermijdelijk tot moeilijke dilemma’s
•Schandalen hebben ethische discussie aangescherpt:
–Mengele
–Willowbrook
–Tuskegee
–Jewish Chronic Diseases Hospital

• Conflict tussen belangen van
• proefpersoon (patiënt)
• gemeenschap
• wetenschap
• Toelaatbaarheid van inzet van de mens als middel voor kennisvermeerdering
• Grenzen van vrije toestemming (chronische of pre-terminale patiënten, mensen zonder ziekteverzekering, gevangenen, studenten, personeelsleden, militairen) en van plaatsvervangende toestemming (minderjarigen, dementen, comateuzen)

Question 5

Van schandalen naar fragmentaire (ethische) normen

Answer 5

• Nurenberg Code (1947)
• Helsinki Declaration (WMA, 1964, 1975, 1983, 1996, Edingburgh 2000)
• Good Clinical Practice Rules (EC, 2000)
• International conference on harmonisation of GCP 1996

Question 6

EU-richtlijn 20/2001

Answer 6

•Richtlijn van 4 april 2001 ‘betreffende de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen van de lidstaten inzake de toepassing van goede klinische praktijken bij de uitvoering van klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik’

Question 7

Wet inzake experimenten
op de menselijke persoon (7 mei 2004)

Answer 7

• Voert richtlijn uit, maar breidde toepassingsgebied uit
• Wou ook medische experimenten buiten geneesmiddelenonderzoek regelen
• Experiment: “elke op de mens uitgevoerde proef, studie of onderzoek met het oog op de ontwikkeling van biologische of medische kennis” (art. 2, 11°)

•Toepassingsgebied sterk ingeperkt door arrest van 16 november 2005 van het Arbitragehof
•Vernietigde in art. 2, 11° passus ‘studie of onderzoek’
•Experimentenwet was daardoor enkel nog van toepassing op ‘proeven’
definitie proef: (art. 2, 7°)

• Programmawet 27 december 2005 herstelde de inperking van het toepassingsgebied
• Sindsdien is wet opnieuw van toepassing op experimenten gedefinieerd als “elke op de mens uitgevoerde proef, studie of onderzoek met het oog op de ontwikkeling van kennis eigen aan de gezondheidszorgberoepen (bedoeld in KB 78)”

•Wet maakt wel onderscheid tussen
–Interventionele
–Niet-interventionele proeven (2, 8°) of ‘observationele studies’ (met soepeler regime)

Question 8

Uitvoering van belangrijkste innovaties van EU-richtlijn

Answer 8

•Integreren van deontologische codes en wetenschappelijke aanbevelingen in afdwingbare normen
•Duidelijker omschrijving en uitbreiding van taken van toetsingscommissies (ethische commissies)
•Principe van ‘één enkel oordeel’ (per lidstaat) uitgevoerd via
–Toelating door de minister van volksgezondheid voor geneesmiddelenproeven
–Toelating door ethisch comité (met in 2013 ingevoerd onderscheid tussen volledig en gedeeltelijk erkende ethische comités)

• Verplicht stelsel van inspectie op uitvoering van onderzoek
• Experimentenwet werd aangepast in 2013 en 2014 (en zal vermoedelijk volgend jaar vrij grondig moeten aangepast worden aan Europese Verordening)

Question 9

Algemene voorwaarden voor alle experimenten (artikel 5)

Answer 9

• Wetenschappelijk gerechtvaardigd (1°)
• Strekt tot uitbreiding van kennis (2°)
• Geen alternatief (3°)
• Aanvaardbare balans voordelen / risico’s (4° en 5°)
• Positief advies van ethisch comité (6°)
• Informed consent (7°)
• Onder leiding en toezicht van gekwalificeerd beoefenaar (8°)
• verzekering voor objectieve aansprakelijkheid (9°)

Question 10

Verplichte toetsing door ethisch comité

Answer 10

• Elk ziekenhuis moet beschikken over ethisch comité
• Bestaat uit 8 tot 15 leden
• Meerderheid artsen van ziekenhuizen
• Minstens een huisarts
• Minstens een verpleegkundige
• Een jurist

•Kunnen geen lid zijn van ethisch comité:
–Directeur ziekenhuis
–Hoofdarts
–Voorzitter medische raad
–Hoofd verpleegkundig departement
•Ethisch comité heeft twee taken
–‘begeleidende en raadgevende opdracht m.b.t. ethische aspecten van ziekenzorg’
–‘adviserende opdracht m.b.t. alle protocollen inzake experimenten op mensen op reproductief menselijk materiaal

–Oorspronkelijk had EC ook derde opdracht: ‘raadgevende functie bij beslissingen over individuele gevallen inzake ethiek’ (vernietigd door Arbitragehof in 2000). Wordt wel vrijwillig nog uitgeoefend in meeste ziekenhuizen.

•Sinds 2013 onderscheid tussen
–Volledig erkend
–Gedeeltelijk erkend Ethisch comité
•Volledig erkend ethisch comité kan het gunstig (“enkel”) advies afleveren dat nodig is om experiment uit te voeren en onderzoekt dus het volledige protocol

Question 11

Gedeeltelijke erkend ethisch comité

Answer 11

•Gedeeltelijke erkend ethisch comité heeft beperkte bevoegdheid
–Oordeel over bekwaamheid onderzoeker, geschiktheid faciliteiten en informatie aan proefpersonen bij multicentrische experimenten
–Toelating voor niet-interventionele, monocentrische experimenten in kader van bachelorproeven

Question 12

Volledig erkend ethisch comité

Answer 12

•EC kan slechts volledig erkend zijn indien het
–Een kwaliteitssysteem heeft voor toepassing van GCP (‘Good Clinical Practice’)-regels
–Beschikt over systeem van registratie van belangenconflicten van leden
–Minimum 40 protocollen behandelt
–Ook apotheker, farmacoloog, psycholoog en specialist methodologie bevat

Question 13

Geïnformeerde toestemming
als essentiële vereiste

Answer 13

•Experiment mag enkel worden aangevat of voortgezet indien
–Persoon die aan een experiment deelneemt
–Of zijn vertegenwoordiger
–Zijn (geïnformeerde) toestemming heeft gegeven
–En beschikt over contactpunt voor meer informatie

•Wet bevat diverse detailbepalingen over
–Vorm van de informatie
–(minimale) inhoud van de informatie
–Vorm van de toestemming
–(minimale) inhoud van de toestemming
•Belangrijke bepalingen over vertegenwoordiging van
–Wettelijk handelingsonbekwamen
–Feitelijk wilsonbekwamen (met regeling voor urgentiegeneeskunde)

Question 14

Vorm van de informatie

Answer 14

• Schriftelijk
• Duidelijk en begrijpelijk
• Voorafgaand
• Met (melding van) mogelijkheid tot onderhoud over deze informatie met lid van onderzoeksteam

Question 15

(Minimale) inhoud van de informatie

Answer 15

• Aard, draagwijdte, doelstellingen
• Gevolgen en verwachte voordelen
• Risico’s
• Omstandigheden waarin het plaatsheeft
• Identificatie van (beoordelend) ethisch comité
• Recht zich terug te trekken (zonder enig nadeel)
• (impliciet) contactpunt (naam / adres / telefoonnummer)

Question 16

Vorm van de toestemming

Answer 16

•Schriftelijk
•Indien proefpersoon niet kan schrijven:
–Mondeling
–In aanwezigheid van minstens één getuige (onafhankelijk ten opzichte van opdrachtgever èn onderzoeker)
–Ten overstaan van onderzoeker of lid van onderzoeksteam

Question 17

Inhoud van de toestemming

Answer 17

•Duidelijk en specifiek
•Met bevestiging van naleving van informatieverplichting
–Ofwel doordat informatie deel uitmaakt van toestemmingsformulier
–Ofwel door verwijzing naar informatie in toestemmingsformulier

Question 18

Bijzondere regelingen voor handelings- en wilsonbekwamen

Answer 18

•Drie artikelen over experimenten bij
–Minderjarigen (7)
–Volwassen personen onder voorlopig bewind (8)
–Personen van wie toestemming wegens urgentie niet kan verkregen worden (9)

•Deze bepalingen regelen
–Bijzondere voorwaarden voor geoorloofdheid van experimenten bij kwetsbare categorieën
–Bijzondere regelen voor toestemming via vertegenwoordiger of bewindvoerder

•Geoorloofd bij kwetsbare categorieën zoals minderjarigen (art. 7)
–Of verband met klinische toestand van minderjarige of enkel uitvoerbaar bij minderjarigen (2°)
–Van essentieel belang voor bevestiging van resultaten bij volwassenen en direct voordeel voor patiëntengroep (3°)
–Redelijke risk/benefit-balans (4°) en beperking hinder tot minimum (5°)
–Pediaters in ethisch comité (6°)
–Geen aansporingen of financiële prikkels (7°)

Question 19

Toestemming voor experimenten bij minderjarigen

Answer 19

•Toestemming door
–Ouders die het gezag uitoefenen
–Of voogd
•Criterium: veronderstelde wil
•Noodzaak om minderjarige te betrekken bij besluitvorming overeenkomstig
–Leeftijd
–Maturiteit

•Bijzondere informatie voor minderjarige
–‘aangepast aan zijn begripsvermogen’
–‘van pedagogisch gekwalificeerd personeel’
•Indien minderjarige in staat is zich een oordeel te vormen moet
–Weigering
–Of wens zich terug te trekken
–Gerespecteerd worden

Question 20

Informatie en toestemming bij experimenten in urgentiegeneeskunde

Answer 20

• Binnen strikte voorwaarden van art. 9 mag experiment uitgevoerd worden zonder (voorafgaande) toestemming
• Noodzaak tot naleving van informatieverplichting ‘zodra het mogelijk is met hem contact op te nemen’

Question 21

Keuze voor objectieve
(‘no fault’-) aansprakelijkheid

Answer 21

•Wet voerde principiële aansprakelijkheid van de opdrachtgever voor schade ten gevolge van alle experimenten (dus niet enkel proeven)
•Art. 29, §1: ‘De opdrachtgever is, zelfs foutloos, aansprakelijk voor de schade die de deelnemer en/of zijn rechthebbenden opliepen en die rechtstreeks dan wel indirect verband met de proeven vertoont’
•Foutloze of objectieve aansprakelijkheid
•Slachtoffer moet geen fout of onzorgvuldigheid aantonen in
–Opzet
–Beoordeling
–inclusie
–of uitvoering van experiment
•Maar wel schade èn causaal verband

•Brede visie op causaal verband: opdrachtgever is aansprakelijk voor schade
–Die rechtstreeks dan wel indirect
–Verband ‘vertoont’
•Reëel verband met experiment blijft nodig – Betwisting over causaal verband niet uitgesloten

Question 22

Geen of betwistbaar causaal verband

Answer 22

• Schade ten gevolge van fouten die deel uitmaken van niet experimenteel onderdeel van (therapeutisch noodzakelijke) behandeling
• Gezondheidsschade die zich ook zonder deelneming aan experiment zou voorgedaan hebben of gevolg is van (onvermijdelijke) evolutie van pathologie
• Schade ten gevolge van eigen fout van slachtoffer (met betwisting over instructie en controleplicht)

Question 23

Verplichte verzekering

Answer 23

• Wet gaat verder dan richtlijn die “verzekeringen of andere waarborgen” voorschrijft (art. 6.3.i richtlijn 2001/20)
• ‘Alvorens het experiment aan te vatten, moet de opdrachtgever een verzekering afsluiten die (zijn) aansprakelijkheid dekt, evenals die van iedere bij de proef tussenkomende persoon’
• (ongeacht juridische banden tussen deelnemer, ‘interveniënt’ en opdrachtgever)

•Verplichte verzekering moet gecontroleerd worden door ethisch comité (art. 29 § 4, 9°)

•Wet voorziet procedurele waarborgen voor slachtoffer:
–Rechtstreekse dagvaarding van verzekeraar
–Op plaats waar schade ontstaan is
–Excepties op grond van verzekeringsovereenkomst mogen niet tegengeworpen worden (behalve in bij KB (eventueel) nog te bepalen gevallen)

Question 24

Welke verzekering ?

Answer 24

• Wet bepaalt niets over inhoud verzekering
• Voorziet geen mogelijkheid dit bij KB te regelen
• KB kan enkel lijst van toegelaten excepties vastleggen
• Onduidelijkheid en betwistingmogelijkheden blijven

•Wel evident dat verzekering de volledige aansprakelijkheid van art. 29 § 1 moet dekken
•Dus
–Ook voor foutloos veroorzaakte schade
–Voor alle tussenkomende personen
–Voor schade die ‘rechtstreeks dan wel indirect verband met de proeven vertoont’

•Het is wel toegelaten om
–De dekking te beperken tot maximumbedragen (per schadegeval, complex schadegeval of termijn)
–De dekking in de tijd te beperken (met gevaar voor niet gedekte periodes)
•Beperking in de tijd (toepassing van art. 2262 bis B.W.)
•Vijf jaar
•Na dag waarop benadeelde kennis heeft gekregen van schade
•En van identiteit van aansprakelijke persoon
•Met maximum van twintig jaar

Question 25

Excepties

Answer 25

•Zijn niet aanvaardbaar
–Beperking tot medische kosten
–Niet-tussenkomst bij mogelijke tussenkomst van ziekteverzekering of private ziektekostenverzekeraar
–Uitsluiting van zware fouten van de onderzoeker
–Uitsluiting van bepaalde vormen van schade (HIV, genetische schaden, … – hoewel wel voorkomend in vele polissen)
•Zijn vermoedelijk niet aanvaardbaar:
–Franchises
–Clausules met evasieve meldingsprocedures of – termijnen

Question 26

Niet noodzakelijk ongeoorloofde
uitsluitingen

Answer 26

• Uitsluiting van gevolgen van zware fouten van proefpersonen bij uitvoering van protocol
• Uitsluiting van gevolgen van behandelingsfouten bij experimenten die onderdeel zijn van normale behandeling (mits bestaan van gewone BA-verzekering)
• Uitsluiting van schade veroorzaakt door ‘gebrek aan performantie’ van getest middel
• Uitsluiting van gezondheidsschade die gevolg is van onvermijdelijke evolutie van pathologie