Cours2-Peptide Biologiquement Actif (max et sarah) Flashcards
1. Comprendre le principe des précuseurs protéiques et leur biosynthèse. 2. Comprendre comment les hormones peptidiques sont produites. 3. Être en mesure de suggérer des applications pharmacologiques en lien avec les précurseurs protéiques et les hormones peptidiques. 4. Analyser différentes pathologies et suggérer des traitements.
Nomme un exemple de convertase de proprotéine.
Furine
Autres réponses possibles, mais c’est le best
Il y a plusieurs membres de la famille des convertases de proprotéines qui ont des actions différentes, mais il y a quand même une certaine ……..
Compléter
Redondance. Il y a un chevauchement de fonction pour certaines.
Les convertases de proprotéines ont plusieurs domaines différents, mais ceux qui reviennent sont …
Compléter
Le peptide signal, le prosegment et le domaine catalytique.
Quelle est l’action des convertases de proprotéines?
Elles clivent une protéine à des résidus basiques (ex: KR, RXKR, RXXR, RXRR)
Vrai ou Faux
Un gène dont l’inactivation n’entraîne pas de changement phénotypique signifie que la protéine pour laquelle il code n’est pas utile.
Faux. Ça peut vouloir dire qu’il y a de la redondance (mécanismes compensatoires).
Quel sont les rôles de la proprotéine convertase?
- Rôle dans le repliement des protéines.
- Rôle dans la maturation (activation) des proprotéines (produisent de nombreux PBA).
- Rôle dans dans la voie de sécrétion régulée et constitutive.
Vrai ou Faux : Les proprotéines convertases peuvent être une cible pharmacologique.
Vrai, elles peuvent être ciblées par des inhibiteurs.
Ou se trouve la furine?
Dans les voies d’endocytose, les voies de biosynthèse, le TGN, à la surface cellulaire. (bref presque partout dans le corps)
Décris le mécanisme de synthèse des PBA à partier du RER
Comme en PHR405, encore frais avec SRP
- Synthèse préproprotéine au RER
- PS reconnu par SRP qui arrête temporairement la traduction.
- Arrimage au SRP-R, liaison au translocon.
- Insertion PS, détachement SRP, poursuite de la traduction.
- Clivage PS=proprotéine, migration au Golgi et dans des vésicules/granules ou continue sa maturation.
Décris le mécanisme de relâche des PBA.
2 options : voie régulée (ex : neurotransmetteurs) ou constitutive (ex: facteurs de coagulation)
Quelle voie de sécrétion est dépendante du Ca2+?
Régulée
Donne un exemple de précurseur que lorsque clivé, peut donner plusieurs protéines différentes.
POMC (pro-opiomélanocortine), qui peut donner ATCH, beta-endorphines, MSH.
Autres réponses possibles comme proglucagon, proinsuline.
D’autres enzymes que les proprotéines convertases peuvent permettre la génération de PBA. Nommes-en.
Rénine, enzyme de conversion de l’angiotensine, kallikréines, enzyme de conversion de l’endothéline.
Quelles étapes de la formation d’un PBA peuvent assurer leur diversité?
Épissage alternatif, clivage endoprotéolytique, modifications post-traductionnelles, clivages supplémentaires du peptide mature.
Nommez 4 types de modifications post-traductionnelles et expliquez comment les modifications post-traductionnelles et expliquez comment les modifications post-traductionnelles contribuent à la production de peptides biologiquement actifs
(Aussi une Q. moodle)
- Phosphorylation
- Glycosylation
- Lipidation/ des protéines
- Ubiquitination des lysines
Les modifications post-traductionnelles permettent le gain d’activité à différente peptides. Cela mène à une grande diversité de PBA
Nomme les étapes générales de la production d’un PBA.
- Gène transcrit et épissé pour donner ARNm.
- ARNm traduit en prépro-hormone.
- Prépro-hormone se fait cliver son PS et devient une pro-hormone.
- Pro-hormone subit clivage endoprotéolytique à ses résidus basiques et devient un PBA.
- Modifications post-traductionnelles (amidation, sulfatation, clivages supplémentaires, etc.)
Décris le mécanisme général d’une alpha-amidation.
PAM (peptidylglycine alpha-amidating monooxygenase) remplace une glycine par un NH2.
Décris le mécanisme général de l’acylation des sérines (aka octanoylation).
Une GOAT (ghrelin O-acyltransférase) ajoute un groupement acyl sur le OH d’une sérine à partir de l’octanoyl-CoA.
Explique comment le clivage protéolytique peut offrir une diversité de PBA.
Selon le tissu ou la proprotéine est clivée, les enzymes seront différentes, donc donneront un produit différent (reconnaissent des résidus différents).
Comment expliques-tu que pour le même précurseur, deux organes différents produisent deux PBA différents?
- L’épissage alternatif ne sera pas nécessairement le même (pas les mêmes introns/exons).
- Les organes n’ont pas nécessairement la même enzyme de clivage, et une coupure à différents endroits donne différentes protéines avec fonctions différentes.
Possiblement aussi les modifications post-traductionnelles, mais pas trop parlé
Vrai ou Faux
Deux protéines avec une fonction différente peuvent provenir du même gène.
Vrai
Pourquoi les peptides utilisés comme médicaments ont peu de cibles intracellulaires?
La membrane n’est pas très perméable aux protéines.
Pourquoi c’est difficile d’utiliser des peptides comme médicament?
- Mauvaise administration orale ou métabolisation par enzymes du tractus gastrointestinal.
- Courte demi-vie causée par la dégradation en milieu acide (estomac) ou par protéases plasmatiques/tissulaires.
- Mauvais passage de la BHE
- Production à large échelle dispendieuse
- Immunogénicité potentielle
Quelles stratégies pharmacologiques peut-on utiliser avec les PBA?
Choses qu’on peut faire pour des traitements
- Imiter le peptide d’origine, modifier le peptide pour changer ses propriétés.
- Cibler les protéases produisant les PBA.
Mise en situation fictive
Un patient a une maladie qui fait qu’il ne produit pas assez d’une protéine importante pour la croissance. Propose un traitement.
À l’aide des PBA
On peut synthétiser un analogue de cette protéine et lui administrer pour combler le manque.
Mise en situation fictive
On aimerait faire un médicament analogue d’un PBA utile au maintien de la santé vasculaire, mais celui-ci est trop rapidement dégradé. Propose une solution.
On pourrait faire des modifications d’acide aminé ou modifications post-traductionnelles qui n’empêcheraient pas la fonction du PBA, mais qui ralentiraient sa dégradation.
Mise en situation fictive
Un virus utilise une proprotéine convertase pour activer une protéine virale, ce qui lui permet d’infecter la cellule. Propose une solution.
On pourrait utiliser un inhibiteur de cette proprotéine convertase afin d’empêcher l’entrée du virus dans la cellule, ce qui préviendrait l’infection.
Q. Moodle
Quels sont des exemples de médiateurs peptidiques? (4)
- Hormones peptidiques (non-neuronales)
- Neurotransmetteurs & médiateurs neuroendocriniens
- Facteurs de croissance
- Médiateurs système immunitaire
Q. Moodle
Qu’est-ce qui distingue un peptide biologiquement actif et d’une protéine possédant elle aussi une activité biologique?
50 acides aminés : la limite entre un peptide et une protéine.
Q. moodle
Nommez et expliquez 3 limitations à l’utilisation de peptides comme médicament (je mets les 5 pour être sûr)
- Mauvaise absorption per os ou
métabolisés par les enzymes du tractus
gastrointestinal. - Courte demie-vie causée par la
degradation en milieu acide (estomac)
ou par les protéases plasmatiques et
tissulaires. - Mauvais passage de la barrière hémato
-encéphalique. - Production dispendieuse.
- Immunogénicité potentielle.
Quel est le rôle de la furine dans le mécanisme de sécrétion des PBA ?
Q. moodle
Catalyser le clivage de polypeptide (c’est une proprotéine convertase)
Les convertases sont-elles essentielles dans la différenciation des PBA ? Justifiez votre réponse ?
Q. moodle
Oui, car elles sont capable de reconnaitre les résidus qui démarque chaque section d’un peptide biologiquement actif sur un polypeptide pour qu’il y ait ensuite des modifications post-traductionnelles des PBA
(pas sur de la réponse c’est pas écrit explicitement dans les notes)
Décrivez le mécanisme d’action de l’insuline
Q. moodle
- Hormone (peptidique)
endocrine. - Exerce son action suite à
l’activation du récepteur à
l’insuline, un récepteur à
activité tyrosine kinase.
- Insuline se lie à un RTK
2.Activation du RTK et signale des molécules: IRS,PI3K, PDK1, AKT
3.Translocation des GLUT4 transporters - Glucose uptake dans le métabolisme
ET
- Sythèse de protéine
- Cell survival
- Prolifération
Décrivez le mécanisme d’action du glucagon
Q. Moodle
- Le glucagon lie un RCPG (et non un RTK comme l’insuline!)
- Sous-unité Galpha-s active AC et PLC
- Augmentation AMPc
- Active PKA qui module soit une phosphorylase kinase (induit Baisse Glucogénèse) ou la G-6-Phosphatse (induit la Glycogénèse)
ET/OU
- Active IP-3
- Augmentation de calcium
- Induit une baisse de glycolyse
Comment la sécrétion constitutive diffère-t-elle de la sécrétion régulée ?
La voie régulée est représentée par des PBA dans des granules dans lesquelles ils doit y avoir un SIGNAL pour déverser son contenu
La voie constitutive n’a pas besoin de signal pour ce faire
Qu’est ce qu’un PBA
- Polymères d’acides aminés (jusqu’à environ 50) qui exercent
une ou des fonctions biologiques données.
Comment nomme-t-on les précurseurs d’un peptide ? Quels sont leurs suffixes et que veulent-ils dire?
Q. moodle
pré dans prépropeptide: Pour le peptide signal
pro dans propeptide/prohormone: Segment inactif qui devra être clive par des converstases de proprotéines
La POMC peut mener à la production de plusieurs peptides biologiquement actifs. Expliquez pourquoi son cas est particulier et pourquoi il fait intervenir plusieurs mécanismes distincts.
Q. moodle
La POMC est particulière, car elle subit plrs clivage enzymatique par plusieurs convertases
-Prohormone converstase 1 et 2
-Carbooxypeptidase
N-acetyltransférases
Les mécanismes distinct qu’elle fait intervenir sont:
-ACTH : sécrétion glucocorticoïdes
-β-endorphine : neuropeptide
-MSH (hormone mélanotrope) : appétit, comportement sexuel, production de mélanine
En Pharmacologie clinique, pourquoi il serait avantageux de cibler les protéases produisant les PBA?
Q. moodle
5-10% des cibles
pharmacologiques
sont des protéases
Inhibiteurs de protéases utilisés comme médicament
Donne 3 exemples dans lesquels les inhibiteurs de protéases peuvent s’avérer utiles comme un médicament
Q. moodle
-inhibiteur de ACE pour diminuer l’hypertension
-Inhibiteur de protéase du VIH
-Inhibiteur du protéasome (cancer)
Où se trouve le site de clivage dans un pré-propeptide ?
Q. moodle
Au niveau du peptide signal
Expliquez comment les avancées technologiques peuvent permettre leur utilisation dans un contexte thérapeutique.
Q moodle (PBA)
Il est possible la SNAC, une avancées qui permet d’introduire un spacer lié à un COOH (encapsule pour livrer un peptide adéquat) -> augmente absorption
Mono-lipidation d’un propeptide empêchant le clivage par une proprotéine convertase
L’introduction d’un a-a non naturel en remplaçant un a-a basique autrefois reconnu par une proprotéine convertase
