Cours 1 -Sérotonine Flashcards
Décrit les étapes de synthèse de la sérotonine avec les enzymes impliqués
Trp—-(TPH)—»5-Hydroxytryptophan——(DAAA)—»Serotonine
Vrai ou faux: la sérotonine est considérée comme une neurotransmetteur pour la neuromodulation tout comme les 3 catécholamines (A,NA,DA) et histidine
Vrai
Comment obtient du tryptophane pour permettre la synthèse de la 5-HT.
Via l’alimentation!
90% de la 5-HT est synthétisée en périphérie par quelles types de cellules
par les
cellules entérochromaffines du tube digestif
Le dernier 10% de la 5-HT est sythétisé où?
est synthétisée dans le système
nerveux central (neurones des noyaux du raphé, dans
le tronc cérébral)
Quelle est l’enzyme limitante dans la synthèse de 5-HT?
L’enzyme de l’étape limitante de la synthèse de 5-HT est la tryptophane hydroxylase (TPH, isoforme 1 à la
périphérie, isoforme 2 dans le SNC) qui convertit le tryptophane en 5-hydroxytryptophane, qui est convertit en 5-HT par la décarboxylase des acides
aminés aromatiques (DAAA)
Vrai ou faux Les plaquettes synthétisent la 5-HT et la stockent
Faux:
Les plaquettes ne synthétisent pas la 5-HT mais la stockent seulement
La 5-HT stockée par les plaquettes a pour origine quelles cellules?
Les cellules
entérochromaffines de la muqueuse intestinale
Quel sont les rôles des plaquettes?
- Rôle: agrégation plaquettaire, hémostase (arrêt des
saignements), thrombose (formation caillots)
Comment Les neurones des noyaux du raphé synthétisent la 5-HT?
Tryptophane (Trp) passe le BHE et les neurones sérotoninergiques vont utiliser ce Trp pour former du 5-HT
Malgré la présence de seulement 250,000 neurones 5-HT dans le cerveau comment que la quasi-totalité des neurones ont accès à de la 5-HT?
Grâce à une innervation si dense que la quasi-totalité
des neurones sont potentiellement sujets à une modulation sérotoninergique.
Quels noyaux permettent les projections majoritairement ASCENDANTES de 5-HT? (4)
Nucleus Linearis
Noyau de raphé dorsal
Noyau de raphé medial
Nucleus raphe pontis
Quels noyaux permettent les projections majoritairement DESCENDANTES de 5-HT?
Nucleus raphe magnus
Nucleus raphe pallidus
Nucleus raphe obscuris
Décrit l’anatomie des neurones des noyaux du raphé, soit le lieux où les corps cellulaires 5-HT sont disposés
La majorité des corps cellulaires 5-HT sont
disposé le long de la line médiane
dans les noyaux du raphé, à la manière d’une
couture ou d’une surpiqure
Explique la Dégradation du 5-HT et c’est dans quoi que c’est dégradé?
la 5-HT est dégradée par les monoamine-oxidase (MAO),
comme les catécholamines.
Après oxydation de la 5-HT, le métabolite 5-hydroxyindole
acetaldehyde (5-HIAL) est
déshydrogéné en acide 5-
hydroxyindoleacétique (5-HIAA), qui est excrété par les reins dans
l’urine (2-10 mg/jour).
Où est produit le 5-HT au SNC?
Dans les neurones sérotoninergiques
Donne les deux inhibiteurs de la TPH
- p-chlorophenylalanine (PCPA, ou fenclonine), outil pharmacologique.
- fenfluramine (Pondéral). Ancien anorexigène qui produit un relargage massif de 5-HT, se
traduisant par une diminution de
l’expression de la TPH. Retiré car problèmes cardiaques et
pulmonaires.
Intracellulairement, la 5-HT est oxydée par quel type de MAO?
MAO B
Extracellulairement, la 5-HT est oxydée par quel type de MAO?
MAO A
Quelle est la route métabolique alternative pour la dégradation du 5-HT? Nomme l’enzyme aussi! C’est pas la MAO :(
- Une route métabolique alternative, mineure (1 à 5%) convertit le le 5-HIAL en 5-hydroxytryptophol par réduction via une aldéhyde réductase ou une alcool déshydrogénase.
Quel est la propriété du 5-HIAA dans le LCR, le sang ou les urines?
Cela a été souvent corrélé à des troubles
psychiatriques (e.g. diminution dans les cas de violence
impulsive, notamment le suicide violent).
Comment est crée la mélatonine à partir du 5-HT?
Dans la glande pinéale (ou
épiphyse), 2 enzymes
supplémentaires convertissent la 5-HT en mélatonine selon la lumière
environnante.
Comment le cerveau induit la création de la mélatonine, soit la régulation de celle-ci?
Cette régulation
implique le noyau suprachiasmique
de l’hypothalamus, régulateur des
rythmes circadiens. Dans la noirceur, le suprachiasmique active
le ganglion sympathique cervical,
qui active la glande pinéale.
Quel est l’impact de la mélatonine dans le corps humain (2)
Elle favorise le sommeil (prescription contre les
effets du décalage horaire,
insomnie).
Elle peut aussi éclaircir
la peau (surtout chez les
amphibiens).
Quels récepteurs la mélatonine lie?
- Les récepteurs MT1 et MT2 ont été rapportés chez l’humain
Vrai ou faux: La découverte des structures des récepteurs M1 et M2
devrait permettre de produire des molécules hautement sélectives qui
permettront de tester de manière plus précise le rôle de ces récepteurs dans le contrôle du
sommeil.
Vrai
Quels sont les rôles PÉRIPHÉRIQUE de la 5-HT (6)
- Augmentation de la contraction de l’intestin, l’utérus, les
bronches, l’uretère - Effets cardiovasculaires variables, dose-
dépendants - Muscle cardiaque: Augmentation de la fréquence battements
(chronotrope positif) et de la contraction (inotrope positif) - Augmentation de la vasoconstriction (propriété utilisée contre
la migraine) - Agrégation plaquettaire assortie d’une
libération de 5-HT entrainant vasoconstriction
= effet hypertenseur global - Stimulation des nocicepteurs
Quels sont les rôle de la 5-HT au SNC
- Mémoire,
apprentissage, humeur, prise alimentaire,
comportement sexuel, thermorégulation,
nociception (Les noyaux rostraux du raphé envoient des
projections ascendantes vers l’hippocampe, le
cortex, les ganglions de la base) - Modulation du sensoriel et du moteur (Les noyaux caudaux du raphé envoient des
projections descendantes vers le tronc
cérébral, la moelle épinière, le cervelet) - La glande pinéale régule éveil/sommeil par la
mélatonine, dérivée de la 5-HT
Rôle 5-HT au cortex frontal via l’innervation 5-HT
régulation de
l’humeur
Rôle 5-HT au ganglion de la base via l’innervation 5-HT
influencent le contrôle du
mouvement, les obsessions et les
compulsions, notamment via les
récepteurs 5-HT2A postsynaptiques.
(TOC: troubles obsessionnels
compulsifs).
Rôle 5-HT au dans les aire limbiques (hippocampe, amygdale) via les projections des neurones sérotoninergiques du raphé
l’anxiété et les paniques via
les récepteurs 5-HT2A et 5-HT2C
postsynaptiques.
Rôle 5-HT à l’hypothalamus via les projections des neurones sérotoninergiques du raphé
influencent l’appétit et le
comportement alimentaire,
notamment via les récepteurs 5-
HT3.
Rôle 5-HT au centre du sommeil du tronc via les projections des neurones sérotoninergiques du raphé
réguleraient le sommeil
profond à travers les récepteurs 5-
HT2A postsynaptiques. (Rappel: la
5-HT est aussi un précurseur de la
mélatonine, l’hormone du sommeil, Cf glande pinéale).
Rôle 5-HT à la moelle épinière via les projections des neurones sérotoninergiques du raphé
réponse sexuelle via les récepteurs
5-HT2C.
Rôle 5-HT à la zone de déclenchement des
chimiorécepteurs dans le tronc cérébral via les projections des neurones sérotoninergiques du raphé
déclenchement du
vommissement, notamment à
travers les récepteurs 5-HT3.
Dans l’intestin, les récepteurs 5-HT3
et 5-HT4 périphériques sont impliqués dans la régulation de quoi?
l’appétit et de la motricité gastro-
intestinale (péristaltisme)
Sachant que l’arrivée d’un potentiel d’action déclenche une entrée de calcium à la terminaison synaptique, ce qui
conduit à la fusion des vésicules de NT à la membrane
plasmique du neurone.
- Une fois relarguée, la 5-HT peut faire quoi? (5 options)
1) diffuser hors de la synapse
2) être métabolisée par la MAO
3) activer un récepteur présynaptique
4) activer un récepteur postsynaptique
5) être recaptée présynaptiquement
par le transporteur de la 5-HT (SERT)
Où La tryptophane hydroxylase et la
décarboxylase des acides aminés aromatiques (AADC) synthétisent la
5-HT ?
à la terminaison
présynaptique
Les granules contenant le 5-HT contiennent un canal pour faire entrer le 5-HT dans eux. Comment s’appelle-t-il
Transporteur vésiculaire des monoamines (VMAT),
Avec quel médicament on peut bloquer le VMAT
réserpine
Quel transporteur permet de recapturer la 5-HT dans la synapse présynaptique pour
recyclage dans les vésicules
transporteur de la 5-HT (SERT)
Avec quoi peut-on inhiber SERT?
Nomme un médicament qui permet cela
Bloqueurs sélectifs de la recapture
de 5-HT (SSRI):
fluoxétine
Les SSRIS sont utilisés pour traiter quoi?
dépression et trouble panique
Les SSRI et clomipramine peuvent
être utilisés à haute dose pour traiter quoi?
troubles obsessionnels
compulsifs.
Vrai ou faux: Cocaïne et amphétamine sont pas capables de bloquer le SERT
Faux ils peuvent bloquer le SERT
(mais leur effet addictif provient du
blocage du transporteur à la dopamine)
Quels sont Effets recherchés à court terme de Ecstasy
Effets recherchés à court terme:
- Bien-être
- Plaisir
- Sociabilité accrue
- Débordement d’énergie et de confiance
Décrit le Mécanisme de l’Ectasy
Augmentation du relargage de 5-HT, et dans une moindre mesure de dopamine et noradrénaline, par
blocage du transporteur de la 5-HT, qui assure la
recapture à la synapse. Ceci augmente la
concentration du neurotransmetteur à la synapse et
augmente la stimulation des récepteurs au
neurotransmetteur ciblé.
Vrai ou faux: L’ecstasy est une neurotoxine qui détruit les
neurones DA.
Faux:
L’ecstasy est une neurotoxine qui détruit les
neurones 5-HT.
Donne 3 effets à court terme de la prise d’Ecstasy
- Hyperthermie
- Deshydratation
- Hypertension
Donne 3 effets à long terme de la prise d’Ecstasy
Dépression
Anxiété
Arythmie
Combien de RCPG que le 5-HT peut se lier ? Et chez l’Humain?
15 récepteurs pour un seul médiateur!
13 récepteurs pour un seul médiateur
chez l’humain (absence 5HT1C & 5HT5B)
Les 5-HT1 (A à F) ont quels types de G protein?
Gi/o
Les 5-HT2 (A à C) ont quels types de G protein?
Gq/11
Les 5HT-3 est-il lié à une protéine G?
No c’est une canal!
Le 5HT4, 5A,5B 6 et 7 ont quel type de prot G?
Gs
*Sauf 5-HT5B que c’est inconnu
Quel famille de récepteur du 5-HT est un récepteur ionotropique?
5-HT3
Les récepteurs
5-HT1,2,4,5,6,7 sont des récepteur de quel type?
Récepteur métabotropique
Quel récepteur du 5-HT est un autorécepteur somatodendritique? Quels sont ses 2 effets?
5-HT1A
-Diminution activité électrique du neurone 5-HT
-Diminution de la synthèse et la libération de 5-HT
Quel récepteur est un autorécepteur présynaptique?
Quel est son effet?
5-HT1D chez l’humain
-Diminution de la synthèse locale de 5-HT
De quelles manières les Autorécepteurs somatodendritiques et présynaptique peuvent faire leurs effets? (2)
- l’activation de canaux ioniques
potassiques et calciques qui inhibent
l’activité électrique - inhibition de l’adénylate cyclase
Nomme un agoniste partiel de 5-HT1A et pourquoi il est utilisé
Buspirone,
Trouble d’anxiété généralisée.
Effet central.
Efficacité < aux benzodiazépines mais provoquent moins de dépendance et somnolence.
Sachant que les récepteurs 5-HT1B/D: exprimés dans les vaisseaux et 5-HT1B est aussi présent dans le cœur, qu’arrive-til si on donne un agoniste sélectif à 5-HT1D
Donne un exemple de Rx
Sumatriptan
-Migraine.
-Vasoconstricteur.
Donne un antagoniste 5-HT2A
Donne un exemple de Rx
ketotifen,
-Prophylaxie (empechement) de la migraine.
-Tumeurs carcinoïdes
(bénignes mais dérégulent la physiologie des hormones).
Des antagonsite de 5-HT2A peuvent avoir des effets Antipsychotiques. Nomme un Rx qui est cela
clozapine
Que font des agoniste de 5-HT2A et donne une exemple de Rx
(LSD)
-Hallucinogènes.
Que font des agoniste de 5-HT2B et donne une exemple de Rx
Fenfluramine,
-Contrôle de l’appétit.
*Hypertension
pulmonaire et valvulopathies cardiaques. Retirés du marché en 1997. Death receptor! Souris
5-HT2B KO: déficit de la fonction cardiaque.
Que font des agoniste de 5-HT2C
Donne un exemple de Rx
Lorcaserin.
Diminue le contrôle de l’appétit
Que font les antagonistes de 5HT3
Donne un exemple de Rx
granisetron,
-Antiémétiques. UtilisésUtilisés pour contrôler la nausée sévère et les vomissements lors
d’administration de la chimiothérapie. Effet central, dans le tronc cérébral.
-Souris 5-HT3 KO: problèmes de comportements sociaux
Que fait un agoniste de 5-HT4
Nomme un Rx
Metoclopramide.
-Stimulateur de peristaltisme.
*5-HT4KO: comportement de nutrition anormal et réponse anormale au stress.
Pourquoi on a pas d’agoniste ou d’antagoniste 5-HT5,6, et 7.
car On sait encore peu de choses sur ces récepteurs
Quelles sont les 4 voies dopaminergiques et décrit les
- Nigrostriée. Contrôle
extrapyramidal de la
motricité - Mésolimbique. Hyperactive dans la schizophrénie.
Symptômes positifs de la
schizophrénie (délires et
hallucinations
psychotiques) - Mésocorticale. Hypoactive
dans la schizophrénie.
symptômes négatifs de la
schizophrénie (isolement
social et depression) - Tubéro-infundibilaire.
Contrôle la sécrétion de
prolactine
-Voie mésolimbique
Quel est la différence entre l’Hyperdopaminergie
dans la voie mésolimbique et l’Hypodopaminergie
dans la voie mésocorticale
Hyperdopaminergie donne des délire et hallucinations
Hypodopaminergie donne des symptomes négatifs comme de l’isolement et de la passivité
-Voie mésolimbique
Quel est l’Antipsychotique typique et décrit comment il fonctionne soit décrit son antagonisme
-Haloperidol
Antagonisme cible
D2: effet antipsychotique
-Voie mésolimbique
Quels sont les composantes des effets secondaires de bloquer les récepteurs D2
-H1 (histaminergique): sédation, prise de poids
-M1 (muscarinique): bouche sèche, vision
floue, constipation
-A1 (adrénergique): hypotension
-Voie mésocroticale
Qu’arrive-til si on donne a quelqu’un un antagoniste D2 (soit l’antagonisme typique)
Augmente encore plus les symptomes négatifs
Donc on bloquerait cette voie étant hypoactive (moins de DA) en schizophérnie
Quel est l’effet de l’antipsychotique D2 sur la voie nigrostriée (qui controle la motricité)
Syndrome extrapyramidal soit la difficulté à bouger et marcher
Quel est l’effet de l’antipsychotique D2 sur la voie Tubéro-infundibilaire
On augmente le taux de prolactine, car le DA diminue ce taux. Et là on bloque le DA
*5-Ht augmente la prolactine
Décrit l’interaction entre la 5-HT et la DA
La 5-HT a un effet inhibiteur (« frein ») sur l’activité électrique
des neurones dopaminergiques à
travers les récepteurs 5-HT2A
-Diminution activité électrique des neurones dopaminergiques
-Diminution de la libérationde DA
Quel est la solution à utiliser lors de la schizophrénie sachant du bienfait d’un antagoniste D2 sur la voie mésolimbique, mais tout les méfaits sur les voies nigrostriées, mésocorticales et tubéro-infudibilaire?
Le mix d’un antagoniste D2 et un antagoniste 5-HT2A
Quel est l’impact du mix d’un antagoniste D2 et un antagoniste 5-HT2A dans la voie nigrostriée
La composante
antagoniste 5-HT2A
permet la libération de DA (autrefois diminuée par l’antagoniste D2) dans la voie nigrostriée et de diminuer le syndrome extrapyramidal
Quel est l’impact du mix d’un antagoniste D2 et un antagoniste 5-HT2A dans la voie nigrostriée
Quel est l’impact du mix d’un antagoniste D2 et un antagoniste 5-HT2A dans la voie mésolimbique
La composante antagoniste 5-HT2A
n’est pas assez puissant pour contrebalancer l’effet de l’antagonisme D2!
Ceci permet au patient de ne pas avoir de symptômes positifs!
Quel est l’impact du mix d’un antagoniste D2 et un antagoniste 5-HT2A dans la voie mésocorticale
La composante
antagoniste 5-HT2A augmente la libération de DA dans la voie mésocorticale ce qui dominue les symptomes négatifs
Quel est l’impact du mix d’un antagoniste D2 et un antagoniste 5-HT2A dans la voie tubéro-infundibilaire
La composante antagoniste 5-HT2A rétablit une inhibition de la sécrétion de prolactine
(5-HT augmente la prolactine et en l’inhibant, ca augmente pu)
(La dopamine diminue la prolactine mais en l’inhibant comme antérieurement, cela la montait)
Vrai ou faux: Pour former des médicaments comme les antipsychotiques( combinant la composante sérotoninergique à des antipsychotiques contrôlant les taux de DA), il est favorable de pratique l’atypicité des molécules
Vrai,
Cela permet des bénéfices des mécanismes thérapeutiques multiples
