COURS 9 MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE LA MÉMOIRE ET DE L’APPRENTISSAGE Flashcards
Que peut on dire de l’apprentissage et mémoire chez les invertébrés vs vertébrés?
Apprentissage et mémoire chez les invertébrés:
Les invertébrés démontrent des formes simples d’apprentissage (habituation, sensibilisation).
Ils sont utilisés pour étudier les mécanismes moléculaires des changements synaptiques.
Apprentissage et mémoire chez les vertébrés :
Chez les vertébrés, l’étude se concentre sur le renforcement de l’activité synaptique, notamment dans l’hippocampe, une région clé pour la consolidation de la mémoire.
Plasticité synaptique :
Le mécanisme de plasticité synaptique le plus étudié est la potentialisation à long terme (PLT), surtout dans l’hippocampe.
L’apprentissage et la mémoire chez l’aplysie
Eric Kandel a utilisé l’aplysie, une limace de mer, pour étudier la formation d’une trace mnésique dans un modèle animal très simple. Il a étudié le réflexe de retrait de la branchie déclenché par une stimulation tactile du siphon
Lorsqu’on applique un jet d’eau sur le siphon, la branchie se rétracte.
C’est quoi L’habituation chez l’aplysie?
Habituation : Réduction de la réponse comportementale (retrait de la branchie) suite à une stimulation répétée du siphon.
Mécanisme moléculaire : Le neurone sensoriel libère du glutamate dans la fente synaptique.
Stimulation répétée : Diminution progressive de la libération de glutamate, réduisant ainsi la réponse du neurone moteur.
Réduction du glutamate : Moins de vésicules contenant du glutamate, ce qui diminue la réponse comportementale.
Temporaire : Après environ 10 minutes, la libération de glutamate recommence, et la réponse comportementale reprend.
Le phénomène de l’habituation est non associatif à court terme - comment pourrait on faire pour qu’il soit associatif (conditionner) à long terme?
10 stimulations = habituation courte (quelques minutes) car le glutamate revient vite. *(massés = court terme)**
4 sessions de 10 stimulations avec des pauses = habituation longue (jusqu’à 3 semaines) car les connexions neuronales se modifient durablement. - **(espacé long terme) **
À quoi fait référence La sensibilisation chez l’aplysie? + mécanisme
Permet d’identifier et d’apprendre à éviter les stimuli nocifs ou menaçants.
Après un choc électrique sur la queue de l’aplysie (stimulus nocif), la réponse à une stimulation tactile du siphon est une amplification du retrait de la branchie = sensibilisation.
Un stimulus douloureux appliqué sur la queue (choc électrique) active le neurone modulateur sérotoninergique, facilitant la neurotransmission à la synapse entre le neurone sensoriel et le neurone moteur.
Cette facilitation conduit à l’amplification du réflexe de retrait de la branchie.
Résulte en un renforcement temporaire de l’activité des connexions synaptiques, assimilable à une forme de mémoire à court terme (MCT).
Mécanisme moléculaire de la sensibilisation
a) Un choc électrique sur la queue :
- Libération de sérotonine par la terminaison présynaptique.
- Cela entraîne une élévation des messagers secondaires (AMPc, PKA).
- La libération de glutamate par le neurone sensoriel est amplifiée lors de la stimulation tactile du siphon.
- Cette augmentation transitoire du glutamate correspond à une mémoire à court terme.
b) Plusieurs chocs électriques :
- La stimulation répétée crée une mémoire à long terme.
- Les chocs électriques répétés activent le neurone modulateur sérotoninergique.
- Les PKA se déplacent vers le noyau, induisant la transcription de nouveaux gènes.
- Cela permet la synthèse de nouvelles protéines.
- Ces protéines entraînent la formation de nouvelles connexions synaptiques, augmentant l’efficacité de la synapse
On passe aux vertébrés!
La tranche d’hippocampe de rat «in vitro» est un autre modèle très utilisé pour étudier la mémoire.
Il est possible de retirer l’hippocampe du cerveau des souris/rats de laboratoires et de le découper en fines tranches avec un microtome (épaisseur des tranches: 450 μm).
On peut maintenir ces tranches vivantes pendant quelques heures en les perfusant dans une solution oxygénée (reconstituant le liquide céphalo-rachidien) et faire des enregistrements in vitro.
Anatomie de l’hippocampe d’un rat et Le circuit ou boucle trisynaptique de l’hippocampe:
Anatomie de l’hippocampe du rat
Gyrus denté et corne d’Ammon (CA) : La corne d’Ammon se divise en 4 parties, avec CA1 et CA3 étant les plus importantes.
Le circuit trisynaptique de l’hippocampe :
Entrée de l’information :
L’information provient du cortex entorhinal et entre dans l’hippocampe via la voie perforante.
Les axones de la voie perforante font synapse sur les neurones du gyrus denté.
Gyrus denté à CA3 :
Les cellules granulaires du gyrus denté émettent des axones appelés fibres moussues.
Ces fibres moussues forment des synapses sur les cellules pyramidales de la région CA3.
CA3 à CA1 :
Les axones des cellules pyramidales de CA3 se ramifient en deux branches :
L’une sort de l’hippocampe par le fornix.
L’autre forme les collatérales de Schaffer, qui font synapse sur les neurones pyramidaux de CA1.
CA1 à cortex :
Les cellules pyramidales de CA1 projettent leurs axones vers le subiculum ou le cortex entorhinal.
La découverte de la potentialisation à long terme (PLT) -
*Dans hippocampe
*Modele le plus connu de la consolidation des souvenirs -
La potentialisation à long terme (PLT) est un mécanisme de plasticité synaptique initialement décrit dans l’hippocampe, rôle critique dans consolidation des souvenirs.
C’est une augmentation persistante de l’activité synaptique après la stimulation à haute fréquence d’une synapse. La PLT est considérée comme l’un des mécanismes cellulaires principaux qui sous-tendent l’apprentissage et la mémoire.
1ère découverte de la PLT (Norvège, 1973): Bliss et Lomo, qui travaillaient sur des lapins in vivo, ont montré qu’une stimulation à haute fréquence de courte durée des synapses de la voie perforante sur les neurones du gyrus denté provoquait une PLT.
La plupart des études subséquentes (dessin d’une expérience type ci-bas) ont été faites sur les synapses formées par les collatérales de Schaffer (stimulation) et les neurones de CA1 (enregistrement) sur des tranches d’hippocampes de rats (in vitro).
Comment on induit la PLT (Potentialisation à Long Terme) dans un neurone de l’hippocampe, plus précisément dans la région CA1 ?
a) Stimulation alternée de 2 afférences pendant 15-30 min, avec enregistrement de l’activité post-synaptique (PPSE) dans un neurone CA1.
b) Une stimulation à haute fréquence (100Hz, tétanisation) sur l’afférence 1 induit une PLT, augmentant l’amplitude du PPSE.
c) L’afférence 2, sans tétanisation, ne montre pas de PLT.
PLT spécifique à l’afférence tétanisée, rendant les synapses plus efficaces.
Effet durable de la PLT.
Mécanisme de la PLT dans CA1 -
ce qui se passe au niveau recepteur synapsye pour qu’il y ait amplification de la réponse
Les médiateurs de la transmission synaptique excitatrice dans l’hippocampe sont les récepteurs du glutamate.
Prenons comme exemple une synapse typique entre les collatérales de Schaffer et les cellules pyramidales CA1. La stimulation des collatérales de Schaffer provoque la libération de glutamate qui agit sur les récepteurs post-synaptiques AMPA et NMDA.
a) Lorsque le potentiel de membrane post-synaptique est négatif, les récepteurs NMDA sont bloqués par les ions Mg2+. Le courant ionique produit (PPSE) provient seulement du passage des ions Na+ à travers les récepteurs AMPA, ce qui va dépolariser la membrane.
b) Lorsque la libération de glutamate coïncide avec une dépolarisation post-synaptique suffisante pour enlever les ions Mg2+, le canal du récepteur NMDA se libère et laisse entrer les ions Na+ mais aussi les ions Ca2+.
Augmentation du calcium au niveau post-synaptique durant une PLT -
Preuve + Effet?
*Calcium est important pour le PLT -
Preuve de l’augmentation du calcium:
Deux types d’expériences, qui inhibent l’induction de la PLT, ont prouvé que la PLT s’accompagne d’une augmentation de la concentration post-synaptique d’ions calcium.
- Le blocage des récepteurs NMDA par un antagoniste (ex. APV)
- Le blocage de l’élévation de la concentration intracellulaire d’ions Ca2+ par l’injection d’un
chélateur de Ca2+ dans le neurone post-synaptique (le chélateur fixe les ions Ca2+ ce qui diminue leur concentration).
Effets de l’augmentation du calcium post-synaptique:
L’élévation de la concentration intracellulaire d’ions Ca2+ active 2 protéines kinases:
- la protéine kinase C (PKC)
- la protéine-kinase II calcium-calmoduline-dépendante = CaMKII
Les protéines-kinases régulent l’activité d’autres protéines par phosphorylation
L’augmentation du Ca2+ induit la PLT - comment?
Donc, l’entrée du Ca2+ par les récepteurs NMDA active des protéines kinases qui augmentent l’efficacité d’une synapse par deux mécanismes distincts :
1) La phosphorylation des récepteurs AMPA (par PKC ou CaMKII) induit probablement un changement de conformation de la protéine qui augmente la conductance ionique du canal. C’est-à-dire que l’efficacité des récepteurs AMPA pré-existants augmente.
*le canal va être plus ouvert à cause de phosphorisaion - phosphore se lie canal)
*Analogie: ouvrir robinet plus grand
2) L’insertion dans la membrane post-synaptique de récepteurs AMPA nouvellement formés. Il y aurait des vésicules situées à proximité de la membrane qui contiendraient des récepteurs AMPA en réserve. Ces vésicules pourraient fusionner avec la membrane post-synaptique et augmenter le nombre de récepteurs AMPA.
*réponse va aussi être augmenter
*Analogie: ajouter plus de robinets
Résultat final : La synapse devient plus forte car elle répond mieux au glutamate, grâce aux deux mécanismes combinés.
L’apprentissage au niveau synaptique
Pendant l’apprentissage, les synapses se renforcissent (postulat de Hebb)
L’augmentation du nombre de récepteurs dans la membrane post-synaptique entraine des modifications structurales qui ce qui rend la synapse plus efficace.
*En gros synapse + efficace donc reponse plus grande - info passe plus facilement - ce quon pratique - ca renforcit les synapses
Croissance des épines dendritiques en réponse à une PLT
La fusion des vésicules contenant les récepteurs AMPA avec la membrane post-synaptique permet d’augmenter le nombre de récepteurs fonctionnels au niveau de la synapse. Cette addition de membrane et de récepteurs entraine des modifications structurales des épines dendritiques, qui apparaissent comme gonflées. Après une PLT, les épines dendritiques se développent et parfois même se divisent pour accueillir de nouvelles synapses.
Modifications structurelles:
Formation de nouvelles épines
dendritiques une heure après l‘induction d‘une PLT dans l‘hippocampe.
En bref : PLT = épines dendritiques grandissent et peuvent se multiplier = mémoire renforcée !
Dépression à long terme dans l’hippocampe
la stimulation tétanique à basse fréquence des collatérales de Schaffer provoquait un affaiblissement de la transmission synaptique. C’est la dépression à long terme (DLT).
a) Enregistrement des PPSE d’un neurone CA1 lorsqu’il est stimulé alternativement par 2 inputs.
b) L’enregistrement effectué montre que la stimulation tétanique à basse fréquence (1 Hz) (flèche) des afférences 1 induit une réduction de la réponse par rapport à la ligne de base = DLT.
c) DLT = spécifique ! Seules les synapses stimulées à basse fréquence s’affaiblissent, les autres restent normales.
En bref : DLT = affaiblissement des connexions synaptiques = oubli ou ajustement des souvenirs !
Mécanismes expliquant la PLT et DLT dans l’hippocampe
*Dépend vrm de la concentration de calcium
Mécanismes expliquant la PLT et DLT dans l’hippocampe
L’induction de la DLT est aussi produite par l’activation des récepteurs NMDA et l’entrée de Ca2+ dans le neurone post-synaptique.
Comment le même signal, c’est-à-dire une élévation de Ca2+ au niveau post-synaptique, peut-il conduire à la fois à l’induction de la PLT et de la DLT ?
La différence est liée au niveau d’activation des récepteurs NMDA et à l’entrée de Ca2+
suite à une stimulation à haute ou basse fréquence:
-SHF: Le neurone post-synaptique est fortement dépolarisé -» Mg2+ sort et libère tous les canaux des récepteurs NMDA -» l’afflux massif d’ions Ca2+ entrant par les canaux induit la PLT
-SBF: Le neurone post-synaptique est faiblement dépolarisé -» blocage partiel des récepteurs NMDA -» l’afflux moindre de Ca2+ entrant par les canaux des récepteurs NMDA induit la DLT
Mécanismes expliquant la PLT et DLT dans l’hippocampe - 2
Les différentes concentrations intracellulaires de calcium induisent l’activation de différentes enzymes.
-↑↑↑↑ Ca2+ -» active protéines kinases -» phosphorylation des récepteurs AMPA -» PLT
- La phosphorylation des récepteurs AMPA augmente leur conductance ionique. Les protéines kinases induisent aussi l’insertion de nouveaux récepteurs AMPA dans la membrane.
-↑ Ca2+ -» active protéines phosphatases -» déphosphorylation des récepteurs AMPA.
-La déphosphorylation des récepteurs AMPA réduit leur conductance ionique.
-Il y a aussi internalisation des récepteurs AMPA à la synapse -» DLT
-(L’internalisation (ou endocytose) est le contraire de l’insertion)
*Les protéines synaptiques sont les récepteurs AMPA
Souris mutantes
Les expériences avec des souris mutantes de Tonegawa et al. (MIT):
simplifier chtty :
1️⃣ Souris Knockout (KO) → Suppression du gène CaMKII
Ce qui est fait 🧪 : On supprime le gène CaMKII (une protéine kinase importante pour la PLT) chez la souris dès la naissance.
Résultat 🧠 :
Comportement → Les souris apprennent moins bien (tests de mémoire déficients).
Enregistrements dans l’hippocampe → Pas de PLT observée.
Conclusion : PLT et mémoire semblent liées.
Problème ? 🤔 Le gène est absent dès la naissance, donc le cerveau a peut-être mal évolué → Ce n’est pas forcément la perte de CaMKII seule qui cause le problème.
2️⃣ Expérience améliorée → Suppression ciblée des récepteurs NMDA en CA1
Ce qui est fait 🧪 : Au lieu de supprimer un gène dès la naissance, on supprime les récepteurs NMDA uniquement dans CA1, et seulement après la naissance (semaine 3).
Résultat 🧠 :
Comportement → Les souris ont du mal à apprendre (test de la piscine de Morris).
Enregistrements → Ces souris ont un déficit de PLT et de DLT en CA1.
Conclusion : Les récepteurs NMDA sont essentiels pour l’apprentissage et la plasticité synaptique (PLT + DLT), spécifiquement en CA1.
👉 Pourquoi c’est mieux ? Parce qu’ici, la suppression du gène arrive après le développement du cerveau → Donc on est sûrs que le problème vient bien des récepteurs NMDA et pas d’un défaut de développement.
3️⃣ Souris qui surexpriment les récepteurs NMDA
Ce qui est fait 🧪 : On augmente artificiellement le nombre de récepteurs NMDA dans le cerveau de la souris.
Résultat 🧠 :
Les souris apprennent mieux et ont une meilleure mémoire ! 🏆
Conclusion : Plus de récepteurs NMDA = meilleure plasticité synaptique (PLT + DLT) = meilleure mémoire.
Induction de la PLT par apprentissage
Est-ce que la PLT représente vraiment la mémoire?
a) Dans cette expérience, le rat reçoit un choc électrique dans le compartiment obscur et développe instantanément un comportement d’évitement (mémoire du choc).
Des électrodes insérées dans l’hippocampe enregistrent l’efficacité synaptique avant et —–après le comportement d’évitement.
b) Les enregistrements de l’activité synaptique dans CA1 (PPSE) montrent que le développement de la PLT correspond au souvenir de cet expérience.
Synthèse protéique et consolidation mnésique
Dans le test d’évitement actif le comportement d’évitement dure normalement plusieurs jours à plusieurs semaines.
Si les rats reçoivent un inhibiteur de la synthèse protéique juste avant de subir le conditionnement:
- Les rats se réfugient dans le compartiment éclairé et évitent le compartiment sombre, donc l’apprentissage est réussi.
- Par contre, ce souvenir s’estompe le jour même car la synthèse des protéines est bloquée.
Conclusion: La synthèse de nouvelles protéines est nécessaire à la consolidation mnésique, lorsque les éléments de la mémoire à court terme sont transformés en souvenirs à long terme
Réarrangement synaptique après l’apprentissage ou la mémorisation
Des rats placés dans un environnement «enrichi» montrent une augmentation du nombre de synapses dans le cortex (25% par neurone dans le cortex occipital)
Les synapses peuvent être renforcées ou affaiblies dépendamment des conditions de leur environnement (enrichi ou pauvre)
Ces changements structuraux sont à la base de la mémorisation à long terme et la capacité de se rappeler les choses que l’on a déjà apprises même si cela fait longtemps!
En bref La plasticité cérébrale…
La plasticité cérébrale est, avec la neurogénèseadulte, une des découvertes récentes les plus importantes en neurosciences. Elle montre que le cerveau est un système dynamique en perpétuelle reconfiguration.
Elle est opérante dans l’apprentissage où les réseaux et de connexions vont se renforcer, mais aussi, comme on l’a vu dans les cours précédents, lors de lésions sur le corps (amputation d’un membre) ou directement dans le cerveau (AVC), ce qui permet au cerveau de récupérer et de se restructurer.
