Cours 9 Maladie de Parkinson Flashcards
Quels sont sont les principales altérations neurochimiques dans la MP?
Capacité de faire le lien entre les altérations neurochimiques de la MP (surtout la DA et l’ACh) et les sx
AU DÉBUT: Dégénération: 1) de la voie nigro-striatale.
• Dépigmentation + perte cellulaire au niveau de la substance
noire, où sont situés les neurones produisant la dopamine.
•Entraîne: Baisse de la transmission DA au niveau des ganglions de la base, et plus particulièrement, au niveau du striatum (noyau caudé et putamen).
• Lorsque les 1ers symptômes de la maladie apparaissent, il y a déjà une *déplétion de 80% de la DA striatale
1. Au début de la déplétion DA: mécanisme compensatoire d’augmentation des récepteurs DA.
2. Disparaît suivant les premières phases de la maladie
2) PLUS TARD: Dégénération des voies DA mésocorticale et mésolimbique
• Entraîne une baisse de DA au niveau du système limbique et des aires préfrontales
• C’est à ce moment que les troubles cognitifs et les symptômes psychologiques et comportementaux commencent à apparaître.
Capacité de faire le lien entre les altérations neurochimiques de la MP sur ses symptômes moteurs
- Apparition de fluctuations ‘ON/OFF’ dans les phases un peu plus avancées, suivant le traitement avec la L-dopa, souvent après 5 ans de traitement.
- ‘ON/OFF’=périodes d’alternance en termes d’efficience motrice et cognitive, en lien avec la perte d’efficacité de la L-dopa.
- tremblements, rigidité, visage figé, posture courbée…
Capacité de faire le lien entre les altérations neurochimiques de la MP sur les sx psychologiques
• Hallucinations visuelles & délires: 20%-40% des patients
->Stades plus avancés de la MP (pas avant stade H&Y III).
->Facteur précipitant l’institutionnalisation.
->Lien avec un problème dosage- médication pro-DA (20% des patients)
->possible association avec problèmes de déplétion cholinergique corticale ou débalancement cholinergique au niveau striatal.
↓ cognition, fluctuations ON-OFF, délirium
Capacité de faire le lien entre les altérations neurochimiques de la MP sur les sx comportementaux
•Problèmes d’addiction ou de contrôle des impulsions (tel que jeu pathologique):
->Serait en lien avec prise d’agonistes dopaminergiques
->Pramipexole, Ropinirole, Pergolide, Bromocriptine: En lien
avec dosage + élevé????: Controverse
Capacité de faire le lien entre les altérations neurochimiques de la MP sur les sx cognitifs
Dégénération des voies DA mésocorticale et mésolimbique
• Entraîne une baisse de DA au niveau du système limbique et des aires préfrontales
• C’est à ce moment que les troubles cognitifs et les symptômes psychologiques et comportementaux commencent à apparaître.
->possible association avec problèmes de déplétion cholinergique corticale ou débalancement cholinergique au niveau striatal.
↓ cognition
Capacité de faire le lien entre les altérations neurochimiques de la MP et les traitements
Problèmes d’addiction ou de contrôle des impulsions (tel que jeu pathologique):
->Serait en lien avec prise d’agonistes dopaminergiques
Apparition de fluctuations ‘ON/OFF’ dans les phases un peu plus avancées, suivant le traitement avec la L-dopa
Problème psycho: Lien avec un problème dosage- médication pro-DA
Expliquez la synthèse de la dopamine
- Tyrosine
- Modifiée par la tyrosine hydroxylase
- Pour former la DOPA
- La DOPA décarboxylase retire le dioxide de carbone de la DOPA
- Pour former la dopamine (C8H11NO2)
- Dopamine -> précurseur de la noradrénaline et de l’adrénaline
- Dopamine emmagasinée dans vésicules synaptiques
Quel est le mécanisme d’action de la L-dopa, levodopa?
• La levodopa (L-dopa) est un précurseur de la dopamine, très effiace, durée de 5ans
Quels sont les effets secondaires de la L-dopa seule?
1) hypotension artérielle
2) nausée.
Quels est le mécanisme d’action de la carbidopa?
Inhibe la DOPA décarboxylase
DOPA-décarboxylase retire le dioxide de carbone de la dopa pour créer la dopamine
Quels sont les effets secondaires de la combinaison Levodopa/carbidopa? (nommer en 7)
- Nausée
- Constipation
- Bouche sèche
- Vomissement
- baisse d’appétit
- Insomnie
- Agitation
Quels sont les effets secondaires sévères de la combinaison Levodopa/carbidopa? (nommer en 5)
- Nausée
- Hypotension orthostatique
- Hallucinations
- Dépression
- Convulsions
Quels sont les indications du Levodopa/Carbidopa?
- Traitement de tous les symptômes moteurs de la MP: rigidité, tremblements, spasmes et pauvre contrôle moteur
- Traitement de ces mêmes symptômes parkinsoniens lorsque causés par une intoxication au monoxyde de carbone ou au manganèse.
Quels sont les recommandations de l’APA pour le tx de la MP-D et indiquées en caractères rouges.
Tous les IAChE et mémantine peuvent être aussi bénéfiques pour le traitement de la MP- D et de la démence à corps de Lewy (DCL).
Encourage emploi de stratégies alternatives: bonne santé générale, évitement de drogues sédatives et anticholinergiques, et encouragement de l’activité mentale et physique
Quels sont les autres alétrations neurochimiques associés à la MP?
- ↓NA: (pertes cellulaires au niveau du locus coeruleus)
- ↓ 5-HT (pertes cellulaires au niveau du noyau raphé)
- ↓ ACh (présence de corps de Lewy et pertes cellulaires dans noyau basal de Meynert). Déplétion présente au moment apparition troubles cognitifs.
- Dysfonctions glutamatergiques résultant de déplétion de DA et d’ACh.
Expliquez la dégradation de la dopamine
2 enxymes dégradent la DA dans le neurone présynaptique et l’espace synaptiques:
1) le MAO (intérieur du neurone après la recapture) et
2) la COMT (espace synaptique)
MAO = monoamine oxidase (de types A et B)
Quels sont les contre-indications du Levodopa/Carbidopa? (Nommer en 5)
- Glaucome
- Maladie cardiaque
- Maladie respiratoire
- Maladie hépatique
- Maladie rénale
Quels sont les interactions médicamenteuse du Levodopa/Carbidopa? (Nommer en 5)
- IMAO
- Levodopa
- TCA
- Anti-hypertensif
- Suppléments de fer
Nommer les agonistes dopaminergiques.
Ergotés (alcaloïdes de l’ergot):
Bromocriptine
Cabergoline
Non-ergotés:
Pramipexole
Rotigotine
Ropinirole
Quel est le mécanisme d’action des agonistes dopaminergiques?
Les agonistes DA se lient directement sur les récepteurs DA et exercent sur eux une stimulation tonique sans dépendre des neurones DA en dégénérescence.
Ergotés (alcaloïdes de l’ergot): Se lient à la famille des récepteurs D1 (comprenant les D1 et D5) et à la famille des récepteurs D2
Bromocriptine: Se lie particulièrement à la famille des récepteurs D2
Non-ergotés: Se lient plus spécifiquement aux récepteurs de la famille
D2 (incluant les récepteurs D2, D3 et D4)
Pramipexole: Malgré un certain niveau d’affinité avec la famille D2,
se lie presque exclusivement aux récepteurs D3
Ropinirole: Se lie à tous les récepteurs de la famille D2 mais moins
d’affinité pour les D3 que Pramipexole
Rotigotine: Affinité d’intensité similaire à pramipexole pour les récepteurs D3. Se distingue des autres non-ergotés par son affinité pour les récepteurs de la famille D1 .
Quels sont les effets secondaires des agonistes dopaminergiques? (dose dépendants - en nommer 5)
- Nausée
- Hypotension orthostatique
- Trouble du contrôle des impulsions
- Hypertension
- Étourdissement
Quels sont les indications des agonistes dopaminergiques?
- Traitement de tous les symptômes moteurs dans la MP.
2. À administrer en concomitance avec la L-dopa
Nommer 2 contre-indications de la Bromocriptine?
- Hypersensibilité
2. Hypertension non contrôlée
Quels sont les interactions médicamenteuses des agonistes DA (Nommer en 4)?
- Éviter le plus possible la prescription combinée de 2 dérivés de l’ergot
- Antagonistes de la dopamine (antipsychotiques surtout 1ère génération)
- Sédatifs (benzodiazépines, alcool, etc…)
- Combinés avec levodopa/carbidopa
Nommer les 2 inhibiteurs de la MAO-B (IMAO-B).
Selegiline
Rasagiline
Quel est le mécanisme d’action des IMAO-B?
Inhibiteurs sélectifs et irréversibles de la monoamine oxidase B
(monoamine oxydase B dégrade la DA, tout comme, dans une moindre mesure, la 5-HT et la NA)
Quels sont les effets secondaires des IMAO-B?
Selegiline:
SNC: effet stimulant, étourdissement, maux de tête, confusion, exacerbation des effets adverses de la L-dopa, rêves vivants
Troubles du mvt: dyskinésie
GI: nausée, dyspepsie
Rasagiline: SNC: maux de tête, arthralgie, dépression, exacerbation des effets adverses de la L-dopa Troubles du mvt: dyskinésie GI: dyspepsie, constipation Autres: sx de grippe
Nommer les indications des IMAO-B.
- Traitements des symptômes légers, en début de maladie.
2. Plus tard, traitement des fluctuations motrices.
Nommer les contre-indications des IMAO-B.
- Hypersensibilité à selegiline ou n’importe quel ingrédient dans la formulation (idem rasagiline)
- Troubles extrapyramidaux autres que la MP, tels que tremblements excessifs ou dyskinésie tardive, ou patients avec psychose sévère ou démence profonde.
- Ulcère peptique actif
Nommer 4 interactions médicamenteuses des IMAO-B.
- contraceptifs oraux
- levodopa
- autres inhibiteurs de la MAO
- aliments avec haut % tyramine
Nommer les inhibiteurs de la COMT.
Entacapone
Tolcapone
Quel est le mécanisme d’action des inhibiteurs de la COMT?
Inhibition sélective et réversible de l’enzyme Catéchol-O-Méthyltransférase (COMT)
- IMPORTANT: Ce type de médicament n’a aucun effet anti- parkinsonien si administré sans Sinemet.
- Effet principal: Rendent la levodopa/carbidopa plus disponible.
Quels sont les effets secondaires des inhibiteurs de la COMT?
Pour les 2 inhibiteurs de la COMT:
- Assombrissement de l’urine
- Exacerbation des effets adverses de la levodopa
Pour tolcapone uniquement:
1. Hépatotoxicité
Quels sont les indications des inhibiteurs de la COMT?
- Efficaces pour le traitement des fluctuations motrices dans la MP
- Ne peuvent être administrés qu’avec levodopa/carbidopa.
Nommer 3 contre-indications des inhibiteurs de la COMT.
- Hypersensibilité
- Glaucome
- Maladie cardiaque
Nommer les interactions médicamenteuses des inhibiteurs de la COMT.
- Avec des inhibiteurs non sélectifs de la MAO (comme phénelzine et tranylcyclopramine)
- IMAO doivent être discontinués au moins 2 semaines avant prise d’entacapone ou tolcapone
- Inhibiteur sélectif de la MAO-B (selegiline): pas plus de 10 mg/jour quand administré avec entacapone
Quels sont les effets des médicaments pro-dopaminergiques sur la cognition en début de MP?
L-Dopa: • Inhibition cognitive; ↓ • Fonctions exécutives ↑ • Attention/vitesse traitement information/ mémoire épisodique + de travail↑ • Fluctuations (après 5 ans) • Confusion
Anticholinergiques:
• Confusion
Pramipexole:
↓ Mémoire épisodique
↓ Contrôle des impulsions
Selegeline:
↓ Fonctions cognitives avec le temps (MMSE)
Confusion
Rasagiline: ≠ effet
Conclusions: Antiparkinsoniens peuvent donc avoir des effets délétères (L-D; PRX; SEL) et bénéfiques (L-D) sur la cognition, en début de MP sans démence.
MAIS: Sujet controversé.
Pourquoi l’administration d’anticholinergiques au patients MP?
- Neurone dopaminergique nigrostrié libère DA qui se fixe aux récepteurs DA de l’interneurone cholinergique
- Dépendamment des récepteurs DA stimulés, amplification de la libération d’ACh ou inhibition de la libération d’ACh
- modulation post-synaptique des récepteurs ACh muscariniques
Quelle utilisation est faite des anticholinergiques?
Ils sont moins utilisés aujourd’hui en monothérapie ou en combinaison avec d’autres agents.
• Ils ont un profil d’effets secondaires beaucoup moins favorable que les autres antiparkinsoniens.
Nommer les anticholinergiques.
Benztropine
Ethopropazine
Trihexyphénidyle
Quels sont les modes d’action des anticholinergiques typiques?
Benztropine: Antagonisme ACh M1 Antagonisme ACh, Non- M1 Inhibition de la recapture de DA Antagoniste H1 Trihexyphénidyle: Antagonisme ACh M1 Antagonisme ACh, Non- M1
Nommer 4 effets secondaires des anticholinergiques.
- Bouche sèche
- Délirium
- Hallucination
- Confusion
Quels sont les indications des anticholinergiques?
- Traitement des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson.
- Comme classe de médicaments, serait plus efficace dans le traitement des tremblements que dans le traitement de la rigidité.
***L’arrêt du traitement pour cette classe de médicaments serait dû beaucoup plus à ses effets secondaires qu’à son manque d’efficacité pour les problèmes liés à la motricité.
Quels sont les contre-indications des anticholinergiques?
Benztropine et Trihexylphénidyle
• Glaucome
• Hypersensibilité au médicament
ATTENTION:
• Troubles cardiaques, hypertensifs, hépatiques et rénaux
• Hypertophie de la prostate
Nommer les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (IAChE).
Donepezil
Rivastigmine
Galantamine
Quels sont les indications possibles dans d’autres populations des IAChE?
Démence parkinsionnienne
Démence à corps de Lewy
Quels est la seule indication approuvée par santé canada pour le traitement de la démence parkinsonienne?
Rivastigmine:
Pour le traitement des troubles cognitifs des patients diagnostisqués avec MP depuis au moins 2 ans.
Quels sont les effets secondaires des IAChE?
Global: Fatigue, asthénie, syncope
SNC: exacerbation des tremblements de repos, étourdissements
Appareil locomoteur: crampe musculaire
GI: nausées, diarrhée, vomissements, anorexie, douleurs abdominales
Quel est l’effet principal des IAChE?
Résultat: Ralentissement du déclin sur le MMSE mais pas d’effets sur les risques de chutes
• MAIS: ↑ Tremblements et ↑ effets adverses
Quels sont les contre-indications des IAChE?
- Hypersensibilité à donepezil ou tout autre dérivé de la pipéridine
- Hypersensibilité à rivastigmine ou autre carabamate ou tout ingrédient de la préparation
- Insuffisance hépatique (rivastigmine)
- Hypersensibilité à galantamine, tout autre alcaloïde ou ingrédient de la préparation
Quels sont les interactions médicamenteuses des IAChE?
MP-D: Interactions avec anticholinergiques, cholinomimétiques & autres IAChE
- Donepezil: Faibles. Possibilité interactions avec isoenzymes 3A4 et 2D6 du CYP450. Kétoconazole ↑ concentration plasmatique de donepezil.
- Rivastigmine: Aucune avec agents métabolisés par CYP 450
- Galantamine: Métabolisé par cytochromes CYP3D6 & CYP3A4.
- Possible interaction avec agents métabolisés par/ ou ayant une action sur izoenzymes CYP3D6 & CYP3A4 du CYP 450.
- Cimétidine: augmente biodisponibilité de galantamine.
Quel est l’indication de la mémantine?
- Traitement symptomatique de la démence modérée à sévère
- Efficace surtout pour les problèmes comportementaux tels que l’agitation et l’agressivité.
Quel est le mécanisme d’action de la mémantine?
- Antagoniste des récepteurs N-Methyl-D-Aspartate (NMDA). (Plus efficace que les ions magnésium qui sont les antagonistes naturels des récepteurs NMDA).
- Bloque l’action du glutamate et donc l’excitotoxicité liée au glutamate
Quels sont les effets secondaires de la mémantine?
- Effets secondaires les plus courants:
douleur, pleure anormal, douleur de la jambe, fièvre, ↑ appétit.
Réactions aversives incluent: étourdissements, confusion, agitation, mal de tête, hallucinations, fatigue. - Effets secondaires moins communs: vomissement, anxiété, hypertonie, cystite (inflammation de la vessie), et ↑ libido.
Quels sont les contre-indications de la mémantine?
Patients avec une hypersensibilité connue à mémantine hydrochloride ou à n’importe quel excipient utilisé dans la formulation.
Quels ont les interactions médicamenteuses de la mémantine
• Les interactions de mémantine avec d’autres antagonistes des récepteurs NMDA (e.g., amantadine, ketamine, et dextromethorphan) n’ont pas été systématiquement évaluées- donc prudence.
• Mémantine éliminé par les reins- donc pas d’interaction prévue avec les médicaments utilisant les enzymes du foie (cytochrome P450).
*Pas d’interaction avec les IAChE.
• Interactions possibles avec certains agents éliminés par les reins
•Drogues/aliments/substances qui rendent l’urine alcaline
