Cours 8 Maladie Alzheimer

Question 1

Quels sont les événements aux niveaux pré-synaptique de l’acétylcholine?

Answer 1

1. ACh: synthétisée dans les terminaisons axonales à partir de la choline et de l’Acétylchoenzyme A (Acétyl CoA).
2. La réaction de synthèse de l’ACh: catalysée par la Choline Acétyl-Transférase (CAT), enzyme cytoplasmique synthétisé dans le corps cellulaire des neurones cholinergiques et apportée jusqu’aux terminaisons axonales par le transport axonal antérograde.
3. L’ACh est ensuite transportée du bassin cytoplasmique vers la région vésiculaire grâce à une enzyme ATPase.
4. Lorsque la membrane de l’élément présynaptique est dépolarisée par l’arrivée d’un potentiel d’action:
   les canaux Ca++ voltage-dépendants s’ouvrent.
5. Ce qui provoque une augmentation de la concentration intracellulaire en Ca++, facteur indispensable au déclenchement de l’exocytose.
6. L’exocytose d’une vésicule synaptique entraîne la libération d’environ 4000 molécules d’ACh dans la fente synaptique.

Question 2

Quels sont les 2 enzymes de dégradation de l’ACh une fois qu’elle est libérée dans la synapse?

Answer 2

acétylcholinestérase (AChE)
*Chez le sujet sain, les AChE sont les plus représentées au niveau cérébral.

butyrylcholinestérase (BuChE);
Chez les personnes saines, les BChE sont plus représentées dans les cellules gliales et au niveau du système nerveux périphérique.
*Dans la MA, il y a une ↑ des BChE cérébrales.

Question 3

Quelle est la distribution de l’ACh?

Answer 3

dans tout le néocortex, aires associées à la mémoire, particulièrement au niveau de l’hippocampe

Question 4

Quels sont les 2 types de récepteurs de l’ACh et leur localisation dans le système nerveux?

Answer 4

1) Les récepteurs muscariniques, présents aux niveaux du cortex et de l’hippocampe.
2) Les récepteurs nicotiniques. Dans SNC, système nerveux autonome, muscles squelettiques (SNP).

Question 5

Nommer les noms des 3 IAChE approuvés au Canada.

Answer 5

Donepezil
Rivastigmine
Galantamine

Question 6

Quels sont les indications des 3 IAChE approuvés au Canada?

Answer 6

1. Traitement des troubles cognitifs associés à la maladie d’Alzheimer dans les phases légère à modérée: donepezil, rivastigmine, galantamine
2. *Des 3 IAChE, seul donepezil a été approuvé par la FDA & Santé Canada pour le traitement du stade sévère de la MA.
3. Rivastigmine (Canada seulement): Pour patients avec Maladie de Parkinson idiopathique ET démence (au moins 2 ans après Dx initial de MP)

Question 7

Quels sont les effets sur la cognition des 3 IAChE approuvés au Canada?

Answer 7

1. Pour ceux qui répondent à la médication: Maintien des fonctions cognitives pendant 6 mois à 2 ans, à partir du fonctionnement cognitif enregistré au moment du début du traitement.
2. Pas de retour à la «normale».
3. Puis déclin se poursuit mais plus lentement que pour les
   patients jamais traités.
4. Améliorations modestes des fonctions cognitives chez 30%-40% des patients ayant participé aux essais cliniques.

Question 8

Expliquer le mode d’action de la Donepezil et faire le lien avec la neuropathologie de la MA.

Answer 8

• Inhibiteur de l’enzyme de dégradation acétylcholinestérase (AChE). Action réversible, de longue durée.
• Haute sélectivité pour l’AChE du SNC;
• Très peu d’action périphérique.

Question 9

Quels sont les principaux effets secondaires

(en caractères rouges) des IAChE ?

Answer 9

dose-dépendants et transitoires

GI: nausées, diarrhée, vomissements, anorexie, douleurs abdominales
Globale: fatigue, asthénie, syncope
SNC: étourdissements
Appareil locomoteur: crampes musculaires

Question 10

Quels sont les indications des IAChE pour d’autres populations?

Answer 10

Populations avec altérations cholinergiques corticales:
1-Démence parkinsonienne ou MP-D (stades léger à modéré)
2-Démence à corps de Lewy ou DCL (encore plus efficace que pour MP-D)

IAChE: N’ont pas démontré d’efficacité pour: Trouble cognitif léger (TCL); TCL-A
Démence vasculaire
Dégénérescence lobaire ou démence fronto-temporale

Question 11

Quels sont les contre-indications des IAChE?

Answer 11

1. Hypersensibilité à donepezil ou tout autre dérivé de la pipéridine
2. Hypersensibilité à rivastigmine ou autre carabamate ou tout ingrédient de la préparation
3. Insuffisance hépatique (rivastigmine)
4. Rivastigmine (patch-timbre): antécédent de réaction allergique ou irritation à un timbre
5. Hypersensibilité à galantamine, tout autre alcaloïde ou ingrédient de la préparation

Question 12

Quels sont les interactions médicamenteuses des IAChE?

Answer 12

anticholinergiques cholinomimétiques

autres IAChE

Question 13

IAChE: Administration aux patients TCL-A* (phase prodromique de la MA):
Est-ce que cela retarde ou empêche le déclin cognitif et le développement de la MA?

Answer 13

NON
• Résultat d’une méta-analyse sur 8 RCT (réalisées avec plus de 3 000 patients TCL de 1999 à 2007):
• IAChE: pas d’effet sur la cognition ni sur les *AVQ
• IAChE: associés à des risques plus élevés de troubles GI que placebo.

Question 14

Quel est le nom, indication et effet du seul agent antagoniste du récepteur NMDA?

Answer 14

Mémantine
Stades modérément sévère à sévère
Bloqueur/antagoniste des récepteurs NMDA (Glutamate)

Question 15

Comprendre et expliquer le mode d’action de mémantine et faire le lien avec la neuropathologie de la MA.

Answer 15

Les taux élevés et prolongés de glutamate dans le cerveau des patients avec démence (suite à la déplétion de nombreux autres neurotransmetteurs) ont pour effets:

1) De contrer le blocage des récepteurs NMDA à voltage dépendant par les ions Magnésium (Mg++ ; antagonistes naturels du glutamate) et
2) De permettre l’influx continu des ions Ca++ dans les cellules, provoquant ultimement une dégénération neuronale (d’où excitotoxicité glutamatergique).

• Les études suggèrent que mémantine se lie plus efficacement que les ions magnésium (Mg++) aux récepteurs NMDA.
• Ils bloquent ainsi plus efficacement l’influx des ions Ca++ à travers le canal NMDA.
• En même temps, l’activation physiologique transitoire des canaux est préservée grâce à une plus grande concentration de glutamate libérée dans l’espace synaptique
• Parce que les taux de glutamate sont anormalement élevés
dans la MA, surtout dans les stades modéré à sévère.

1. Antagoniste des récepteurs N-Methyl-D-Aspartate
   (NMDA).
2. Bloque l’action du glutamate et donc l’excitotoxicité liée au glutamate dans le cerveau des personnes avec démence

Question 16

Quels sont les effets secondaires communs et moins courants de mémantine

Answer 16

1. Effets secondaires les plus courants:
   Douleur, pleure anormal, douleur de la jambe, fièvre, ↑ appétit.
   Réactions aversives incluent: étourdissements, confusion, agitation, mal de tête, hallucinations, fatigue.
2. Effets secondaires moins communs: vomissement, anxiété, hypertonie, cystite (inflammation de la vessie), et ↑ libido.

Question 17

Quels sont les indications de mémantine?

Answer 17

Traitement symptomatique de la MA modérée à sévère

Question 18

Quels sont les contre-indications de la mémantine?

Answer 18

Patients avec une hypersensibilité connue à mémantine hydrochloride ou à n’importe quel excipient utilisé dans la formulation.

Question 19

Quels sont les interactions médicamenteuses (caractères rouges seulement) de mémantine?

Answer 19

Les interactions de mémantine avec d’autres antagonistes des récepteurs NMDA (e.g., amantadine, kétamine, et dextromethorphane) n’ont pas été systématiquement évaluées- donc prudence.

• Mémantine éliminé par les reins- donc PAS d’interaction prévue avec les médicaments utilisant les enzymes du foie (donc métabolisés par le cytochrome P450).

• Pas d’interaction avec IAChE

- Interactions avec certains agents éliminés par les reins:
Diurétiques
Metformin (anti-hyperglycémiant)
Anti-histaminiques/anti-ulcéreux
Quinidine
Nicotine

• Drogues/aliments/substances qui rendent l’urine alcaline

Question 20

Quels sont les effets de la bi-thérapie (IAChE + Mémantine) sur la cognition MA (modérée-sévère)?

Answer 20

• Patients prenant un IAChE + mémantine performeraient mieux que:
• les patients avec IAChE seulement sur des mesures cognitives et neuropsychiatriques.
• Auraient moins d’effets secondaires
• Bénéfice nul ou incertain de l’ajout de mémantine à un IAChE (le + souvent donepezil) sur cognition et AVQ selon le guide clinique de l’APA

Question 21

Quel est l’impact mono- ou bi thérapie nootrope sur institutionnalisation (caractères rouges)?

Answer 21

• Patients non-traités reçoivent plus d’antipsychotiques et d’antidépresseurs ancienne génération
DONC: Patients dans les phases modérée à sévère avec donepezil+ mémantine OU patients avec donepezil seul = moins susceptibles
d’être institutionnalisés que patients non-traités, pendant 12 premiers mois de traitement: délai d’un an. 3 années suivantes: 0

Question 22

Quels sont les dernières recommandations de l’APA (2014) pour le traitement de la MA (caractères rouges).

Answer 22

1. Les 3 IAChE et mémantine sont recommandés pour le traitement symptomatique de la MA. Effets bénéfiques faibles/modestes de tous ces agents.
2. Peuvent être aussi bénéfiques pour le traitement de la MP-D et de la DCL (pas encore approuvé par FDA ou Santé Canada).
3. Bi-thérapie: Effets mitigés- mais la recommande malgré tout.
4. Encourage emploi de stratégies alternatives: bonne santé générale, évitement de drogues sédatives et anticholinergiques,
   et encouragement de l’activité mentale et physique

Question 23

Quels sont les anomalies liées à la maladie d’Alzheimer (où et quels neurotransmetteurs)?

Answer 23

• Pertes neuronales massives dans:
• noyau basal de Meynert (ACh), cortex entorhinal et hippocampe (système limbique), lobes temporal, pariétal et frontal
-Perte de plusieurs neurot. MAIS SURTOUT: Perte massive d’acétylcholine dès le début
de la maladie et aussi lors de la phase prodromique (TCL-A)
-Atteinte des aires d’association corticales et relative préservation des aires primaires (stades léger à modéré).

Question 24

Expliquer le mode d’action de chacun de la Rivastigmine et faire le lien avec la neuropathologie de la MA.

Answer 24

1. Inhibiteur de l’enzyme de dégradation AChE, à action pseudo-irréversible, de durée intermédiaire et non-compétitive.
2. Inhibe aussi l’enzyme de dégradation Butyryl- Cholinestérase (BChE) au niveau des cellules gliales notamment, d’une façon plus variable et moins prévisible que l’inhibition de l’AChE.

Question 25

Expliquer le mode d’action de chacun de la Galantamine et faire le lien avec la neuropathologie de la MA.

Answer 25

• Double mécanisme d’action:
1) Inhibiteur sélectif et réversible de l’AChE avec une
action compétitive.
2) Augmente la libération d’ACh à travers la modulation allostérique positive (MAP) exercée sur les récepteurs nicotiniques présynaptiques:
⇒La MAP va amplifier la libération d’ACh au niveau présynaptique et
⇒Va amplifier la réponse au neurotransmetteur Ach au
niveau post-synaptique

MAP:
• Galantamine se fixe sur un site distinct du récepteur nicotinique (distinct du site de fixation de l’ACh sur ce même récepteur) aux niveaux pré- et post-synaptique.
• La fixation à ce récepteur modifie la perméabilité (↑ fréquence d’ouverture) des canaux ioniques de la cellule (permet l’entrée des ions Ca++), ce qui rend le neurone cholinergique plus excitable et augmente la réponse du neurone à l’ACh.
• Cela crée un effet amplificateur, et de ce fait, une plus grande quantité d’ACh est libérée au niveau synaptique.
• Meilleure réponse au niveau post-synaptique.

Question 26

Quels sont les principaux effets adverses d’un usage à long terme des IAChE?

Answer 26

1. Anorexie
2. Perte de poids
3. Chutes et fractures de la hanche
4. Syncope
5. Bradycardie
6. ↑ Utilisation de stimulateur cardiaque

Question 27

Quels sont les évenements post-synaptique de l’acéthylcholine?

Answer 27

Une fois libérée, l’ACh se fixe sur 2 types de récepteurs qui ont une structure et des propriétés pharmacologiques distinctes:

1) Les récepteurs muscariniques, présents aux niveaux du cortex et de l’hippocampe.
2) Les récepteurs nicotiniques. Dans SNC, système nerveux autonome, muscles squelettiques (SNP).

Question 28

Quelles sont les pertes associées à l’Alzheimer (au niveau bio)?

Answer 28

Pertes neuronales massives dans:
• noyau basal de Meynert (ACh), cortex entorhinal et hippocampe (système limbique), lobes temporal, pariétal et frontal

MAIS SURTOUT: Perte massive d’acétylcholine dès le début
de la maladie et aussi lors de la phase prodromique (TCL-A)
• Atteinte des aires d’association corticales et relative préservation des aires primaires (stades léger à modéré).