Cours 8 Trudeau Flashcards
Indiquer lorsque débute la schizophrénie habituellement
Fin de l’adolescence
Hommes: 15-25ans
Femmes: 19-29ans
Décrire généralement les symptomes de la schizophrénie
Symptôme variées incluant nécessairement des symptômes psychotiques, mais aucun unique à la schizo
Décrire la psychose
Psychose: troubles graves (délires, hallucinations) qui
altèrent la personnalité et qui empêche le malade de
communiquer rationnellement avec son entourage.
Nommer les symptômes positifs de la schizo
- Hallucinations (auditives)
- Idée délirantes (persécution)
- Comportements bizarres (mouvements stéréotypés)
- Troubles de la pensée (incohérence, relâchement des associations, affects grossièrement inappropriés)
Quels sont les symptômes négatifs de la schizo?
- Affect plat
- Pauvreté du contenu du discours
- Apathie
- Anhédonie
- Isolement social et repli sur soi marqué
Quels sont les symptômes cognitifs de la schizo?
- Trouble de l’attention
- Troubles de la mémoire
Quels sont les symptômes affectifs de la schizo?
Humeur dépressive
Expliquer les phases de la schizophrénie
- Phase prodromique: symptomes avant-coureur de la maladie sous forme d’engoisse envahissante. Isolement progressif du monte et appauvrissement du fonctionnement
- Phase active: Associé à un stress psychosocial, premier épisode souvent déclenché suite à un stress émotif
- Phase résiduelle: Symptômes positifs atténués, mais persistance des symptômes négatifs
V ou F: Moins de psychose avec l’âge
V
Expliquer comment on sait que des facteurs environementaux jouent un rôle dans le développement de la maladie
Étude sur des twins, si un l’a pas nécessairement l’autre
V ou F: La majorité des gènes associés à la schizo sont des gènes qui changent un AA
F, souvent associés à la transcription
Nommer des gènes associés à la schizophrénie et leur fonction
- Neuregulin1
- Dysbidin
- Disc1
Pourquoi est-ce que l’étude génétique de la schizophténie a peu de réplication des résultats?
- Population très hétérogène
- Expression de la maladie nécessite peut-être la contribution de plusieurs facteurs
Quelles sont les tendances actuelles en génétique de la schizo?
- GWAS étude simultanée de 400 000 à 600k polymorphismes génétiques dans 1000 patients ou plus
- Séquencage complet de gènes candidats dans des centaines de patients
- Séquençage complet du génome
Expliquer comment la maladie se forme selon les théories actuelles
Expliquer les choses qu’on peut faire pour identifier les phénotypes intermédiaires (endophénotypes) de la schizo
- Onde p50 de potentiels évoqués cérébraux (réduction de l’adaptation aux stimuli auditifs)
- Poursuite oculaire déficiente
Expliquer les observations neuroanatomique de cerveau de schizophrène
- Élargissement des ventricules
- Hypofrontalité (diminution de l’activité)
- Amincissement cortical
- Réduction de l’épaisseur de la couche corticale au niveau du PFC
Nommer les effets neuroanatomiques de la schizo sur le cortex préfrontal
- Diminution de la taille et non du nbre de neurones de la couche 3 du PFC
- Réduction du nbre de contact synaptique possible
- Réduction du volume du noyau thalamique médial dorsal qui innerve le PFC (impliqué dans la mémoire de travaial)
- Réduction de l’expression de la decarboxylase de l’acide glutamique (permet la synthèese de GABA)
Quelles sont les limites des observations de la désorganisation dellulaire dans l’hippocampe?
- Mesure histologique chez sujets agés
- Nutrition déficiente, abus de drogues et alcool
Expliquer une théorie qui explique pourquoi les symptomes de la schizo se manifestes à la fin de l’adolescence
Théorie de élagage synaptique excessifs. Trop de connections qui sont retirés
Expliquer comment on a formulé l’hypothèse dopaminergique de la schizo
Découverte de l’action antipsychotique de la chlorpromazine (drogue utilisé comme anti-histaminique en post-anesthésie)
V ou F: Le blocage des récepteurs dompaminergique est important pour l’efficacité des antipsychotiques
V
Décrire la pharmacocinétique des antipsychotiques
- Normalent administrés oralementL absorpiton lente et incomplèete mais peu être administré IM ou SC
- Forte liaison aux protéines plasmatiques et accumulation dans les lipides: demi-vie lente
Décrire la corrélation entre l’affinité pour le récepteur D2 et la concentra thérapeutique des antipsychotiques. Même chose pour récepteur 5-HT
V ou F: Les antipsychotiques classiques sont principalement efficaces pour diminuer les symptomes negatifs
F, positifs
trèes peu effets sur les symptomes negatifs et cognitifs
Expliquer l’hypothèse dopaminergique de la schizo
Les symptômes positifs de la schizophrénie pourraient être causés par une libération excessive de dopamine. La diminution des symptomes positifs aprèes consommation d’antipsychotique pourrait être due au blocage D2 de la voie mésolimbique. Un trouble du développement cérébral du cortex préfrontal pourrait causer un débalancement entre la voie mésocorticale et mésolimbique. La mésocorticale serait sous-active et mesolimbique hyperactive
Les drogues qui augmentent les concentrations extracellulaires de dopamine
peuvent provoquer des symptômes de type psychotique:
✓L-DOPA
✓Cocaïne
✓Amphétamine.
Quelle est le pourcentage de liaison aux récepteurs D2 nécessaire pour avoir un médicament efficace?
65-80%
Expliquer l’approche indirecte pour mesurer la qté DA dans le cerveau
- Radio ligand qui occupe les récepteurs D2
-Administration amphétamine (libère de la DA)
-DA endogène vient faire une compétition
-Baisse de signal donne un index de la qté de DA
-A permis de voir qu’il y a un lien entre trop de DA et schizo dans caudé et putamen
Approche trèes générale, pas direct
V ou F: D2 est aussi un autorécepteur
V, sur les terminaisons, corps et dendrites cause un feedback négatif
V ou F: le récepteur D2 est un récepteur a 7 passages TM
V
V ou F: Libération somato-dendritique de DA et activation de récepteurs D2
V
V ou F: Les antipsychotiques font la différence entre les récepteurs D2 pré et post
F
Expliquer le paradoxe auto-récepteur D2 et hypothèese de DA de schizo
Auto-recepteur D2 vont venir diminuer la libération de DA, mais les antipsychotiques bloquent auto-recepteur (antagoniste) aussi alors que le but est de diminuer la DA.
Expliquer la voie de signalisation de D2
Inhibe adenyl cylase –·diminue AMPc
Active canaux K+
Le quinpirole (agoniste D2) cause quoi p/r a la décharge de neurones DA?
Diminution décharge
Décrire le mécanisme d’action des anti-psychotiques a long terme et court terme
À court terme: Blocage des autorécepteurs D2 qui augmentent l’activité des neurones DA (voie dans des modèles animaux avec TDZ (antipsycho))
À long terme: Diminution du nbre de neurones DA qui sont en mesure de générer des PA (compensation, inactivation massives de canaux sodiques (théorie contreversée))
Qu’est-ce qui est responsable de la baisse de l’activité des neurones DA après antipsycho?
Suractivation par antipsycho au début, lien avec le premier cours drug induced plasticity
Expliquer la voie de signalisation vers le noyau par l’halopéridol
Expliquer l’impact génétique de la prise d’antipsychotique
Augmente l’expression de c-fos qui contrôle plusieurs gènes donc conséquence à long terme possible
Quels sont les effets secondaires des antipsycho?
- Symptomes extra-pyramidaux: akinésie, tremblement, rigidité, dyskinésie tardivepuisqu’on vient inhiber les systèmes DA. Cause une augmentation de ACh dans le striatum (bcp interneurones cholinergiques dans striatum qui expriment D2 et qd bloque D2 augmente Ach). Doit donner anti-cholinergiques
- Hyperprolactinémie (prolactine sous-contrôle négatif de D2, bloque D2 augmente prolactine qui stimule les glandes mammaires même chez les hommes)
Avantage des antipsychotiques atypiques?
*La Clozapine et les nouveaux antipsychotiques sont qualifiés d’atypiques puisque:
✓causent peu de catalepsie dans les tests précliniques
✓ne causent pratiquement pas d’effets extrapyramidaux.
✓causent peu ou pas d’élévation de prolactine.
✓sont efficaces pour traiter certains des patients qui ne répondent pas aux antipsychotiques « classiques »
Différence entre anti-psychotiques antypiques et classique?
Classique: Se lie majoritairement au D2 et récepteur DA
Atypique: Se lie majoritairement aux récepteurs 5-HT et un peu aux DA
V ou F: Le rajout d’un antagoniste 5-HT2 à un antipsychotique classique produit un profil atypique
F
V ou F: Certains antipsychotiques classiques ont une forte affinité pour le récepteur 5-HT2.
V
Expliquer différence dans les constantes de dissociation d’antipsycho typique et atypique. Why relevant
Atypique: peu affinité, dissociation rapide
Typique: forte affinité, dissociation lente
Pourrait permettre l’activation par DA endogène un peu et agir comme agoniste partiel. Si sur voie nigro-striée, diminution symptomes moteurs
V ou F: Les antipsycho Atypique améliore les symptomes cognitifs.
Débattu, certain oui, mais données par convaincante
Quels sont les effets secondaires des antipsycho atypique?
*Agranulocytose (Clozapine seulement)
*Gain pondéral significatif (souvent plusieurs Kg)
*Augmentation des triglycérides dans le plasma.
*Diabète
*Sédation, hypotension
Expliquer les résultats d’une étude comparant les avantages et inconvénients entre les antipsycho de 1e et 2e gen
Étude CATIE (Clinical antipsychotic trials of intervention efffectiveness) publiée 2005
(Lieberman et al.):
*Comparaison d’un antipsychotique de première génération (perphenazine) à 5
molécules de deuxième génération sur une période de 12-18 mois.
*Pas de différence significative dans la diminution des symptômes positifs.
*Peu d’effets des médicaments sur les symptômes négatifs et cognitifs
*Clozapine la plus efficace pour les patients qui ne répondent pas à un premier
antipsychotique.
*A part le risque de dyskinésie tardive, le perphenazine (1e gen) est donc le choix le plus logique
au point de vue pharmacoéconomique.
Expliquer le modèle d’animaux traités à l’amphétamine ou apomorphine
*Modèle basé sur l’hypothèse dopaminergique de la schizophrénie.
*Chez l’humain, de fortes dose d’amphétamine peuvent causer des manifestations de type psychotique.
*Chez l’animal: activation locomotrice, comportements stéréotypés, interférence
avec la “pre-pulse inhibition”: effets bloqués par les antipsychotiques.
*Forte corrélation entre l’efficacité clinique des antipsychotiques et leur
efficacité à renverser les effets de l’amphétamine dans ce modèle animal: modèle
utile pour identifier de nouveaux antipsychotiques agissant sur les symptômes positifs de la schizophrénie.
*Pas nécessairement utile pour étudier la physiopathologie.
V oou F: apomorphine cause hyperlocomotion
V
Expliquer le modèle LSD de schizo
Expliquer le modèle Glutamatergique de schizo
*Modèle basé sur l’hypothèse d’un déficit glutamatergique cortical dans la
schizophrénie.
*Chez l’humain, des antagonistes non-compétitifs du récepteur NMDA du
glutamate (PCP, ketamine, MK-801) causent:
✓ des manifestations de type psychotique: délire paranoïde, hallucinations
auditives (mais pas avant l’adolescence…).
✓des symptômes de type négatif: apathie, troubles de la pensée, isolement
social.
✓des symptômes de type cognitif: déficit attentionnel, déficit de la mémoire
de travail.
*Chez l’humain, ces effets sont bloqués par les atypiques mais pas par
l’haloperidol.
*Chez l’animal: antagonistes NMDA induisent: activation locomotrice,
comportements stéréotypés, troubles de mémoire de travail, interférence avec
la “pre-pulse inhibition”, troubles de comportement social.
* Symptômes retrouvés en partie chez la souris “knockdown” pour le
géne du NR1 (10% de binding NMDA résiduel).
* Ces effets sont bloqués par les antipsychotiques atypiques seulement.
* Modèle donc particulièrement intéressant pour identifier de nouveaux
antipsychotiques atypiques, et également de nouveaux agents
susceptibles d’influencer les symptômes de types négatifs et cognififs.
Expliquer le modèle neuro-developementaux de schizo
*Modèle basé sur l’hypothèse d’un déficit du développement cortical dans la
schizophrénie.
*Lésion excitotoxique de l’hippocampe ventral lors de la période néonatale (P7).
*Exposition de rates gestantes au MAM (methylazoxymethanol), un agent
méthylant, à la fin de la gestation (E17)
* Peu de déficits avant la puberté (comme chez l’humain).
* Après la puberté:
✓augmentation de l’efficacité de l’amphétamine à libérer la dopamine
✓atténuation de la “pre-pulse inhibition”
✓troubles de mémoire de travail, troubles de comportement social.
*Ces déficits sont réduits par les antipsychotiques typiques et atypiques.
*Modèles donc particulièrement intéressants à cause de leur expression
dévelopmentale
Expliquer nouvelle piste de recherche co-activateur NMDA
Expliquer nouvelle piste de recherche agoniste partiel D2
Expliquer nouvelle piste de recherche 5-Ht2
Expliquer nouvelle piste de recherche agoniste partiel 5-HT1a
Expliquer nouvelle piste de recherche Agonistes et modulateurs allostériques des récepteurs muscariniques et
nicotiniques
