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PHL 6031 > Cours 10 > Flashcards

Cours 10 Flashcards

1
Q

Quels sont les lésions au niveau du cerveau qu’on observe avec la maladie d’alzheimer?

A
  1. Enchevetements neurofibrillaires (NFTS)
  2. Plaques amyloide beta
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Q

La dégénération associé a la protéine tau apparaît quand pour la MA?

A

Avant les symptomes

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Q

Qu’est ce qui est nécessaire, mais pas suffisant pour avoir la maladie alzheimer?

A

Plaques amyloide beta

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4
Q

Comment est-ce que les différents stades de la MA ont été déterminé (via la protéine tau)?

A

Apparition des enchevetements neurofribillaires dans différentes régions. Il y PROGRESSION. COmmence dans la région transentorhinale et migrent vers le néocortex. Transenthorinal – hippocampe– cortexz

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Q

Comment est-ce que les différents stades de la MA ont été déterminé (via les plaques A-beta)?

A

Cortex – enthorinal, hippocampe – régions sous-corticales – tronc cerebral

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6
Q

Quels sont les causes de la maladie d’alzheimer?

A
  1. 95% des cas sporadiques
  2. 5% des cas sont génétique, mutation aux gènes APP, PS1 et PS2
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7
Q

Donner les caractéristiques du gène APP

A

Protéine transmembranaire avec gène localisé sur le chromosome 21

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8
Q

Quels sont les fonctions du gène APP?

A
  1. Adhésion cellulaire et synaptique
  2. Pousse neuritique et synaptogénèse
  3. Élimination des neurones et axones surnuméraire lors du développment
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9
Q

Que se passe t’il si je fais un ko du gène APP?

A

Aucun phénotype majeur. Les autres membres de la famille APP compense (APLP1 et APLP2). Si je fais un double ko (APP et APLP1/2) les souris meurt rapidement post-natal

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10
Q

Expliquer le clivage protéolytique d’APP

A

APP a deux voies de protéolyse:
1: Clivage par alpha sécrétase au niveau de A-Beta de APP et ensuite clivé par gamma sécrétase au niveau du domaine TM — Maturation non amyloidogénique de APP
2: CLivage par beta secretase au niveay du domaine extracellulaire près de N-terminal de APP et ensuite clivé par gamma sécrétase au niveau du domaine TM – Maturation amyloidogénique de APP

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11
Q

Caracteriser gamma-secretase

A

Complexe protéique composé d’au moins 4 protéines: NCT se lie APH1, PS1 se lie a APH1 et PEN2 se lie au complexe

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12
Q

Caractériser PS1

A
  1. Gène sur le chromosome 14
  2. 9 domaines trans
  3. Responsable de l’activité catalytique de gamma-sécrétase
  4. Ko cause une augmentation de A-beta
  5. Doit être coupé par une prénilinase pour etre active 9forme non coupée se trouve au niveau du réticulum endoplasmique alors que non coupée est au niveau du golgi, membrane plasmique et endosome
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13
Q

V ou F: Les souris ko de PS2 meurt avant les souris Ko de PS1 montrant qu’ils ont des fonctions distinces. Quel mutation a ples de A-B?

A

F ps1 meurt avant mais oui fonction distincte. Moins de Amyloide beta que Ko de PS1

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14
Q

Quelle est la fonction de ps2?

A

Incorpore au complexe gamma secretase et clive APP come PS1

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15
Q

Diapo 19

A

hjdshg

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16
Q

V ou F: Les oligomeres de A beta et protofibrils semblent être plus toxique que A-Beta

A

V

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17
Q

Expliquer le mecanisme d’actions des oligomeres de A-Beta

A

B-beta est collant et se colle à la membrane des cellules. Active des récepteurs dont NMDA et active plusieurs voies de signalisation créant un dysfonctionnement de la cellule. Cause souvent une excitotoxicité et augmente le calcium intracellulaire.

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18
Q

Quelle est la fonction des protéines tau?

A
  1. Protéines associés aux microtubules qui les stabilisent. Tau contrôle le transport des protéines du cytosquellette et des vesicules membranaires en régulant l’attachement de kynésines
  2. Majoritairement présent sur l’axone
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19
Q

V ou F: Aucune mutation de tau sont liées à MA

A

V

20
Q

Expliquer les isoformes de tau

A

Tau a 6 isoformes sur le chromosome 17, peut avoir 3 domaines ou 4 domaines, mais le ratio doit rester 1:1. 1 isoforme à 3domaine pour 1 isoforme à 4 domaines

21
Q

Que se passe t’il à la protéine tau lors MA (moléculaire)?

A

Hyperphosphorylation, d’habitude 20 sites phosphorylés, en MA 40

22
Q

Expliquer l’hypothèse de la phosphorylation et de l’instabilité de microtubules de tau dans MA

A
  1. Hyperphosphorylation
  2. Instabilité des microtubules et détachement de tau
  3. Redistribution de tau de l’axone vers le compartiment somato-dendritique
  4. Formation de NFT
23
Q

Les mutations de tau sont associés a quoi?

A

Demence fronto-temporale

24
Q

V ou F: La dysfoncytion de la protéine tau est spécifique à la MA

A

F, plusieurs taupathies

25
Q

Comment ecq les filaments tau diffèrent entre taupathies?

A

Différent types de repliement des filaments selon la taupathies

26
Q

Diapo 34_35 séquence de clivage de protéines tau

A
  1. Hyperphosphorylation reconnu par ALZ50+
  2. Clivage au nterminal et c-terminal
    - Clivage pad caspase 3 au niveau de D421 reconnu par anricorps tau-C3+
    - repliement de la region riche en proline sur le domaine de liaison des microtubules
    -anticorps tau-66+ reconnait
    Clivage c-terminal à E391 reconnu par MN423 et clivage nterminal
    3-aggrégation
27
Q

QUelle est l’hypothèse favorisée du developpement de MA et les preuves les plus convainctes?

A

Hypothèse favorisée: les plaques Ab induisent l
’hyperphosphorylation de tau et son agrégation en filaments insolubles (NFTs)
La preuve la plus convaincante de cette hypothèse: mutations associées à lamaladie d’Alzheimer se trouvent dans les gènes qui codent pour les protéines APP, PS1 et PS2 impliquées dans la production de Ab

Cette hypothèse a été testée dans des modèles expérimentaux:
1- Une souris transgénique triple qui exprime une forme mutante d’APP, PS1 et de tau a été produite.
a) dans cette souris les plaques Ab apparaissent avant les NFTs.
b) l’élimination des plaques Ab par immunothérapie élimine les NFTs.
2- On note une augmentation du nombre de NFTs dans le cerveau d’une souris qui
surexprime la tau humaine, si Ab est microinjecté.
3- Le croisement d’une souris qui surexprime la tau humaine avec une souris qui surexprime une forme mutante d’APP conduit à une augmentation du nombre de
NFTs

28
Q

V ou F: La pathologie de tau peu se développer en abscence A-B

A

V

29
Q

V ou F: L’élimination des plaques A-B conduit a l’élimination des NFT chez MA

A

f

30
Q

cHEZ L’HUMAIN, LA DUPLICATION DU GENE QUI CODE POUR TAU INDUIT QUOI?

A

uNE FORME PRÉCOCE DE LA ma EN ABSENCE DE PLAQUES ab

31
Q

Qu’est-ce qui est nécessaire pour que A-Beta soit toxique?preuve?

A

Suppression de tau et surexpression de APP prévient les troubles de mémoire donc tau nécessaire pour que A-B soit toxique

32
Q

V ou F: Supression de tau modifie le nbre de plaques

A

F

33
Q

Diapo 44-45

A

FYN
Tau phosphorylé active fyn. Fyn phosphoryle sous unité NR2B DU NMDA . Insertion de NMDA dans la membrane via PSD95

34
Q

L’ajout d’oligomères Ab dans une culture de neurones ou sur une tranche d’hippocampe cause quoi?

A

Cause une perte des protéines drebine et cortactine qui stabilisent l’actine dans les épines. Perte des épines

35
Q

Suppression de l’expression de tau dans des souris agées induit quoi?

A

Déficits comportementaux corrélés à une diminution de l’expression de protéines pré et post synaptique

36
Q

Chez la drosophile, une suppression de tau induit quoi?

A

Neurodégénérescence et une perte du maintien des synapses

37
Q

Qu’est ce qui a été démontré p/r a A-Beta et vésicules synaptiques?

A

A-beta interagit avex l’ancrage et fusion des vesicules synaptiques

38
Q

A-Beta induit quoi par rapport LTP et LTD?

A

Diminution de LTP et augmentation de LTD

39
Q

Diapo 48

A

Mécanisme des oligomères a-beta sur LTD et LTP

40
Q

Comment est-ce qu’une protéine tau phosphorylée joue sur l’exocytose?(mécanisme)

A

Se lie à synaptogyrin et cause une diminution de l’exocytose

41
Q

V ou F: L’augmentation de l’activité synaptique conduit à l’augmentation de A-Beta

A

V, dans fluide interstitiel de l’hippocampe. Donc l’hyperactivité neuronale notée au début de la maladie peut être impliquée dans l’accumulation extracellulaire

42
Q

Quel gène semble neuroprotecteur contre une mutation de PS1? Expliquer son rôle

A

APOE3

APOE joue un rôle important dans la coordination du cholesterol et le transport des lipides entres cellules. APOE existe sous trois isoformes E2 E3 E4 et E4 est associée a un taux élevé de cholestérol, et augmentation du risque de developper MA

43
Q

Nommer les manières de diagnostiquer la MA?

A
  1. Biomarquer dans le LCR (tau - augmente et Abeta - diminue puisque formation de plaques)
  2. Biomarqueurs dans le sang (tau phosphorylée à T217)
  3. Imagerie cerebrale (check photo)
  4. Tests neurocognitifs
44
Q

Quels sont les thérapies pour la MA? (ne pas nommer ceux qui ciblent tau)

A

Aucune thérapie qui stop la progression de la MA

Thérapie sur les symptomes:
1. Augmentation de ACh dans le cortex cerebral (inhibiteurs de acetyl choline esterase), efficace dans les premiers 6 a 12 mois
2. Modulateur de la transmission glutamatergique (antagoniste NMDA)
3. Inhibiteurs de beta et gamma secretase pour diminuer la production de A-Beta
4. Molécules qui bloquent l’oligomérisation de A-Beta
3. Anticorps A-Beta chez des patients qui présentent des dépots (immunotherapie passive)

45
Q

V ou F: Il y a perte de neurones cholinergiques dans le prosencéphale basal lors de MA?

A

V au niveau du noyau basalis Meynert

46
Q

Quels sont les thérapies ciblant tau pour la MA?

A
  1. Molécule qui empèche l’agrégation de tau en NFT
  2. SiRNS qui supprime l’expression de tau
  3. Anticorps ciblant le tau libéré à la synapse prevenant son endocytose
47
Q
A

PHL 6031 (8 decks)

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