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Développement du système nerveux > Cours 7: apoptose > Flashcards

Cours 7: apoptose Flashcards

1
Q

La différenciation du système nerveux est accompagnée d’une croissance phénoménale de quoi? (4)

A
  • développement des corps cellulaires et dendrites,
  • ajout des cellules gliales et de la myéline,
  • arborisation des vaisseaux sanguins,
  • sécrétion de la matrice extracellulaire.
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2
Q

Vrai ou faux? les cellules participent passivement à leur mort

A 
Faux
• Ce sont les cellules nerveuses qui
participent activement à leur propre
disparition (via la transcription des
gènes et la synthèse des protéines).
• C’est la mort cellulaire programmée.
• Selon les régions du cerveau, de 20 à 80% des cellules différenciées vont dégénérer au cours du développement.
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3
Q

La survie des neurones dépend de quels facteurs? (2)

A

• La survie d’un neurone dépend de nombreux facteurs.
• Les facteurs de survie solubles
peuvent être fournis par la cible postsynaptique, par le nerf voisin et les cellules gliales, ou par le système circulatoire.
• Les neurones dépendent également des contacts synaptiques qu’ils reçoivent. La perte d’afférence peut entrainer l’atrophie ou la mort d’un neurone post-synaptique.
• Ces signaux différents sont
considérés comme des facteurs
trophiques

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4
Q

Les neurones semblent à quoi morphologiquement lors de l’apoptose? (5)

A

noyau pyccnotique, chroma bien condensée en une forme diff
Rendu à ce pt, c’est irréversible, c’est finit pour ce neurone car pourra pu transcrire de gènes
- rétrécissement des neurones
- condensation du matériel nucléaire
- les protéines réticulées se lient à la membrane
- de petits corps apoptotiques se détachent. Ils sont phagocytés par les macrophages.

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5
Q

Les neurones semblent à quoi lors de l’autophagie? (6)

A 
pas de pycnose ou de corps apoptotiques, mais une densité
cytoplasmique accrue.
- pas de noyau
- densité du cytoplasme accrue
- mitochondries denses et clusterisées
- accumulation de corps autophagiques
- vacuoles
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6
Q

Comment le marquage TUNEL fonctionne?

A

Au cours de l’apoptose, l’ADN est dégradé par les endonucléases pour produire des fragments
double brin de faible poids moléculaire.
Ces fragments d’ADN peuvent être détectés par une technique de marquage TUNEL.
Un nucléotide modifié, tel que la biotine-dUTP, est catalytiquement fixé à l’extrémité 3’-hydroxyle
libre de chaque fragment d’ADN par l’enzyme désoxynucléotidyl transférase terminale.

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7
Q

L’apoptose et la nécrose ressemblent à quoi dans un électrophorèse sur gel d’agarose?

A

• Apoptose : patron en “échelle”
formé par les oligonucléosomes regroupés en multiples de 180-200 pb.
• Nécrose : “smear” ou traînée diffuse.

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8
Q

Quelles sont les grandes étapes de l’apoptose, l’autophagie et la nécrose?

A
  • Apoptose: facteur env –> pyccnose de l’ADN dans le noyau, perte de pot memb mito -> cell rétrécit et memb plas fait blebs et corps apoptotiques
    après une étape spécifique de l’apoptose c’est irréversible mais pour autophagie c’est réversible
  • Autophagie: manque de nourriture dans env donc cell utiilse elle même pour avoir + d’É
  • Necrose: cell gonfle et explose car perte d’eq ionique causée par shock ischémique qui ouvre canaux
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9
Q

Qu’est-ce que l’autophagie? (4)

A
  • Deuxième voie de la mort cellulaire
  • La chromatine se décompose et il n’y a pas de condensation. Le neurone se digère essentiellement lui-même.
  • Processus catabolique normal par lequel les cellules recyclent leur cytoplasme et dégradent leurs organites.
  • Les protéines cytoplasmiques sont séquestrées dans les vésicules (autophagosomes), et sont ensuite dégradées quand les vésicules fusionnent avec les lysosomes (autolysosomes).
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10
Q

Qu’est-ce que la nécrose? (3)

A
  • Une troisième série de changements dégénératifs, appelés nécrose, sont observés dans de nombreux cas de lésion traumatique.
  • Dans ce cas, il y a arrêt de la production d’énergie par les mitochondries, et le neurone devient incapable de réguler le contenu ionique et de la pression hydrostatique.
  • Le neurone et ses organites commencent à gonfler, les enzymes lysosomales s’activent, et les composants cytoplasmiques sont dégradés. Et finalement, le soma éclate.
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11
Q

C. elegans a servit à quoi pour étudier l’apoptose? (3)

A
  • L’apport fondamental des études génétiques sur C. elegans a été l’identification des principaux gènes actifs au cours de la mort cellulaire programmée puis du processus complexe qui conduit à la phagocytose des débris des cellules mortes.
  • Les travaux réalisés chez C. elegans ont en particulier ouvert la voie à la caractérisation des gènes impliqués dans l’apoptose chez les vertébrés.
  • La cascade génétique impliquée dans l’apoptose s’est révélée remarquablement conservée de C. elegans à l’homme
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12
Q

Comment se font les divisions cellulaires chez C. elegans?

A

Pas bcp de cell en général, dév est tjrs le même dans vers wt donc permet d’étuier mutations
Divisions sont tjrs les mêmes, cartographie dév du vers, ya cell qui sont destinées à la mort cell, tjrs même cell en même temps qui fait ça, cell se divise et ensuit meurt, programme génétique cause mort

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13
Q

Décrit les cell embryonnaires de C. elegans (3)

A
  • Parmi les 1090 cellules somatiques qui naissent chez un hermaphrodite, 131 meurent par apoptose.
  • En outre, de nombreuses cellules de la lignée germinale (donnant naissance aux gamètes) sont éliminées par apoptose chez l’adulte.
  • Si l’on bloque l’apoptose par des mutations, les cellules qui auraient dû mourir se différencient, généralement comme leurs soeurs de lignage, et peuvent être fonctionnelles.
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14
Q

À quoi ressembles les cell apoptotiques en M. optique chez C. elegans?

A
  • En microscopie optique à contraste différentiel, le cytoplasme perd en réfractivité, au contraire du noyau qui devient très net.
  • Au bout d’un certain temps, la cellule apoptotique apparaît comme un disque plat qui sera phagocyté.
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15
Q

Qu’est-ce qui arrive dans un mutant ced-1?

A

Les cadavres de cellules s’accumulent dans l’embryon ced-1 (e1735) parce que la phagocytose des cellules mortes échoue.

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16
Q

Le premier épisode de mort cellulaire programmée se passe quand?

A

• Le premier épisode de la mort cellulaire programmée se produit dans les cellules du système nerveux.
• Pendant le développement
embryonnaire tardif, les cellules
progénitrices neurales commencent à mourir en grand nombre.

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17
Q

Vrai ou faux? des cellules meurent dans la zone proliférative?

A

Vrai
Co-marquage de la zone sousventriculaire:
- prolifération en vert: BrdU
- apoptose en rouge: TUNEL.
➡Colocalisation (jaune), mais pas toutes les cellules TUNEL-positives se divisent.
Croissance et mort cell existe en même temps dans un même tissu

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18
Q

Combien de neurones différenciés

meurent? (comment on détermine?)

A

• Simple à déterminer? Compter le nombre de neurones chez un jeune animal, et soustraire ce nombre au nombre obtenu par un compte
identique chez l’adulte?
• Si le nombre est positif, alors des neurones doivent avoir été ajoutés. Si le nombre est négatif, alors des neurones doivent avoir été éliminés.
En réalité, c’est plus difficile.
• Si la neurogenèse et la mort cellulaire se chevauchent dans le temps, le nombre de cellules peut rester stable.
• Une deuxième difficulté tient à la stratégie de comptage lui-même. Des estimations sont faites à partir de coupes de tissus, mais des changements de taille ou de densité peuvent influer sur les chiffres globaux.
• Les neurones ne sont pas le seul type cellulaire à mourir au cours du développement.
• Il faut donc des comptages de cellules rigoureux. Il est souvent préférable de compter les cellules saines et les cellules pycnotiques dans la même section de tissu.

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19
Q

Décrit la période de mort cellulaire naturelle dans les motoneurones
spinaux de grenouille

A

Le nombre de neurones en dégénérescence atteint un pic au moment même où la perte de neurones viables est plus rapide
MN sont éliminés quand ya plus de pycnose
Nombre de motoneurones des
membres postérieurs de grenouille: plus de 60% des neurones moteurs différenciés sont éliminés (4000 -> 1200).
Un niveau similaire de mort cellulaire a été détecté à tous les niveaux du système nerveux.

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20
Q

Pourquoi y’a-t-il abondance de mort neuronale ?

A

Élimine choses qu’on veut pas, on garde neurones qui font bon contact avec leur cible, élimine neurones qui font pas bonnes connections syn
Mécanisme cher pour chaque org mais efficace sinon on l’aurait perdu avec l’évolution
• Une possibilité est que la mort
cellulaire serve à faire correspondre le nombre de neurones afférents à la taille de la population cible.
• Ainsi, la neurogenèse est le premier mécanisme de régulation du nombre de neurones et la mort cellulaire est le deuxième.
• Les cellules nerveuses en développement meurent si leur cible est enlevée.

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21
Q

Comment on a déterminé que la quantité de tissu cible influe sur la survie des neurones?

A

Deux stratégies expérimentales:
Dans le poussin embryonnaire, un
bourgeon de membre est enlevé
chirurgicalement, ou un bourgeon de membre supplémentaire est greffé à proximité.
Quand le bourgeon de membre est retiré, le processus de mort cellulaire est accru, et il y a moins de neurones moteurs et DRG.
Quand le bourgeon de membre supplémentaire est greffé, le processus de mort cellulaire est
diminué, et il y a plus de neurones
moteurs et DRG.
Il y a moins de mort cellulaire des neurones qui innervent les bourgeons de membres, comparativement à ceux qui innervent la musculature axiale.
La survie des neurones est corrélée à la quantité de tissu cible.

22
Q

Comment on a déterminé qu’un facteur soluble issu d’une cible peut aider à la survie?

A

Technique: transfert de tumeurs de souris à des poussins.
La taille des ganglions sympathiques et des DRG devient beaucoup plus grande du côté où la tumeur a été placée.
La même tumeur est placée sur la membrane choriale, de façon telle que les fibres nerveuses n’ont pas d’accès direct (prod de la tumeur circule dans le liquide autour de l’embryon). La taille de tous les ganglions augmente.
➡ La tumeur doit avoir sécrété un facteur soluble pour l’amélioration de la survie des neurones.
La survie des neurones dépend clairement de la présence d’un tissu cible

23
Q

Le NGF est-il suffisant et nécessaire pour la survie des neurones
sympathiques?

A

+ de NGF = + de neurones et + gros
Peut pas complètement éliminer NGF à moins de faire KO génétique
Neurones sont + petits et y’en a moins quand dim NGF

24
Q

Comment on a découvert le récept de NGF? (4)

A

Il a été découvert par une série d’observations disparates.
A. Il a été montré que le NGF suscitait la phosphorylation des protéines dans les cellules PC12.
B. L’oncogène, dans une lignée cellulaire de cancer, s’est révélé être un récepteur transmembranaire d’une tyrosine kinase (RTK).
C. L’ARN messager de ce RTK, connu sous le nom TrkA, a été trouvé à des niveaux extrêmement élevés dans les neurones DRG.
D. Quand TrkA a été éliminé de cellules PC12, elles sont devenues insensibles au NGF.

25
Q

Vrai ou faux? Le signal du NGF peut être acquis au bout des processus neuronaux en pleine croissance

A

Vrai
Des neurones sympathiques ont été mis en culture dans un système spécial qui permet aux corps cellulaires et aux neurites de baigner dans des milieux différents.
A. Les neurones meurent lorsqu’ils sont cultivés sans NGF.
B. Les neurones survivent avec l’ajout de NGF seulement dans les compartiments des neurites.
Dans les deux cas, un anticorps contre le NGF est ajouté au compartiment central pour empêcher l’activation de TrkA.
C.Le NGF est lié de manière covalente à des billes, ce qui empêche son internalisation, mais permettant l’activation locale du récepteur TrkA. 81% des neurones survivent.

26
Q

Quelles sont les 4 étapes de la voie de TrkA?

A

(1) Le NGF se lie au récepteur TrkA. Il y a alors dimérisation et autophosphorylation du récepteur.
(2) Le complexe ligand-récepteur subit alors l’endocytose dépendante de la clathrine. Pendant ce temps, les protéines effectrices en aval peuvent être recrutées à la vésicule d’endocytose et activées
(3) L’endosome est transporté par voie rétrograde le long des microtubules par un moteur dynéine.
(4) Lorsque l’endosome atteint le corps de la cellule, il fournit un signal qui peut entrer dans le noyau et contrôler la transcription
*Les inhibiteurs de kinases qui bloquent la phosphorylation
du récepteur TrkA et réduisent la survie neuronale

27
Q

Le récepteur neurotrophique p75 fait quoi? (6)

A

Le récepteur neurotrophique p75 peut initier la mort cellulaire
• Un deuxième récepteur à neurotrophine à faible affinité pour le NGF: le P75NTR (75kD récepteur à neurotrophine).
• Cette glycoprotéine est un membre de la famille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale (TNFR).
• Contrairement aux récepteurs Trk, le P75NTR ne dispose pas d’un domaine catalytique intracellulaire, mais il peut activer plusieurs voies de signalisation intracellulaires.
• Les neurotrophines peuvent être
libérées comme des pro-peptides
non-clivés qui sont biologiquement
actifs.
• Les pro-neurotrophines se lient
avec une haute affinité au P75NTR et un co-récepteur appelé sortiline.
• Ainsi, le NGF favorise la survie et
la croissance axonale, alors que le
pro-NGF induit la mort par l’activation du P75NTR.

28
Q

Quelles sont les deux voies intracellulaires activées par le P75NTR?

A

Les pro-neurotrophines (proNGF) se lient avec une forte affinité au P75NTR et son co-récepteur sortiline, et cela peut servir de médiateur de survie ou de mort.

La survie implique le recrutement d’une protéine adaptatrice cytoplasmique qui transduit les signaux provenant de plusieurs membres de la famille TNFR (TRAF6), ce qui conduit à la libération d’un activateur de la transcription, le facteur nucléaire kB (NF-kB). NF-kB entre dans le noyau et régule la transcription de gènes qui favorisent la survie.

La mort implique le recrutement de
TRAF6 et du facteur d’interaction au récepteur de neurotrophine (NRIF) qui conduisent à l’activation de la c-Jun kinase (JNK). JNK phosphoryle le facteur de transcription c-Jun, qui entre dans le noyau et régule la transcription de gènes proapoptotiques.

29
Q

Décrit le contrôle hormonal de la survie neuronale (12)

A

• La signalisation du système endocrinien contrôle de nombreux aspects du développement, dont la mort cellulaire programmée.
• Les signaux endocriniens les plus étudiés sont les hormones stéroïdes en raison de leur rôle dans la différenciation sexuelle.
• Plusieurs structures cérébrales sont différentes chez les mâles et les femelles d’une même espèce
(dimorphisme sexuel). Cela serait dû à des différences dans la quantité d’hormones stéroïdes ou de leurs récepteurs au cours du développement.
• Les hormones stéroïdes (par exemple, les oestrogènes et les
androgènes) sont des molécules solubles dans les lipides et sont
libérées par les gonades.
• Elles se lient aux récepteurs cytoplasmiques, qui peuvent alors
transloquer vers le noyau où ils régulent la transcription des gènes.
• La première structure du cerveau montrant un écart anatomique entre les hommes et les femmes est le noyau de l’aire préoptique (SDNPOA).
• Le noyau est beaucoup plus grand chez les hommes, et cela dépend de la formation de gonades intactes pendant le développement.
• Le nombre de cellules peut être considérablement réduit par la
castration génétique des mâles dans les quelques jours suivant la
naissance, et les femelles traitées à la testostérone vont développer un
noyau élargi.
• Un système particulièrement bien étudié est la moëlle épinière lombaire de rats mâles, où il y a un noyau moteur qui innerve le muscle strié du pénis: le noyau spinal
bulbocavernosus (NSB).
• Comme on pouvait s’y attendre, ce noyau et les muscles qu’il innerve sont présents chez les rats mâles adultes, mais sont presque absents chez les femelles.
• Ce dimorphisme sexuel résulte de la perte sélective de neurones moteurs chez les rats femelles au cours du développement.
• Pendant les 10 premiers jours après la naissance, le nombre total de neurones NSB diminue de près de 70% chez les femelles, mais seulement de 30% chez les mâles.

30
Q

Décrit l’influence hormonale sur le NSB des rats (4)

A

A. Peu de motoneurones chez la femelle.
B. Grand nombre de motoneurones NSB chez les mâles.
C. Quand les nouveau-nés femelles sont traitées avec l’hormone stéroïde androgène, testostérone, la mort des neurones NSB est diminuée.
D. Quand les nouveau-nés mâles sont castrés et traités avec un antagoniste des androgènes, le flutamide, la mort cellulaire des motoneurones NSB est accrue. La taille du muscle cible est affectée par chaque traitement et semble expliquer l’effet de l’hormone

31
Q

Vrai ou faux? La mort cell programée est seulement causée par des facteurs env

A

Faux. La mort cellulaire programmée est un suicide
L’apoptose pourrait à priori se
concevoir soit comme un procédé
d’autodestruction de la cellule, soit
comme un procédé enclenché par
le milieu et/ou les cellules
environnantes qui, par exemple,
libèreraient localement des toxines
tueuses.
Les neurones en développement participent activement à leur propre mort en exprimant des gènes et synthétisant des protéines qui
endommagent la structure et la fonction cellulaire

32
Q

Est-il possible que la mort cellulaire des neurones puisse être empêchée en bloquant l’ARN ou la synthèse des protéines?

A

Oui
• Actinomycine D inhibe la transcription en se liant à l’ADN et empêchant le mouvement de
l’ARN polymérase.
• La cycloheximide empêche la traduction en bloquant la réaction de la transférase peptidyl sur les ribosomes.
A. Retrait du NGF = mort des neurones sympathiques dans les 2 jours.
Retrait du NGF + ajout d’un bloqueur de traduction (cycloheximide) ou d’un inhibiteur de la transcription (actinomycine D) = survie des neurones sympathiques.
B. Embryon de poulet contrôle.
Traitement des embryons de poulet
au cycloheximide ou à l’actinomycine D
➡le nombre de neurones pycnotiques est diminué
La synthèse de l’ARNm et des protéines est nécessaire à la morte cellulaire naturelle.

33
Q

Quelles sont les voies de signalisation intracellulaires qui interviennent dans la survie?

A

• Deux types de protéines responsables de la mort cellulaire programmée: ceux qui maintiennent la survie et ceux qui interviennent dans la mort.
• Quand un facteur de survie se lie à son récepteur, de nombreuses protéines anti-apoptotiques sont activées par phosphorylation, et leur expression peut augmenter.
• Lorsque les facteurs de survie sont retirés, les protéines
proapoptotiques sont activées par phosphorylation, et leur expression augmente

34
Q

Décrit l’interaction neurotrophine / recepteur Trk.

A

Forme active de la neurotrophine = dimère de 2 chaines peptidiques de 13 kDA identiques

  • La neurotrophine dimèrique se lie à la protéine Trk.
  • La liaison induit la dimérisation de 2 récepteurs Trk.
  • Le complexe ligand-récepteur conduit à la transphosphorylation des résidus de tyrosine sur la queue cytoplasmique de récepteurs voisins.
  • Les protéines adaptatrices cytoplasmiques (Shc) se lient aux sites de phosphorylation spécifiques, et ces substrats sont alors phosphorylés.
35
Q

Quelles sont les 2 voies de survie possibles en présence de NGF?

A
  • La première voie conduit à l’activation de la kinase Akt.
  • Deux protéines (GRB-2, Gab-1) sont recrutées au complexe du récepteur, ce qui entraîne l’activation d’une phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K).
  • PI3K génère des phosphoinositide phophases qui activent la sérine/thréonine kinase Akt.
  • La seconde voie conduit à l’activation de la cascade des MAPK (mitogen-activated protein kinase)
  • Une protéine G associée à la membrane, Ras, devient activée par le biais d’un échange du GDPGTP, médié par un facteur d’échange de nucléotide guanine (Sos).
  • La Ras activée phosphoryle plusieurs substrats, y compris une kinase sérine / thréonine (Raf).
  • La Raf active déclenche la cascade de signalisation MAPK, finissant par l’activation d’une protéine kinase S6 ribosomale (RSK).
  • Akt et RSK phosphorylent le facteur de transcription, CREB (Cyclic AMP response element binding protein)
  • CREB phosphorylé entre alors dans le noyau où il peut augmenter l’expression de protéines anti-apoptotiques, telles que Bcl-2.
36
Q

Quelles sont les 2 voies de mort possibles en absence de NGF?

A

La première voie consiste en l’activation séquentielle de deux kinases (ASK, JNK), et la phosphorylation d’un facteur de transcription (c-Jun) qui pénètre ensuite dans le noyau où il peut augmenter l’expression de protéines pro-apoptotique, comme Bim.
La deuxième voie implique l’activation de la kinase 4 dépendante de la cycline, qui entre dans le noyau et hyperphosphoryle p130, qui attache les protéines (y compris le facteur de liaison promoteur, E2F) à un promoteur et réprime la transcription.
Lorsque le complexe protéique se dissocie, le facteur de transcription, Myb, est exprimé.
Avec c-Jun, Myb peut induire la transcription des protéines proapoptotiques, telles que Bim.

37
Q

Décrit les Manipulations des signaux

intracellulaires associés à NGF

A

A. Pas de NGF = mort des neurones
NGF ne peut pas induire la survie si la MAP kinase, JNK, est
constitutivement activée.
Si ERK est constitutivement activée, il y a survie même en l’absence de NGF .
Il y a aussi survie sans NGF lorsque p21 (inhibiteur de cdk) est exprimée par un vecteur viral.

38
Q

Décrit les caspases das C. elegans

A

• Dans C. elegans, deux gènes, ced-3 et ced-4, doivent être exprimés par chaque cellule pour pouvoir mourir naturellement au cours du développement.
• Lorsque l’un de ces gènes est muté, la quasi-totalité de la mort cellulaire naturelle est empêchée.
Caspase fait clivage de prot que cell a besoin pour rester fctionnelle

39
Q

Décrit l’exécution de la sentence de mort et I’apoptosome (7)

A

• Les quatre gènes egl-1, ced-9, ced-4 et ced-3 sont impliqués dans l’apoptose.
• Ces gènes sont exprimés dans toutes les cellules.
- EGL-1 régule négativement la protéine anti-apoptotique
- CED-9 régule négativement l’activité du couple CED-4/CED-3
- La protéine CED-3, une protéase à cystéine, est la seule douée d’une activité catalytique et joue donc un rôle primordial.
- Les protéines CED-9, CED-4 et CED-3 forment un complexe appelé l’apoptosome.
- Le produit du gène CED-4 est un autre constituant nécessaire de la voie de la mort.
- CED-4 se lie à la forme inactive de CED-3 et conduit à son activation

40
Q

Quel est l’état moléculare de survie d’un neurone? (5)

A
  • La cellule vivante contient des
    mitochondries qui sont conservées dans un état non perméable grâce au régulateur antiapoptotique
    Bcl-2.
  • Un deuxième régulateur anti-apoptotique, Bcl-x se lie à un régulateur proapoptotique,
    Bax, et l’empêche d’agir sur la mitochondrie.
  • Bcl-x, se lie aussi à Apaf-1, empêchant ainsi l’activation de la caspase-9.
  • Ayant été phosphorylé par l’activité d’une kinase dépendante des neurotrophines, le régulateur proapoptotique, Bad, est inactif.
  • IAP se lie à la pro-caspase-9, et cela sert aussi à empêcher l’activation.
41
Q

Quel est l’état moléculaire de mort d’un neurone? (5)

A
  • Bad est déphosphorylé et devient actif. Il se lie à la protéine Bcl-x. Cela permet Bax de s’associer à la mitochondrie, entraînant la libération du cytochrome c, AIF, et Smac.
  • Apaf-1 peut aussi former un apoptosome avec cyt c, pour activer la caspase-9, puis la caspase-3.
  • Smac se lie à IAP, ce qui permet également le process de la pro-caspase-9.
  • L’une des cibles de la caspase-3 est ICAD, conduisant à la libération de CAD et la fragmentation de l’ADN.
  • Dans une voie indépendante des caspases, AIF entre également dans le noyau et fragmente l’ADN.
42
Q

Comment se fait l’élimination des neurones morts?

A

• C’est le rôle des cellules microgliales.
• Chez les vertébrés, la microglie dérive des cellules mésodermiques qui migrent dans le SNC au cours du développement.
• Le rôle de la microglie est de protéger le SNC adulte contre les
infections ou les blessures en phagocytant, présentant les
antigènes, et sécrétant les cytokines.
• Au cours du développement, les cellules microgliales se rassemblent pendant la période de mort naturelle, et participent activement à ce processus en engloutissant et en digérant les cellules nerveuses mourantes.

43
Q

Comment la microglie engloutit les neurones mourants?

A

Le neurone vivant n’expose pas les
phosphatidylsérines (PS), qui se trouvent à l’intérieur de la membrane plasmique, la microglie est au repos.
Lorsque le neurone subit l’apoptose, les PS deviennent exposées, permettant l’identification du cadavre, et un agent chimioattractif de la microglie est relâché.
Lorsque les récepteurs des cellules microgliales se lient aux PS, le cytosquelette se réorganise et le corps apoptotique est englouti.
La phagocytose se produit lorsque les effecteurs dérivés de la microglie tels que le superoxyde vont détruire le cadavre.

44
Q

Décrit le rôle de la phagocytose chez C. elegans et ses facteurs

A

• Le rôle de la phagocytose a été décrit plus clairement chez C. elegans.
• 7 gènes sont impliqués dans ce processus: reconnaissance des corps cellulaires, contrôle des
réarrangements du cytosquelette.
• Bien que des mutations nulles de ces gènes responsables de l’engloutissement n’entraînent pas
une plus grande survie, l’engloutissement participe
activement à la mort cellulaire.
Plusieurs mutations bloquant la phagocytose et se traduisant par
la persistance de corps morts ont été identifiées dans les gènes
ced-l, ced-2, ced-5, ced-6, ced-7, ced-10 et ced-12.
Chez les mutants de la phagocytose, les corps morts finissent par disparaître, mais en plusieurs heures au lieu de 30 à 40 minutes.
La liste des gènes nécessaires au processus de phagocytose ne se limite certainement pas à ces 7 gènes.
De nombreux gènes impliqués dans le processus de phagocytose n’ont pas encore été identifiés, tout simplement parce qu’ils sont essentiels au développement embryonnaire (les mutations de la phagocytose connues sont viables).

45
Q

Décrit la transmission synaptique à la cible

A
  • Les expériences sur la taille de la cible ont suggéré que la fonctionnalité des contacts synaptiques est en lien avec la survie.
  • Il y a une très forte corrélation entre le début de l’activité neuromusculaire chez les poussins et l’apparition de la mort cellulaire normale des neurones moteurs.
  • Si l’activité de la synapse au niveau de la cible est nécessaire pour la survie, alors on peut prédire que plus de neurones mourraient si la transmission synaptique était bloquée.
  • Hypothèse: la survie des neurones dépend de leur niveau d’accès au facteur de survie issu de la cible.
  • Ainsi, l’augmentation de la ramification pourrait améliorer la capacité des neurones moteurs à obtenir les facteurs trophiques issus des muscles.
46
Q

Le blocage de la transmission synaptique fait quoi?

A 
Le blocage de la transmission synaptique empêche la mort cellulaire
A. La transmission
neuromusculaire peut être
bloquée par injection d’un
récepteur antagoniste de
l'acétylcholine (AChR), le curare.
Les mouvements spontanés sont
alors stoppés.
B. Embryons de poulet contrôle:
>30% des neurones moteurs
meurent après j5.
Embryons traités : mort cellulaire
normale fortement diminuée.
neurones ctrl dim avec le t pcq apoptose normale
curare bloque activité syn mais aug pas apoptose, ya + de neurones => transmission syn est pas importante
47
Q

Décrit la réglementation de la survie neuronale par les neurones afférents

A
  • De nombreuses observations suggèrent que l’activation synaptique d’un neurone peut réguler sa survie.
  • Le rôle des connexions afférentes a été démontré à l’origine par l’ablation chirurgicale d’une projection axonale et en observant si la cible s’est développée correctement en leur absence.
  • Par exemple, Larsell (1931) a enlevé un oeil dans les larves de grenouille et a constaté que sa cible, le tectum optique controlatéral, avait beaucoup moins de cellules que prévu.
  • Les expériences modernes suggèrent que si le niveau de transmission synaptique est trop faible au cours du développement, alors les neurones post-synaptiques peuvent arrêter la synthèse protéique, deviennent atrophiques, et meurent.
  • À l’autre extrême, trop d’activation excitatrice peut aussi tuer les neurones en ouvrant les canaux voltage-dépendants et chargeant le cytoplasme en calcium
48
Q

Décrit l’expérience qui a prouvé que l’innervation afférente régule la survie des neurones

A 
A. Les neurones auditifs de la
cochlée innervent le noyau
magnocellularis (NM) dans le tronc
cérébral du poussin.
La suppression d'une cochlée (à
droite) a complètement dénervé les
neurones NM du même côté
B. -Cochlee enlevée à E2, perte de
30% des neurones, mais la mort
cellulaire ne commence pas avant
E10.
- cochlée enlevée 14 jours après
l'éclosion: perte de 25% des
neurones en 2j.
-cochlée enlevée chez l’adulte:
perte de 5% des neurones.
49
Q

Comment les niveaux de calcium intracellulaire influent sur la survie et la mort?

A

• Le calcium libre intracellulaire joue souvent un rôle décisif dans la survie des neurones, il sert de médiateur pour la survie et les signaux de mort cellulaire .
• En fait, l’activité des connexions afférentes semble être un signal de survie important, car la transmission synaptique peut élever le niveau de calcium post-synaptique.
• Cela peut se produire lorsque les potentiels postsynaptiques dépolarisants activent les canaux
calciques voltage-dépendants, ou lorsque les pores d’un récepteur à neurotransmetteurs sont perméables au calcium.
Mort cellulaire accrue en absence de récepteurs NMDA
➡Beaucoup plus de dégénérescence dans les souris NMDAR1-/ -.
Immunocoloration de la caspase-3.
➡Plus d’expression dans les souris NMDAR1-/ -.

50
Q

Quel est l’effet du Ca2+ dans une région non-synaptique et synaptique?

A 
- Non-synaptique:
Inactivation de CREB
Inhibition du gène BDNF
Activation des voies de mort cellulaire
- Synaptique: 
Activation de CREB
Induction de l'expression du gène
BDNF
Activation de voies de survie

Développement du système nerveux (12 decks)

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