Cours 12: neurogenèse adulte Flashcards
Quelles sont les 3 caractéristiques d’une cell souche?
- Indifférenciée
- Capable d’auto-renouvellement
- Possède une potentialité
Les cell souches sont conservées ou?
Les cellules souches sont conservées dans des niches
Cell souches sont pas éparpillées n’importe ou dans l’org, chez adulte sont dans des niches
Chez embryons peuvent être n’importe ou pcq on doit prod pleins de choses
Qu’est-ce qu’une niche et ses 4 composantes?
Les niches sont des ensembles de tissus et de matrices extracellulaires qui peuvent indéfiniment héberger des cellules souches et controller leur autorenouvellement et leur production cellulaire in vivo
Elle sont composées de:
• La matrice extracellulaire
• Liquides systémiques (sang, liquide céphalorachidien)
• Différents types de cellules (différenciés ou non)
• Molécules sécrétées
Quelles sont les fctions des niches?
Protéger les cellules souches des signaux excessifs de prolifération, différenciation, et quiescence: Sur-prolifération 1. Cancers 2. Épuisement des cellules souches à long terme Sur-différenciation 1. Perte des cellules souches indifférenciées à long terme Sur-quiescence 1. Manque de renouvellement 2. Défauts dans la fonction des tissus
Le système nerveux provient de ou?
Le système nerveux provient du
neuroectoderme
La production des cellules différenciées (neurones, oligodendrocytes, astrocytes) se fait à partir des glies radiaires qui elles-mêmes proviennent des cellules du neuroépithelium
Quel est le destin des cellules gliales
radiales embryonnaires?
Les glies radiaires embryonnaires se transforment en cellules souches neurales adultes qui sont une sous-population d’astrocytes
Comment se fait la régénération du SNC dans l’évolution?
La régénération spontanée du
système nerveux central diminue
chez les mammifères
Lors d’une lesion, les cellules souches neurales ne régénèrent pas le SNC de la même façon selon les espèces.
Capacité de neurogénèse adulte dim avaec abilité cog
Cerveau humain est tellement précis donc serait difficile de régénérer
Chez les animaux à croissance indéterminée : Les poissons, les reptiles et les amphibiens continuent à grandir tout au long de leur vie
(« croissance indéterminée »). La neurogenèse continue tout au long de leur vie. Les glies radiaires (=les cellules souches neurales de l’embryon) sont conservées chez les poissons, les reptiles et les amphibiens au stade adulte Chez certaines espèces, les cellules souches neurales permettent même la regeneration du tissue entier
Neurogénèse saisonnière chez les oiseaux :
Les oiseaux nont pas une croissance indéterminée, mais ils présentent des variations saisonnières dans la prolifération et la neurogenèse dans le cerveau adulte.
La naissance de nouveaux neurones est corrélée avec les périodes d’apprentissage.
Neurogénèse restreinte chez les mammifères :Les murins (souris, rats,…) ne présentent pas de modulation de la neurogenèse selon les saisons. Cependant, on retrouve 2 zones neurogéniques (production et/ou intégration des nouveaux neurones) principales :
1. la zone sous-ventriculaire/trajet migratoire rostral/bulbes olfactifs
2. l’hippocampe
La neurogenèse adulte diminue chez les mammifères. Chez les mammifères, il y a un manque de capacité de régénération du système nerveux central chez l’adulte
Comment on a découvert pour la 1re fois que Des cellules prolifèrent dans le cerveau adulte des mammifères?
Met thymidine radioactive docn peut voir si ya de la nouvelle ADN de prod, injecte radioactif dans souris adulte et fait tranches cerveau => ya prolif dans certaines régions du cerveau de souris adulte et ces cell deviennent des neurones; thymidine se trouve dans neuroens différenciés = ya neurogenèse dans cerveau adulte
Comment on a détecté la neurogénèse adulte chez l’humain pour la 1re fois?
Gens qui ont reçu BRDU (analogue de thymidine pour cancer pour voir si cancer prolif bcp)
BRDU en systémique et quand gens meurent, récupère cerveau donc si ya neurogenèse vont retrouver BRDU dans cerveau et on trouvé dans zone granulaire de hippo = ya neurogenèse dans cerveau humain adulte
À quoi sert l’Isolation des cellules souches adultes?
Une colonie de cellules peut pousser à partir d’une seule cellule souche en présence d’un facteur de croissance spécifique: Epidermal Growth Factor
(EGF).
Ces colonies clonales s’appellent des neurosphères.
Chaque neurosphère peut se
différencier en neurones (C), astrocytes (D), et oligodendrocytes (E).
Que font les Les cellules souches neurales dans le cerveau adulte?
La division d’une cellule souche neurale adulte permet de générer un grand nombre de nouveaux neurones par amplification via la
division des progéniteurs et des neuroblastes qui se divisent rapidement et plusieurs fois.
Cell souches devienent activées, se duplique en cell souche et progé, prog se dupliquent, devienent neuroblastes (tiré + bas dans vallée par gènes) peuvent se dupliquer 2-3 fois et donnent neurones
Qu’est-ce que la niche SVZ?
Sous ventricules
Niche a cell épendimères avec cils et 1 ou 2 grosses cell souches neurales qui prod cell progé qui passent en neuroblastes et ceux ci prod neurones et ya vx sanguin pas loin pour alimenter
Migration dans le bulbe olfactif: La coulée migratoire rostrale (CMR/RMS)
1. La zone sous-ventriculaire (SVZ) :
Division des cellules souches et des progéniteurs
Différenciation en neuroblastes
2. Le trajet migratoire rostral (RMS/RMP) :
Migration des neuroblastes
3. Bulbe olfactif (OB) :
Maturation et intégration des
neuroblastes
Chaque type cellulaire exprime des marqueurs spécifiques: gliales radiaires ont Sox2 et neuroblastes on DCX
Qu’est-ce que le trajet migratoire rostral (RMS)?
• Le trajet migratoire rostral (RMS)
permet la migration de neuroblastes
de la SVZ aux bulbes olfactifs.
• Les neuroblastes migrent dans une
gaine tubulaire formée par des
cellules gliales le long des vaisseaux
sanguins.
La migration des cellules est facilitée par la présence dune matrice extracellulaire produite par les cellules gliales,
par de nombreuses interactions cellule-cellule (via lexpression de molécules dadhérence cellulaire dont N-CAM
dans les neuroblastes), ainsi que par la sécrétion de signaux de migration (chimiotactisme).
Quels sont les devenirs des neuroblastes dans le bulbe olfactif?
Intégration et maturation dans le bulbe olfactif
Une fois dans les bulbes olfactifs, les neuroblastes ont 2 devenirs
possibles:
> Sintrégrer, devenir matures (interneurones) et fonctionnels
> Mourir
Quel est le rôle de la SVZ chez les murins?
Apprentissage et mémoire olfactive
Neurogenèse dans SVZ qui va au bulbe olfact, si delete en irradiant la SVZ
Après irradiation ya pu de prolif, ya presque pu de neurones immatures DCX
Fait corrélations de décision; fait sentir bouffe et check 1 semaine après si s’en rappelle, 1 semain après c’est bon mais 1 mois après s’en rappelle pu donc prolif neuronale de SVZ sert à mémoire olfact à long terme
Qu’est-ce que le gyrus dentelé de
l’hippocampe?
L’hippocampe est un circuit trisynaptique La neurogenèse hippocampale se déroule dans le gyrus dentelé La neurogenèse est un procédé à plusieurs étapes durant lequel les cellules souches neurales dans la zone sous-granulaire (SGZ) vont générer des cellules progénitrices qui prolifèrent et des neuroblastes qui vont devenir des neurones granulaires matures.
Que se passe-t-il si on bloque la neurogenèse adulte dans l’hippocampe?
Ablation pharmaco
Lignée transgé ont drogue qui tue toutes cell qui expriment nestine
Souris transgé ont neurogénèse réduite de 50% (regarde BRDU et DCX)
Refont water maze, à 8 jrs, mémoire est chill mais à 15 jrs souris se souvient pu
Neurogenèse hippo est donc importante pour acquérir nouvelle info et la stocker à long terme mais pas pour court terme
La neurogenèse de l’hippocampe joue un rôle dans plusieurs
fonctions de l’hippocampe: Mémoire et navigation spatiale Comportements sociaux
Régulation endocrinienne et du
stress
La neurogénèse dans l’hippocampe est régulée par quoi?
La neurogénèse dans l’hippocampe est régulée par de multiples facteurs comportementaux
C’est régulé par pleins de choses de l’env
Stress réduit bcp taux de neurogenèse dans 1res étapes de prolif
Exercice stim au début de prolif
Apprentissage stim neurogenèse tout au long de neurogenèse hippo
Enrichissement aide survie des nouveaux neurone hippo
Compare le cerveau humain vs murin?
• La taille de l’hippocampe reste assez importante dans les 2 espèces
• Le ratio bulbes olfactifs /cerveau est complètement différent entre les humains et les
souris
Y’a-t-il de nouveaux neurones produits dans le cerveau adulte sain?
• Une RT-PCR est une analyse biochimique indiquant
l’expression d’un gène.
• Doublecortine (DCX) est un gène exprimé dans les nouveaux neurones immatures.
• Ces données montrent que l’expression de DCX est plus forte dans l’hippocampe et dans le striatum
Si les neurones sont générés uniquement autour de la naissance, le niveau moyen de 14C de leur ADN neuronal devrait tomber directement sur la courbe de la
concentration atmosphérique au moment de la naissance
Neurogènèse détectée dans l’hippocampe
Pas de neurogénèse dans le bulbe olfactif, ni dans le cortex
Mais neurogénèse détectée chez l’humain dans le striatum
Le RMS n’existe pas chez l’humain et la neurogénèse dans la SVZ génèrerait de nouveaux neurones dans le striatum
Changement inverse des tailles relatives du bulbe olfactif et du striatum au cours de l’évolution des primates
Décrit la La SVZ du cerveau humain adulte (5)
- Présence d’une neurogenèse dans la zone sous-ventriculaire
- Migration dans le striatum
- Production de nouveaux neurones à un taux similaire à l’hippocampe
- 25%des interneurones du striatum sont remplacés au cours de la vie
- Moins de 1%des neurones des bulbes olfactifs sont remplacés sur une vie de 100 ans
Quels sont 3 arguments contre la neurogenèse ch’ez l’adulte?
- Les marquage BrdU ne marque pas nécessairement les nouvelles cellules, mais possiblement l’ADN en
réparation - Les dosages « positifs » au 14C peuvent être dus à des cellules en cours de dégénérescence qui
répliquent/réparent leur ADN et incorporent donc du 14C pour cela - Il a aussi des critiques sur les marqueurs utilisés et leur interprétations. En effet plusieurs marqueurs ne
sont pas spécifiques des neurones, ,mais peuvent marquer la microglie ou les oligodendrocytes:
• DCX+ marque des cellules immatures: cela ne veut pas dire qu’elles viennent tout juste d’être
produites…
• SOX2 qui est un marqueur de NSC peut aussi être exprimé par des astrocytes matures
• PCNA s’exprime durant la réplication mais aussi après réparation de l’ADN
Quels sont 3 observations qui montrent qu’il n’y aurait pas de neurogenèse chez l’adulte?
1- une neurogénèse continue génèrerait de nouveaux neurones dans l’hippocampe par exemple. Donc
cette structure devrait grossir avec l’âge, or ce n’est pas le cas (et on observe pas de mort cellulaire qui
expliquerait que la taille reste inchangée)
2- même si certains marqueurs de NSC ou de neurones immatures ont peut-être été observé, on ne
retrouve pas de trace de cellules en cours de mitose (marquage ph3, ki67…) c’est donc bizarre et ca va
dans le sens qu’on interprète mal les marqueurs précédents
3- s’il existe une neurogènèse adulte, il devrait y avoir des cas de tumeur neuronales. Or ca n’a jamais été référencé (seulement des gliomes = duplication anarchique de cellules gliales)
Quelles sont 4 patho qui impliquent les cell souches?
- Cancer
- Épilepsie
- Maladie d’Alzheimer
- Dépression et anxiété
Comment une cell souche peut être cancéreuse?
Cell souches peuvvent donner des progé de cell gliales et ceux si se fuckent et causent des gliomes
Ya pas de tumeurs neuronales donc maybe ya pas de neurogenèse
Qu’est-ce que l’épilepsie et comment c’est affecté par la neurogénèse?
L’épilepsie est une maladie où l’on observe une répétition de décharges anormales de populations de neurones Des crises d’épilepsie peuvent être provoquées chez des animauxWT via l’injection de drogues pro-convulsantes telles que le PTZ (Pentylenetetrazole) ou la Pilocarpine. La majorité de ces drogues ont une affinité pour le site de liaison de la picrotoxine qui est un bloqueur du récepteur GABA-A. La prolifération (marquage au BrdU) des gyrus dentelé de rats épileptiques est plus importantes que chez les contrôles. Cela pourrait être à l’origine de nouveaux circuits neuronaux mal connectés qui vont augmenter les crises La structure du gyrus dentelé est modifiée de façon importante chez des patients épileptiques; granulaire chez humains épileptiques la zone granulaire est bcp + dense et malorganisée
Quel est l’effet de la neurogenèse dans l’anxiété et la dépression?
Une depletion pharmacologique de la neurogénèse hippocampique
adulte chez la souris conduit à des
comportements anxieux
La depletion en serotonine réduit la neurogénèse hippocampique adulte
Cycle qui s’auto entretient, si dim neurogénèse ya anxiété et si ya anxiété ya moins de neurogénèse
Chez l’humain, la taille de l’hippocampe est réduite chez des
sujets dépressifs. Aussi accompagné de défauts dans la structure du reseau hippocampique : défaut de neurogénèse?
L’effet positif des antidépresseurs
sur la neurogénèse hippocampique
adulte
Un traitement chronique à la
fluoxetine augmente la
neurogénèse hippocampique
adulte chez le rat (même sain et de façon progressive avec le t de traitement)
Ça a l’air progressif,
Antidépresseurs ont juste effets 4-6 sem après donc est-ce que c’est le bosst de neurogénèse hippo qui dim dépression pcq effet de sérotonine devrait théoriquement être + rapide
L’ablation de la niche neurogénique hippocampique (SGZ) abolit l’effet
positif de la fluoxetine (FLX) sur les comportements dépressifs
Confirme, en partie, l’hypothèse neurogénique de la dépression
Comment la neurogénèse affecte la maladie d’Alzheimer?
La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative caractérisée par la perte de la mémoire, des troubles cognitifs et une démence.
Ya dim significative de neurogénèse (moins marqueurs de mitose) avant que plaques et fibrilles arrivent => est une cause (dim neurogénèse créé les prob)
Plus maladie progresse, + ya plaques et enchevêtrement fibrillaire
+ maladie progresse, moins ya l’air d’avoir nouveaux neurones intégrés dans zone granulaire (cause ou conséquence?)
Ya neurogénèse chez adulte sain mais pas chez Alzheimer
