Cours 7 Flashcards
LE DÉVELOPPEMENT DU CERVEAU
Objectif: comprendre comment se forment les connexions entre les neurones et comment elles se modifient au cours du développement.
• Les réseaux neuronaux sont élaborés à partir d’instructions génétiques, qui permettent aux axones de détecter leur trajet approprié et leurs cibles exactes.
• La mise en place définitive des circuits nerveux dépend aussi fortement de l’information sensorielle issue de l’environnement, particulièrement dans la petite enfance.
• Donc, l’expérience et la génétique contribuent ensemble au développement du SN.
La prolifération cellulaire -1
À un stade très précoce du développement, les parois du tube neural sont constituées de 2 couches cellulaires: la zone marginale et la zone ventriculaire.
5 stades de développement:
1) Une cellule de la zone ventriculaire envoie des projections vers la surface externe.
2) Le noyau migre vers la périphérie et subit une réplication de son ADN.
3) Le noyau (contenant 2 copies d’ADN) revient en arrière.
4) La cellule rétracte ses projections périphériques.
5) La cellule se divise en deux (suite diapo suivante
Les cellules qui se divisent, les progéniteurs neuronaux, aussi nommées cellules de la glie radiaire, sont à l’origine de tous les neurones et astrocytes du cortex cérébral.
À un stade précoce, les cellules de la glie radiaire ne sont que plusieurs centaines de cellules, mais elles vont former des milliards de neurones.
Ce sont des cellules souches pluripotentes: elles peuvent se différencier en différentes populations cellulaires.
b) Division cellulaire symétrique:
Ces cellules se divisent pour accroitre la population des progéniteurs; une cellule-mère donne 2 cellules de la glie radiaire.
c) Division cellulaire asymétrique: Elle survient plus tard au cours du développement.
- Une cellule fille migre pour atteindre sa position finale dans le cortex et ne se divise plus = précurseur neuronal.
- L’autre cellule fille reste dans la zone ventriculaire et se divise à nouveau = progéniteur (cellule de la glie radiaire).
Les cellules de la glie radiaire répètent ce pattern jusqu’à ce que l’ensemble des neurones et des cellules gliales du cortex soit généré
À distinguer progéniteurs vs précurseurs neuronaux
• Progéniteurs neuronaux:
Les progéniteurs neuronaux sont des cellules qui peuvent encore se diviser.
• Précurseurs neuronaux:
Tandis que les précurseurs neuronaux sont des neurones immatures (qui ne se divisent plus). (Cellule qui deviendra un neurone)
Division cellulaire symétrique et asymétrique
Les facteurs de transcription
(ex. Notch-1 et Numb), qui vont modifier l’expression des gènes, ne sont pas répartis uniformément dans la cellule mère.
Le clivage symétrique sépare ces constituants de façon homogène entre les 2 cellules filles.
Le clivage asymétrique sépare les différents constituants, donc les cellules filles ne sont pas semblables et auront des destins différents.
La prolifération cellulaire chez l’humain
• La plupart des neurones de notre néocortex sont formés entre la cinquième semaine et le cinquième mois de gestation, avec une vitesse de production de neurones incroyable, de l’ordre de 250 000 nouveaux neurones formés par minute au maximum du processus.
• La prolifération cellulaire est terminée avant la naissance, bien que quelques régions cérébrales, très peu nombreuses, restent ensuite en capacité de générer certains neurones (ex. l’hippocampe).
• Lorsqu’une cellule fille devient neurone, elle perd sa capacité à se diviser.
Migration des précurseurs neuronaux
Les précurseurs neuronaux (c’est-à-dire des neurones immatures) migrent en glissant le long des prolongements fins émis par les cellules de la glie radiaire entre la zone ventriculaire et la pie-mère.
Lorsque toutes les cellules corticales ont rejoint leur destination, les cellules de la glie radiaire rétractent leurs prolongements.
Développement du cortex:
des zones internes vers les zones externes.
Les premières cellules qui migrent à partir de la zone ventriculaire vont former la sous- plaque (qui va éventuellement disparaitre), puis la plaque corticale.
Les premières cellules qui arrivent à la plaque corticale vont former la couche VI.
Puis, les précurseurs neuronaux destinés à la couche V migrent et traversent la couche VI et se localisent au niveau de la plaque corticale.
Puis successivement, les cellules qui migrent vont former les couches IV, III et II et remplacer la plaque corticale.
Différentiation des précurseurs neuronaux en neurones pyramidaux
La différentiation des précurseurs neuronaux commence par le bourgeonnement de neurites sur le corps cellulaire.
Ces neurites se différencient et donnent un axone et des dendrites.
Une protéine, la sémaphorine, est secrétée par les cellules de la zone marginale. La sémaphorine repousse les axones des cellules et attire les dendrites des futurs neurones.
Différenciation = les changements morphologiques qui transforment un précurseur en un type spécifique de neurone.
Différentiation des aires corticales
a) Dans le télencéphale du fœtus, il y a deux gradients complémentaires de facteur de transcription :
Pax6 (cortex antérieur) et Emx2 (cortex postérieur) sont présents.
b) La taille des aires corticales change avec ces gradients.
Chez les souris mutantes produisant moins de Emx2, il y a une réduction des aires postérieures (V) et une expansion des aires antérieures (cortex moteur: M). Aires visuelles trop petite
Chez les souris mutantes produisant moins de Pax6, les aires postérieures dominent (cortex visuel: V). Mutante = enlevé un gène
Genèse des connections neuronales
La formation des voies neuronales se déroule en
3 phases. Prenons comme exemple la formation des connections visuelles.
Les axones des cellules rétiniennes en développement doivent effectuer plusieurs choix avant de trouver leur position correcte dans le CGL.
① Pendant la phase de la sélection des voies, les axones doivent choisir le trajet correct.
② Pendant la phase de sélection des cibles, les axones doivent se diriger vers la structure à innerver (CGL et non CGM).
③ Pendant la phase de sélection fine des connexions neuronales, les axones doivent choisir les cellules de la structure cible avec lesquelles ils vont former des synapses.
Dans chacune des 3 phases la sélection dépend de la communication entre les cellules
Croissance de l’axone
Lorsque le précurseur neuronal en migration a trouvé sa destination dans le système nerveux, il émet des prolongements (les neurites) qui vont former l’axone et les dendrites. L’extrémité en croissance d’un neurite est le cône de croissance.
Le corps cellulaire a trouvé sa maison, mais on veut connecter les différentes partie du cerveau = croissance de l’axone à l’aide des filopodes
L’extrémité exploratrice du cône de croissance est composée de feuillets membranaires aplatis, les lamellipodes.
De fines expansions partent des lamellipodes, les filopodes, qui s’étirent et se rétractent constamment pour explorer l’environnement. La croissance du neurite se produit lorsqu’un filopode, au lieu de se rétracter, s’accroche à la surface et étire vers l’avant le cône de croissance.
Cônes de croissance
Les filopodes des cônes de croissance tâtonnent à la recherche de l’itinéraire correct.
L’élongation de l’axone
La croissance ne peut se produire que si la matrice extracellulaire contient les protéines appropriées: elle est alors permissive. La matrice extracellulaire est formée de protéines fibreuses déposées entre les cellules (le substrat).
Sur l’image, la matrice extracellulaire contient une glycoprotéine nommée laminine.
L’axone en développement exprime à sa surface des molécules, les intégrines, qui se lient à la laminine, c’est ce qui permet l’élongation de l’axone sur le substrat.
Les membranes des axones voisins se lient ensemble grâce aux molécules d’adhésion (CAM: cell adhesion molecules) et peuvent ainsi s’allonger ensemble en faisceaux.
= Sont des milliers à le faire en même temps
Corridor de substrat permissif
Les substrats permissifs sont souvent entourés de substrats répulsifs. Les neurones progressent dans les corridors de substrats permissifs qui déterminent leur chemin.
Chimioattraction et chimiorépulsion
1) Un axone en croissance doit trouver les cibles éloignées adéquates et éviter les cibles inappropriées.
2) Les signaux chimioattractifs (+) agissent à distance et orientent/guident le cône de croissance.
3) L’attraction provoquée par contact maintient les paquets d’axones en faisceaux (+); indispensable pour la formation d’un nerf (ex.CAM).
4) Les signaux chimiorépulsifs (-) agissent aussi à distance et permettent d’éviter une cible inappropriée.
5) Les signaux trophiques (orange) maintiennent la vie et la croissance des neurones après qu’ils soient entrés en contact avec leur cible appropriée.
Guidage axonal dans la moelle épinière:
Formation du faisceau spinothalamique
Les cônes de croissance s’orientent vers leur cible dû à des molécules qui sont attractives ou répulsives.
Un facteur chémoattractif est une molécule diffusible agissant à distance pour attirer les axones en développement vers leur cible.
Ex. La protéine nétrine, secrétée par les neurones de la partie ventrale médiane de la moelle épinière.
La nétrine attire les neurones (qui possèdent des récepteurs à nétrine) de la corne dorsale de la moelle qui vont traverser la ligne médiane et former le faisceau spinothalamique.
Après que les cônes de croissance aient traversé la ligne médiane (décussation), les cônes de croissance expriment le récepteur Robo.
Celui-ci est le récepteur de la protéine slit, un facteur chémorépulsif qui repousse les axones de la ligne médiane vers la périphérie.
Formation des synapses dans le SNC
① Les filopodes se forment et se rétractent continuellement à partir des dendrites. Puis, un filopodium dendritique contacte au hasard un axone.
② Ce contact conduit au recrutement de vésicules synaptiques et de protéines de la zone active dans la terminaison présynaptique.
③ La libération de neurotransmetteurs induit l’accumulation des récepteurs dans la membrane post synaptique au niveau de la zone de contact.
En plus de la libération des neurotransmetteurs, l’entrée de Ca++ dans la terminaison présynaptique induit des modifications du cytosquelette qui amènent le cône de croissance à s’aplatir, prendre l’aspect d’un bouton terminal et adhérer à la membrane post-synaptique.
Les synapses glutamatergiques
Pendant le développement, les synapses se forment en l’absence de toute activité électrique. Cependant, lorsque la transmission synaptique devient fonctionnelle, celle-ci joue un rôle dans la configuration finale des circuits neuronaux. (Lorsque le bébé vit des sensations = électrique commence)
Dans une synapse glutamatergique excitatrice il y a 2 sortes de récepteurs-canaux: AMPA et NMDA.
Particularité du récepteur NMDA
- Au potentiel de repos (-70mV), le récepteur NMDA est bloqué par un ion Mg2+. Il n’y a pas de passage d’ions (Na+ ou Ca2+) possible.
- Lorsque la membrane est dépolarisée (potentiel positif), les ions Mg2+ sortent du canal et les autres ions (Na+ et Ca2+) peuvent entrer par le canal vers l’intérieur du neurone.
Les synapses silencieuses
Chez les rats après la naissance, les synapses glutamatergiques qui se forment ne contiennent que des récepteurs NMDA. (Synapses silencieuses)
a) 2ième jour après la naissance (P2):
Comme au potentiel de repos les récepteurs NMDA sont bloqués par le Mg2+, le glutamate libéré à la synapse n’a pas d’effet au niveau post-synaptique: la synapse est donc « silencieuse ». Pour démontrer la présence des récepteurs NDMA on dépolarise le neurone à +40mV, on peut ainsi mesurer le courant qui sort des canaux. (AP5 ou APV est un antagoniste des récepteurs NMDA).
Les synapses glutamatergiques deviennent graduellement fonctionnelles au cours de la première semaine de développement post-natal lorsque les récepteurs AMPA sont incorporés à la membrane post-synaptique. (CNQX est un antagoniste des récepteurs AMPA).
b) 6ième jour après la naissance (P6)
L’histogramme montre la diminution de la proportion de synapses contenant seulement les récepteurs NMDA (synapses silencieuses ou «pure NMDA synapses») au cours de la première semaine de développement post-natal.
Au fur et à mesure que les synapses silencieuses diminuent il y a une augmentation des synapses glutamatergiques fonctionnelles (NMDA + AMPA récepteurs).
Activation des synapses glutamatergiques
a) Lorsque les récepteurs AMPA et NMDA sont présents ensemble sur la membrane post-synaptique, la libération de glutamate entraine d’abord l’ouverture des récepteurs AMPA; les récepteurs NMDA sont encore bloqués par le Mg2+.
b) L’entrée de Na+ par les récepteurs AMPA produit une dépolarisation qui repousse le Mg2+ à l’extérieur du canal NMDA. Les récepteurs NMDA deviennent ainsi fonctionnels; le calcium (Ca2+) et le sodium (Na+) peuvent alors entrer dans la cellule par les récepteurs NMDA. Le calcium est probablement à l’origine de mécanismes biochimiques qui renforcent l’efficacité synaptique.
L’activité synaptique est renforcée par l’insertion de récepteurs AMPA
La conséquence de l’activation des récepteurs NMDA et de l’entrée de calcium est l’insertion de nouveaux récepteurs AMPA dans la membrane post-synaptique.
Ceci s’accompagne aussi de changements structuraux au niveau de la synapse qui la rendent plus efficace.
S’intègre à la membrane
Élimination des cellules et des synapses
Au cours d’une longue période de développement qui commence avant la naissance et dure jusqu’à l’adolescence, les connexions sont affinées, il y a une réduction drastique du nombre de neurones et des synapses nouvellement élaborées.
Lorsque les axones ont rejoint leur cible et que les synapses commencent à se former, le nombre de neurones diminue car il y a une compétition pour les facteurs trophiques. La nourriture (facteurs trophiques) produite par les cellules cibles est en quantité limitée. Il y a donc une sélection de neurones par mort neuronale.
Rita Levi-Montalcini (1909-2012) Prix Nobel en 1986:
Pour l’identification du premier facteur trophique, le facteur de croissance nerveux (NGF: nerve growth factor).
Le NGF produit par les cellules cibles est capté par les axones et transporté de façon rétrograde jusqu’à leur soma pour favoriser la survie de ces neurones.
Les neurotrophines
Les cellules cibles = constituée par les neurotrophines.
La famille des neurotrophines, comprend :
- NGF : facteur de croissance nerveuse
- BDNF
- NT-3 et NT-4 (Neurotrophines 3 et 4)
Fonctions des neurotrophines:
1) croissance et la survie des neurones
2) guidage axonal
3)stimulent la synaptogénèse (bcp de connexions)