Cours 6 : Pharmacogénomique Flashcards
Si on donne la même dose d’un médicament x à une population atteinte de la même maladie, quelle diversité dans la réponse thérapeutique peut-on s’attendre à voir?
Les gens n'auront pas tous la même réaction. 1- Bénéfices sans toxicité 2- Bénéfices avec toxicité 3- Pas de bénéfices, sans toxicité 4- Pas de bénéfices, avec toxicité
De quoi dépend le risque d’une réaction indésirable à un médicament?
Des facteurs génétiques et de l’environnement.
L’environnement comprend : le médicament administré, la maladie, autres facteurs comme la nutrition, le mode de vie, l’âge, le sexe, interactions médicamenteuses…) Dans le fond tout ce qui n’est pas relié à la génétique!
Décrivez la pharmacogénétique
C’est un lien entre la constitution génétique inviduelle et la réponse thérapeutique.
Relation entre les variations héréditaires et la variabilité interindividuelle dans la réponse aux médicaments.
Lien entre génotype et phénotype.
Nommez 2 phénotype dans le métabolisme
Métaboliseurs lents
Métaboliseurs rapides
Expliquez le traitement individualisé fait grâce à la pharmacogénomique?
En connaissant les différents polymorphismes des individus au niveau génomique, on peut ajuster à la hausse ou à la baisse la dose du médicament, limitant ainsi le nombre de patients ayant une réponse non favorable. On peut également utiliser un médicament alternatif pour éviter les réponses non favorables si on sait qu’un patient va mal réagir au premier médicament.
De quelle nature peuvent être les polymorphismes ou variations génétiques?
- SNP : changements de nucléotide à une position x.
- Insertion/délétion
- Longueur ou répétitions. 2-4 pb : microsatellite. >10 pb = mini satellite. C’est le nombre de répétitions qui est polymorphique.
Quel pourrait être l’effet d’un SNP fonctionnel sur la réponse à un médicament?
Les SNP fonctionnels peuvent modifier la quantité ou la qualité de produits du gène (ARNm/protéines) et peuvent affecter directement la réponse au traitement
Nommez et expliquez les deux approches en pharmacogénétique.
- Approche des gènes candidats : Nécessite des connaissance préalables sur le gène candidat. En gros, on doit savoir quel gène on analyse, et on choisi les gènes pertinents à analyser impliqués dans un médicaments x.
- Dépistage génomique : Utilisée pour trouver la région du génome ayant les gènes de susceptibilité sans avoir une connaissance a priori des gènes potentiellement impliqués. En gros, on fait une analyse des variantes du génome.
Quels gènes sont impliqués dans la pharmacocinétique et doivent ainsi être analysés dans des études de pharmacogénomique?
- Gènes de transporteurs
- Gènes du métabolisme
Quels gènes sont impliqués dans la pharmacodynamique et doivent ainsi être analysés dans des études de pharmacogénomique?
Les gènes impliqués dans la synthèse des cibles du médicament! La pharmacodynamique implique qu’un médicament doit se lier à une cible pour moduler ses fonctions. Si la cible n’est pas là, le médicament ne pourra pas s’y lier et son effet sera altéré.
Comment procède-t-on habituellement au génotypage des patients?
En faisant une PCR, ou une amplification de la région avec le polymorphisme pour identifier le phénotype.
Combien est-ce qu’un SNP a d’allèles?
2 (A et G)
Combien de génotypes d’un SNP dans une population?
3 (AA, AG, GG)
Un SNP (allèle mineur) diminue l’activité de l’enzyme métabolisant. Cette enzyme est important pour l’inactivation d’un médicament. Si un individu a 2 copies de l’allèle mineur, quel changement dans la concentration du médicament on s’attend à voir?
Augmentation! Si on diminue la capacité de métaboliser un médicament, il va rester plus longtemps dans le sang et les concentrations vont augmenter.
On a comparé la fréquence génotypique d’un SNP dans le gène codant pour le transporteur d’un médicament entre patients qui ont bien répondu au médicament et non-répondeurs. Le résultat indique que la fréquence génotypique est comparable entre deux groupes. Est-ce que SNP joue un rôle dans l’efficacité du traitement?
Non, la fréquence est la même est on cherche des variations et une surreprésentation d’un allèle entre deux population à comparer pour affirmer que le gène joue un rôle.
La concentration de warfarine chez un individu ayant deux copies *2 ou *3 de CYP2C9 est :
a) Plus grande
b) Plus petite
c) Inchangée
a) Plus grande.
Quelle est la cible de la Warfarin?
VKORC1
Quel enzyme est impliqué dans le métabolisme de la warfarin? Est-ce qu’il peut avoir des polymorphismes?
CYP2C9.
Il y a 2 polymorpshimes possibles, soit 2 SNP fonctionnels. 2 variants sont possibles et représentent des allèles mineurs.
Qu’est ce qui a été remarqué au niveau génomique chez les patients stabilisés avec une thérapie de warfarin à faible dose?
Les porteurs d’un ou plusieurs variants de CYP2C9 sont plus nombreux que dans la population générale.
Si on donne une dose standard de Warfarin à une personne porteuse de l’allèle *2 ou *3 de CYP2C9, quels seront les effets? Quelle dose aurait-on du donner et pourquoi?
Il y a un risque de saignement important, donc des complications majeurs à cause d’une toxicité importante.
Les personnes porteuses de ces allèles ont besoin de doses réduites de warfarin, car ils ont une capacité réduite pour métaboliser ce médicament.
Si on diminue la capacité de la warfarin de se lier à sa cible VKORC1, doit-on augmenter ou diminuer la dose du médicament?
La diminuer, car les concentrations seront augmentées
Par quel enzyme est métabolisé le métoprolol (béta-bloquant)?
Par le CYP450 2D6 (CYP2D6) hépatique
Vrai ou faux. Le CYP2D6 est faiblement polymorphe.
Faux! Il y a plus de 70 allèles différents qui ont été décrits.
Décrivez les différentes catégories de polymorphismes du CYP2D6.
- Métaboliseurs pauvres (MP) : Ce sont des allèles non fonctionnels ou nuls causés par sites d’épissage modifiés, mutation du cadre de lecture, délétion du gène, codon d’arrêt prématuré.
- Métaboliseurs extensifs (ME) : Allèle sauvage
- Métaboliseurs intermédiaires (MI) : Réduction de l’activité enzymatique causé par la substitution de la séquence d’acides aminés
- Métaboliseurs ultrarapides (MU) : Duplication génique
Quel enzyme métabolise les SSRI?
C2D6
Concernant les métaboliseurs UM pour les SSRI…
Discutez de :
- Métabolisme (augmenté ou diminué)
- concentration (augmenté ou diminué)
- Réponse (échec du traitement (sous-efficacité) ou toxicité (effets secondaires)).
- Alternative suggérée par le CPIC
Métabolisme : augmenté
Concentration : diminuée
Réponse : Échec de traitement
Alternative: Médicament alternatif
Concernant les métaboliseurs PM pour les SSRI…
Discutez de :
- Métabolisme (augmenté ou diminué)
- concentration (augmenté ou diminué)
- Réponse (échec du traitement (sous-efficacité) ou toxicité (effets secondaires)).
- Alternative suggérée par le CPIC
Métabolisme : diminué
Concentration : augmenté
Réponse : Effets secondaires/toxicité
Alternative: Médicament alternatif ou diminution de 50% de la dose
Une personne prend de la codéine. En fonction de son polymorpisme pour le CYP2D6, indiquez la quantité de morphine qui se retrouvera chez cet individu :
- Métaboliseur rapide
- Métaboliseur lent
- Métaboliseur ultrarapide
Métaboliseur rapide : Proportion de morphine produite équivaut en moyenne à 10% de la dose de codéine
Métaboliseur lent : Morphine absente
Métaboliseur ultrarapide : Production de morphine augmente
Quelles sont les recommendations concernant la prise de codéine pour les gens avec un polymorphisme de 2D6 :
- UM :
- PM:
UM: Comme la quantité de morphine augmente dangeureusement et qu’il y a un grand risque de toxicité, on suggère d’éviter la codéine
PM: Diminution de la quantité de morphine, et sous-efficacité du traitement. On recommande d’éviter la codéine.
Vrai ou faux. Le tamoxifène doit être activé en composé actifs afin d’effectuer son action clinique.
Vrai! Tout comme la codéine.
Quelle est la recommendation concernant le tamoxifène et les métaboliseurs intermédiaires ou pauvres?
On suggère d’utiliser un médicament alternatif, car il y aura probablement un échec du traitement.
Quel est le composant important de la thérapie de la leucémie lymphoblastique aigue?
Discutez des particularités de ce médicament concernant son métabolisme
6-mercaptopurine (6-MP). Ce médicament doit être transformés en métabolites actifs pour exercer son effet thérapeutique.
Il est inactivé par le TPMT, une enzyme qui inactive le médicament et ses métabolites.
Par rapport aux autres groupes métaboliques du CYP2D6, la concentration de morphine chez un individu étant MP et traité par la codéine est :
a) plus grande
b) Plus petite
c) inchangé
b) Plus petite.
Par rapport aux autres groupes métaboliques du CYP2D6, la concentration de SSRI chez un individu étant UM est :
a) plus petite
b) plus grande
c) inchangée
SSRI n’a pas besoin d’être métabolisé pour être actif… Donc en augmentant le métabolisme, on diminue la quantité présente dans le sang.
a) Plus petite.
