COURS 6 ET 7: L'HÉRÉDITÉ MENDÉLIENNE ET NON MENDÉLIENNE Flashcards
Définir mutation génique
changement dans la séquence de nucléotides
Définir mutation chromosomique
changement dans l’arrangement de l’ADN
Définir homozygote
2 mêmes allèles (identiques) d’un gène à un certain locus d’une paire homologue
Définir hétérozygote
2 allèles différents à un certain locus d’une paire homologue (ex : allèle normal et allèle mutant)
Définir hétérozygote composé
Deux allèles mutants différents à un locus donné
Définir halotype
Groupe d’allèle de différents loci situés sur un même chromosome et habituellement transmis ensemble d’un même parent (concept provenant d’une exception de la 2ième loi de Mendel)
Définir co-dominance
Expression phénotypique des 2 allèles hétérozygotes (d’un même locus)
Décrire les caractéristiques d’une transmission autosomique récessive (diapositive soleil)
Le phénotype ne se manifeste que chez les personnes homozygotes pour l’allèle muté (aa)
Une personne porteuse avec un allèle muté et un allèle normal a un phénotype normal, cette personne est porteuse
Les parents d’un enfant atteint (aa) sont automatiquement porteurs car l’enfant a reçu un allèle muté de chacun d’eux (parents porteurs = obligatoirement Aa)
Il n’y a pas de transmission d’une génération à l’autre
-les atteints sont généralement dans la même fratrie
Les hommes et les femmes sont atteints de façon égale
Certaines populations ont un taux de porteurs plus élevé que la moyenne, lesquelles?
-SLSJ où l’effet fondateur explique une concentration plus élevée de porteurs pour des maladies autosomiques récessives rares (FKP, acidose lactique, Andermann, ARSACS, Tyrosinémie)
-Anémie falciforme population d’origine Africaine
Définir la consanguinité
Ancêtres communs dont les liens consanguins augmentent le risque de maladie autosomiques récessives (3% de plus que la population générale pour les cousins germains)
Plus de risque que les 2 conjoints partagent les mêmes mutations sur des gènes autosomiques récessifs
Définir isolats génétiques
Petits groupes chez lesquels la fréquence de certains allèles récessifs est différentes de celle de la population générale (plus élevée ou plus faible)
Généralement, non consanguins
Unions entre individus non-apparentés à l’intérieur de l’isolat
Augmente la probabilité d’unions entre porteurs hétérozygotes pour des maladies autosomiques récessives
Décrire la fibrose kystique du pancréas
MALADIE AUTOSOMIQUE RÉCESSIVE
Gène CFTR : code pour canal régulé par le chlore situé sur la membrane apicale des cellules épithéliales des tissus atteints
Mutations : transport anormal des électrolytes et des fluides au niveau de la membrane apicale des cellules épithéliales
Test diagnostique : test à la sueur –> réabsorption du chlore et du sodium anormal dans les fluides incluant la sudation. Concentration de chlore plus élevée que la normale
Décrire le phénotype et le génotype de la FKP
PHÉNOTYPE
Atteinte pulmonaire : sécrétions plus épaisses entraînent surinfections bactériennes et destruction du tissu pulmonaire jusqu’à une insuffisance respiratoire
Atteinte pancréas exocrine : absorption des aliments compromise
Infertilité : diminution de la fertilité chez les femmes et infertilité chez 95% des hommes par absence bilatérale des canaux déférents
Iléus méconial chez 10-20% des nouveaux nés avec FK
GÉNOTYPE
Environ 2000 mutations différentes décrites causant FKP
La plus fréquente deltaF508 (environ 70% dans population caucasienne)
Taux porteur élevé dans la population caucasienne : 1/25
Décrire les caractéristiques d’une transmission autosomique dominante (diapositive soleil)
Transmission verticale
-un individu atteint a un parent atteint
-des individus atteints dans chaque génération
Transmission homme à homme possible
Les hommes et les femmes sont atteints également
Décrire l’achondroplasie
La plus commune des chondrodysplasies (ou “nanismes”)
Transmission autosomique dominante
2 parents atteints ont 25% risque de transmettre forme homozygote : sévère létale
Définir la pénétrance
Fréquence avec laquelle un gène donné produit ses effets sur le phénotype; on explique les variations de la pénétrance par l’action d’autres gènes qui doivent la modifier
Habituellement dans une condition autosomique dominante, où certains individus devraient avoir hérités de la condition mais ne manifestent pas de signes et symptômes
Phénotype présent : pénétrance complète
Génotype présent, mais phénotype absent : pénétrance incomplète ou réduite
Donnez un exemple de transmission autosomique dominante à pénétrance incomplète en fonction de l’âge et un pas en fonction de l’âge
Pénétrance incomplète selon l’âge
-polykystose rénale autosomique dominante (pénétrance pour les kystes rénaux 20% à 10 ans vs 100% à 30 ans)
Pénétrance incomplète indépendante de l’âge
Ectrodactylie
Décrire la notion d’expressivité
Variation dans l’intensité de l’expression d’un gène (fait référence au degré de l’atteinte)
Combien? Comment?
Peut coexister avec la pénétrance
Nommez un syndrome dont l’expressivité est variable
Le syndrome de Marfan (pénétrance complète, expressivité variable)
Décrire le syndrome de Marfan (+ le gène)
-grande taille non proportionnée au profit de membres longs
-arachnodactylie (doigts longs)
-anomalies squelettiques (déformation thoracique, palais étroit)
-ectopie du cristallin
-dilatation de la racine aortique avec risque de rupture
-pneumothorax spontanés
Gène FBN/ : fibrillin 1 : glycoprotéine de la matrice extracellulaire qui polymérise pour former de microfibrilles dans le tissu élastique et non élastique (adventice de l’aorte, peau)
Expressivité variable intra-familiale et inter-familiale
Quelles sont les causes de la pénétrance réduite et de l’expressivité variable
Combinaison de facteurs génétiques et environnementaux qui influencent l’effet de la mutation
-protecteurs (pénétrance réduite ou expressivité moindre)
-surajoutés (expressivité avec signes et symptômes importants)
Ces facteurs ne sont en général pas connus
Décrire la neurofibromatose de type 1
Diagnostic clinique lorsque remplit 2 critères ou plus
Transmission autosomique dominante
Expressivité variable
Incidence 1/3500, condition génétique autosomique dominante parmi les plus fréquentes
50% mutations de novo; parmi les gènes avec un taux de mutation le plus élevé (80% des mutations de novo proviennent de l’allèle paternel)
Gène NF1 code pour la neurofibromine exprimé dans plusieurs tissus; de façon plus abondante dans le tissu nerveux périphérique et central
Régulation du processus intracellulaire dont le contrôle de la prolifération cellulaire
Décrire la notion de mutation de novo
Mutation survenue dans le gamète d’un des parents
-la mutation retrouvée chez l’enfant n’est pas dans le sang des parents
Risque de transmission; 50% pour l’individu atteint
Risque de récidive faible pour les parents
-1% ou moins re : mosaïcisme germinal non exclu
90% des cas d’achondroplasie surviennent par mutation de novo dans le gène FGFR3
-risque augmenté avec l’âge paternel avancé
**Plus une condition est sévère, plus le taux de nouvelles mutations est élevé puisque les individus atteints ne se reproduisent pas
Décrire la notion de mosaïcisme (incluant le mosaïcisme germinal)
La mutation est survenue dans une cellule germinale du parent qui a donné naissance à plusieurs gamètes avec la mutation
Présence dans les gamètes d’un parent de 2 populations de cellules : l’une normale et l’autre avec la mutation
Risque de récidive par mosaïcisme germinal évalué à 1% globalement
-15% dans certaines conditions; décrit dans les anomalies chromosomiques aussi
Sur le pedigree, pourrait suggérer une condition autosomique récessive
Expliquez le mocaïcisme germinal pour le syndrome de Marfan
Syndrome de Marfan chez un premier enfant avec mutation FBN1 identifée
Absence de la mutation FBN1 chez les 2 parents
Récurrence chez un autre enfant du Syndrome de Marfan avec la même mutation FBN1 trouvée chez le 1er enfant
Mosaïcisme germinal chez le père (la mutation est commune aux 2 enfants)
Décrire le mosaïcisme pour les cellules somatiques
-au niveau des cellules du corps
-peut être présent au niveau sanguin, localisé à un tissu, à une tumeur
-va dépendre du moment d’apparition de l’anomalie initiale (tôt dans l’embryogenèse, en postanal)
-peut inclure la présence d’un mosaïcisme germinal
Décrire le mosaïcisme pour les cellules germinales
-au niveau des cellules de reproduction seulement
-individu phénotypiquement sain
-modification du risque de récurrence pour parents d’un enfant avec mutation de novo.. jamais zéro..
-peut être élevé pour certaines conditions = 15% DMD
-impossible à vérifier chez le parent
Quel est le risque de récidive par mosaïcisme germinal?
Évalué à 15% dans certaines conditions; décrit dans les anomalies chromosomiques aussi; évalué à 1%
Le mosaïcisme germinal pourrait être confondu par quoi sur le pedigree?
une condition récessive
Décrire les caractéristiques d’une héridité liée à l’X récessif (diapositive soleil)
La mutation s’exprime chez tous les garçons qui la portent
Les femmes hétérozygotes ne manifestent habituellement pas les signes typiques
-peuvent manifester des signes si inactivation du X biaisée (rare)
En théorie les femmes homozygotes pourraient manifester la condition
Généralement, condition apparente SEULEMENT chez les garçons
Toutes les filles d’un homme atteint seront automatiquement porteuses (100%)
Aucune transmission d’homme à homme
Décrire une maladie liée à l’X récessif
Proportion importante de nouvelles mutations (de novo)
Exemple :
Dystrophie muscuaire de Duchenne
-faiblesse musculaire progressive
-diminution de l’espérance de vie
-femmes porteuses peuvent être légèrement symptomatiques
-rare que les hommes atteints se reproduisent
Garçons atteints deviennent progressivement plus faibles et en meurent vers l’âge de 20 ans
Décrire la règle de Haldane
Pour une maladie liée au chromosome X, génétiquement létale chez le garçon (avant l’âge de la reproduction)
-lorsque la fréquence de mutation est en équilibre dans une population (stable ie sans disparition de la maladie)
-la fraction de garçons qui présentent une nouvelle mutation (non héritée) est de 1/3
Les mâles atteints ne transmettent pas leur chromosome X dans une condition létale
DONC 1/3 disparaissent par génération lorsqu’un mâle est atteint
Pour maintenir une prévalence inchangée de la maladie
-il faut que 1/3 des chromosomes X mutés proviennent d’une mutation de novo
-donc, 2/3 des chromosomes X mutés sont transmis
Décrire les caractéristiques d’une transmission liée au X dominante
Exprimée chez les femmes hétérozygotes et les hommes hémizygotes
Phénotype souvent plus léger chez les femmes (inactivation du X)
Létalité chez l’homme souvent présente (peut être prénatale)
Homme atteint :
transmision à
-100% filles
-0% garçons
Femme atteinte
-transmission à 50% filles et 50% garçons
Décrire une condition dominante liée au chromosome X
Syndrome de Rett
Gène MECP2 Xq28 : liaison avec ADN méthylé et recrutement des histones déacétylases à ces régions d’ADN méthylé –> régulation épigénétique de la transcription des gènes de la région
Régression développementale vers 6-18 mois avec microcéphalie progressive, mouvements des mains stéréotypés, convulsions, ataxie
Filles presque exclusivement
Létal chez la majorité des garçons
Décrire l’hérédité mitochondriale
Hérédité “cytoplasmique” (pas nucléaire)
Transmission maternelle (cytoplasme est transmis par l’oocyte)
Transmission à tous les enfants
Les hommes et les femmes sont atteints de façon égale
Variabilité de l’atteinte selon le nbr de mitochondries ayant la mutation
Processus de division du matériel génétique mitochondrial pas aussi régulé qu’avec les chromosomes nucléaires
-résultat = 2 cellules filles peuvent recevoir des proportions de mitochondries “atteintes” très différente
Définir hétéroplasmie
Dans une cellule, les mitochondries contiennent une portion de leur ADNmt muté et une autre portion de l’ADNmt est normale
Dans le cas d’une mère avec hétéroplasmie pour une mutation dans l’ADN mitochondrial : transmission à tous ses enfants mais le pourcentage de cet ADN muté transmis variera d’un enfant à l’autre
Importance pour l’expression du phénotype
Définir homoplasmie
ADNmt à 100% du même type (muté ou normal)
Décrire ce qui influence l’expression du phénotype d’hérédité mitochondriale
Qté de mitochondrie avec la mutation influence l’expression du phénotype
Les différents tissus auront des pourcentages de mitochondries avec mutations différents
Dysfonction cellulaire et tissulaire survient lorsqu’un certain nombre de mitochondries sont non-fonctionnelles suite à l’ADN muté et excède un certain seuil
Souvent : accumulation de mutation avec le temps
Conditions avec hérédité mitochondriale - caractéristiques communes
Touchent la production d’énergie des cellules
Affectent tous les tissus
Atteintes touchent plus souvent
-tissu nerveux, musculaire, hépatique
-surdité
-diabète
Variabilité dans les niveaux d’atteinte, l’âge à la présentation, types de symptômes
Décrire un exemple d’hérédité mitochondriale
Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers MERRF
Épilepsie myoclonique
Myopathie (parfois cardiomyopathie)
Ataxie
Démence
Surdité
Atteinte rénale et diabète possible
Fibres rouges déchiquetés : à la biopsie musculaire
Début des symptômes enfance à l’âge adulte
Décrire le concept de mutations dynamiques
Conditions causées par une expansion de triplets de nucléotide instables lors de la méïose
Gène normal : segment d’ADN contenant des séquences répétées un certain nombre de fois (Ex : triplet CGG)
Le nombre de ces séquences répétées peut varier après la mitose
À partir d’un certain seuil, le risque d’une expansion du nbr de triplets augmente
-nbr de répétitions peut s’allonger de génération en génération
Quelles sont les anticipations reliées aux mutations dynamiques?
Nombre de répétitions normal
Nombre de répétitions entraînant une prémutation (sans symptômes mais à risque de transmettre un allèle muté)
Nombre de répétitions entraînant une mutation (entraîne un phénotype)
À partir de la prémutation, le nombre de répétition augmente d’une génération à l’autre et est associé à une sévérité plus grande ou un âge d’apparition plus précoce proportionnel à la taille de l’expansion (nbr de répétitions) = l’anticipation
Décrire le mécanisme d’expansion des mutations dynamiques
Starting (template) DNA strand
Replicating strand detaches inappropriately from template during replication
Replicating strand slips from its proper alignment with the template strand, by one repeat (R) length. Mismatched R2 repeat loops out
Newly synthesized strand contains an extra repeat
Plus c’est grand, plus l’augmentation peut être grande
Principe non mendélien, mais ce qui est arrivé à mon allèle peut être transmis et ça c’est mendélien
Décrire la dystrophie myotonique type 1 (Steinert)
Prévalence 189/100 000 au SLSJ
Mutation dans le gène DMPK codant pour la myotonine:
-expansion de trinucléotides CTG dans la région 3’UTR (normal = 5-27, atteint > 50)
OU
Expansion trinucléotide CUG au niveau de l’ARNm de DMPK
Liaison des protéines se liant aux ARNm: séquestration de ces protéines dont plusieurs sont des protéines impliquées dans la régulation de l’épissage, désordre de l’épissage de diverses protéines chez les sujets avec dystrophie myotonique = pathologie de l’épissage
Transmission autosomique dominante
Manifestations musculaires (myotonie, dystrophie), neurologiques (lenteur, retard), ophtalmologies (cataracte), cardiaques (bloc de conduction)
Grand variabilité d’expression, de presqu’asymptomatique à prénatal
La forme néonatale survient surtout chez l’enfant d’une femme atteinte de façon modérée et non chez les enfants d’un homme atteint (instabilité ++ méiose féminine)
L’EXPANSION AUGMENTE ENVIRON EXCLUSIVEMENT LORS DE LA MÉIOSE FÉMININE (notion d’anticipation : sévérité de l’atteinte augmente d’une génération à l’autre)
Maladie autosomique dominante fréquente au SLSJ
Qu’est-ce que le syndrome du X fragile?
Forme monogénique la plus fréquente de déficience intellectuelle (lié X dominant avec anticipation)
Prévalence 1/3500 garçons; 1/4000-6000 filles
Phénotype
-garçons : déficience intellectuelle, traits autitstiques (20% des cas), déficit d’attention et hyperactivité (80%); hyperlaxité, hypotonie, visage long et grandes oreilles
-filles : sx plus léger
Porteurs :
-défaillance ovarienne précoce (risque de 20%)
-syndrome d’ataxie/tremblement (FXTAS) 20% femmes vs 45% hommes à >50 ans
Risque de transmission mutation complète à la progéniture pour une femme porteuse est proportionnel au nbr de triplets qu’elle porte
Bases moléculaires du X fragile
Expansion des répétitions CGG en 5’ UTR du gène FMR1
Normal : 5-44 répétitions
Prémutation (porteur) : 55-200 répétitions
Mutation complète (atteint) : > 200 répétitions
Mutation complète amène la méthylation des ilôts CpG du promoteur et l’inhibition de l’expression de FMR1
Tous les garçons avec mutation complète auront des symptômes
50% des filles avec mutation complète auront des symptômes; généralement plus léger
Syndrome du X fragile, décrire les mécanismes de pathogénécité
FMRP protéine de liaison à l’ARN qui se lie aux polyribosomes pour supprimer la traduction des ARN
Mutation complète entraîne méthylation excessive de la région
Absence d’expression du gène FMRP
Prémutation : augmente la production d’ARNm de FMR1
-accumulation de cet ARNm anormal > inclusions neuronales responsable du syndrome d’ataxie tremblement chez les porteurs masculins > féminins
Décrire le syndrome de Huntington
Expansion de triplets CAG (glutamine) dans l’exon 1 du gène HTT codant pour la huntingtin
-expansion toxique de polyglutamine au niveau de la protéine
Transmission autosomique dominante avec anticipation lorsque transmis par la lignée paternelle
-présentation juvénile >60 répétitions
Maladie neurologie à début adulte en moyenne autour de 40 taine (pénétrance à 100%)
Changements cognitifs et psychiatriques
Troubles du mouvement : chorée, dystonie
Dégénératif. Décès environ 15-18 ans après le diagnostic
Nbr de répétition normales 10-35
>40 mutation
36-39 phénotype atténué pénétrance réduite, risque d’expansion à la génération suivante
Mutation complète : dégénérescence des neurones du striatum (putamen et noyau caudé) impliqué dans les fonctions motrices, cognitives et comportementales
Décrire le concept de l’empreinte parentale
Concept : génome hérité de la mère n’est pas “égal” au génome hérité du père
-certaines régions du génome diploïde NE sont exprimées qu’à partir de l’allèle paternel ou maternel
L’allèle non exprimé a une empreinte qui l’empêche d’être exprimé en tout temps (méthylation de la région promotrice)
Décrire la disomie uniparentale
Notion liée aux gènes soumis à l’empreinte parentale
Lignée cellulaire contenant 2 chromosomes ou portions de chromosomes provenant du même parent
-origine : sauvetage de trisomie ou monosomie
Si cette région contient des gènes soumis à l’empreinte parentale, l’enfant peut se retrouver avec du matériel manquant.. comparable à une délétion
Décrire unidisomie parentale
Provient du sauvetage d’une conception initialement trisomique ou monosomique
Décrire le sauvetage trisomique
Si une méiose maternelle garde les 2 copies du chromosome 15 de l’homologue (24 chromosomes). Le spermatozoïde n’est pas conscient de ce qui s’est passé, donc il arrive avec son 23 chromosomes.
DONC on aura 3 chromosomes 15.
Qu’est-ce qui arrive si lors de mitose il y a une perte d’un des chromosomes 15? Sauvetage de cette trisomie puisqu’on retrouve 46 avec 2x15. Le fuseau mutatique a donc sauvé, mais il n’y pas capable de déterminer s’il a bien gardé un paternel et un maternel
DONC pourrait donner biparental (2 chances) ou uniparental (donc 2 x15 maternel) = unidisomie parentale maternelle = hétérodisomie pcq 2 copies maternelles qui sont différentes l’une de l’autre
Décrire le sauvetage monosomy
Nullisomie 15 de l’ovocyte avec un spermatozoïde haploïde ce qui donne une monosomie du 15
Par contre, on a une duplication de celui qu’on a
Décrire le syndrome de Prader-Willi
Région soumis à l’empreinte parentale : 15q11-13
Gène SNRPN exprimé sur la copie paternelle
-70% : délétion allèle paternel
-25% disomie maternelle
2% : empreinte anormale
Retard mental, hypotonie, obésité par polyphagie
Décrire le syndrome d’Angelmann
Région 15q11-13
Gène UBE3A exprimé à partir de l’allèle maternel
-70% : délétion allèle maternel
-2-5% : disomie paternelle
-5% : aN empreinte
-20% : mutation intragénique
Retard mental important, ataxie, rires inapropriés
Décrire les différentes possibilités d’obtenir le syndrome de Prader Willi et d’Angelmann
Expression copie paternelle PWS : délétion (70%), s’il manque du papa (25%), mutation dans le gène SNRPN (0%), imprinting mutation < ou égal à 5%
Expression copie maternelle AS : délétion (70%), 2 versions papa (2%), mutation ubg2a (20%), imprinting mutation < ou égal à 5%
Décrire l’hérédité multifactorielle
- Composante génétique, habituellement polygénique
- Composante environnementale
Exemples:
-anomalies du tube neural
-fentes labio-palatines (latérales +++, = pas médiane)
-pieds de bots
-sténose du pylore
Risque de récurrence (grossesse/enfant ultérieur du mpeme couple) environ 3-4%
Décrire l’exemple de fente labio-palatine
La prévalence de 1.4/1000 nouveaux-nés
Le risque de survenue de cette malformation est influencé par des facteurs génétiques (présence dans la famille)
Probablement plusieurs facteurs, incluant environnementaux
Décrire l’exemple de l’anomalie du tube neural et acide folique
Incidence de 1-2/1000 grossesses
Risque de récidive : 3-4% grossesses futures (composante génétique qui explique un risque plus élevé)
Prise d’acide folique en préconception diminue les risques de 75%
Décrire la concordance des jumeaux et l’hérédité multifactorielle
La différence de concordance entre les jumeaux monozygotes (identiques) et dizygotes (fraternels) démontre la contribution génétique des conditions multifactorielles
La concordance <100% chez les jumeaux monozygotes reflète la contribution d’autres facteurs, environnementaux, épigénétique, somatique, etc
