cours 5- SGA (antipsychotique atypique) & SZ Flashcards
Nommer et expliquer les taux différentiels d’occupation des récepteurs 5-HT2A en lien avec les effets + des SGA vs FGA sur effets secondaires.
FGA= presque 0% fixation sur récepteurs 5-HT2A corticaux
(bloque 25 récepteurs D2 pour un 5-HT2A)
SGA= occupation de 90% des récepteurs 5-HT2A
Meilleur profil d’effet secondaires et meilleure efficacité pour tx des sx - (antagoniste de divers récepteurs 5-HT2A)
Décrire et expliquer le mécanisme de diminution des sx + via le blocage des récepteurs 5-HT2A des SGA.
- Blocage des récepteurs des récepteurs 5-HT2A sur neurones corticaux glutamates = hypoactivation du glutamate = pas de glutamate pour stimuler n DA de l’aire tegmentale ventrale = diminution DA dans la voie mésolimbique = ↓ des symptômes positifs (psychose)
- Blocage également des récepteurs D2 au niveau de la voie mésolimbique= responsable de ↓ des symptômes positifs (mais blocage moins massif des D2 que les FGA).
Décrire et expliquer le mécanisme de diminution des sx - via les actions agonistes et antagonistes sur plusieurs récepteurs 5-HT des SGA.
- Autres propriétés d’agonisme (5-HT1A) et
d’antagonisme de plusieurs autres récepteurs 5-HT (2C,
3, 6, 7, 1B/D peuvent contribuer à l’efficacité du traitement des symptômes cognitifs, agressifs, et dépressifs (i.e. des symptômes négatifs) dans la schizophrénie.
Expliquer les interactions DA/5-HT sur le neurone DA du striatum avec prise d’un SGA.
Blocage de 5-HT2A module le blocage des récepteurs D2 réalisée par le SGA.
• Se produit pcq DA est libérée alors que 5-HT qui normalement se lie au récepteur 5-HT2A ne peut plus inhiber la libération de DA.
• DA naturelle peut alors entrer en compétition avec le SGA pour occuper le récepteur D2, et ainsi moduler l’antagonisme à ce point.
• Donc ↑ DA dans voies nigrostriatale d’où effets bénéfiques sur EPS et dyskinésie tardive
Expliquer l’effet du blocage récepteur 5-HT2A sur n cortical glutamate par SGA pour expliquer diminution EPS par comparaison au FGA.
Normalement:
• Projections ascendantes 5-HT du noyau raphé vers cortex se fixent sur récepteurs corticaux 5-HT2A situés sur neurones glutamate du cortex→ Stimulent libération de glutamate par neurones corticaux descendants.
• Neurones glutamate descendants provoquent libération du glutamate dans le tronc cérébral
• Tronc cérébral stimulé par glutamate stimule à son tour la libération du GABA.
• GABA se fixe sur neurones DA de la substance noire qui projettent dans le striatum.
• GABA empêche ainsi la libération de DA dans le striatum.
• Effet des SGA= Effets antagonistes sur récepteurs 5-HT2A corticaux=
EMPÊCHE libération du glutamate (dans tronc cérébral)- et du GABA (dans substance noire) et empêche donc l’inhibition de la DA dans VOIE NIGROSTRIATALE
→DONC la DA peut être produite et libérée dans la voie nigrostriatale.
Expliquer l’effet du blocage récepteur 5-HT2A par SGA dans la voie tubéroinfundibulaire par comparaison au FGA.
Habituellement, dans la voie tubéroinfundibulaire:
1. La dopamine inhibe la production de la prolactine via la stimulation du récepteur D2 → d’où hyperprolactinémie lors du blocage des récepteurs D2
2. La sérotonine stimule la production de la prolactine via la stimulation du récepteur 5-HT2A
Effet du traitement SGA → Blocage massif des récepteurs 5-HT2A dans la voie tubéroinfundibulaire par les SGA va donc permettre une diminution des taux de prolactine, modulant ainsi les effets de blocage des récepteurs D2.
Expliquer les taux différentiels d’occupation des récepteurs D2 dans le cx et striatum en lien avec l’impact sur effet secondaires (SGA vs FDA).
FGA = occupation (blocage) de 90% des récepteurs D2 du striatum SGA = occupation de 70-80% des récepteurs D2 du striatum
L’occupation de D2 > 80% = EPS
50-60% min d’occupation D2 pour produire effet antipsychotique
Nommer 5 SGA et les 2 seuls approuvés au Canada pour tx SZ chez adolescents 15-17 ans.
Clozapine Olanzapine Quétiapine Aripiprazole Lurasidone
Ado: Aripiprazole, Lurasidone
Expliquer les effets secondaires principaux des SGA.
- SNC: sédation, insomnie, agitation, akathisie EPS, dyskinésie tardive (mais moins qu’avec FGA)
- CV: tachycardie, hypotension orthostatique (mais moins qu’avec FGA)
- GI: gain de poids, augmentation des enzymes du foie (mais moins qu’avec FGA)
- Anomalies dans numération des globules blancs ou dyscrasies sanguines (voir clozapine surtout), dysfonction/impotence sexuelle- hyperprolactinémie (mais moins qu’avec FGA-), hyperglycémie possible (clozapine et olanzapine surtout)
- Anticholinergiques
- Dermatologique: dermatite, photosensibilité (négligeables)
Quels sont les principales contre-indications des SGA.
• Troubles myéloprolifératifs / Ne doit pas être utilisée en concomitance avec autres substances connues pour supprimer la fonction médullaire
• Antécédents ou présence numération globules blancs (agranulocytose ou granulocytopénie)
• Affection hépatique /Maladie du foie évolutive /Insuffisance hépatique
• Dépression grave du SNC ou états comateux
• Néphropathie grave (maladie sévère du rein)
• Cardiopathie grave
• Épilepsie non maîtrisée
• Réaction antérieure d’hypersensibilité au médicament
• Risque pour le syndrome malin des neuroleptiques (spécialement dans
les cas de démence): rispéridone (++), olanzapine (+), quétiapine (?
-Histoire maladie cardiovasculaire /d’accident cérébrovasculaire/toute autre
condition qui prédispose un patient à l’hypotension.
(Aripiprazole)
Quels sont les principales interactions médicamenteuses des SGA?
Rispéridone, olanzapine, quétiapine, clozapine:
- Autres médicaments à action centrale tels que IMAO
• Alcool
• Agents anti-hypertenseurs (les atypiques ↑ effets hypotenseurs)
• Carbamazépine / Acide valproïque
• Lévodopa et agonistes de la DA
• Tabagisme
Clozapine:
Anticholinergiques
• Adrénaline
• Agents métabolisés par un isoenzyme du cytochrome P450 (clozapine, rispéridone, qutiapine, clozapine, asénapine)
Quels sont les indications des SGA?
Tx 1ère ligne 1er épisode SZ (sx + ou -)
Tx rechutes
Tx re-stabilisation pour patients prenant FGA mais trop effets secondaires (2e ligne)
Tx maintien pour prévenir rechute
Tx SZ réfractaire (clozapine - seulement 2em ou 3em ligne)
Quel SGA a une meilleure tolérance aux interactions?
Olanzapine et quétiapine
Quels sont les recommandations 1 à 5 du guide pratique clinique canadien pour tx SZ?
- Recommandation Rx 1er épisode de psychose ou schizophrénie
1) 1ère ligne: SGA (préférable) ou FGA
2) Introduction graduelle de l’agent: dose + faible possible, explications détaillées au patient (efficacité et tolérance) et augmenter au besoin selon l’efficacité et la tolérabilité.
3) Tx minimum de 2 semaines (sauf si tolérabilité). Monitoring étroit des dosages et de la réponse. Vérification de l’adhérence avant de conclure à une non-réponse. Si réponse (partielle ou plus) après 4 semaines, ré-évaluation après 8 semaines. Si non: chgt d’antipsychotique
4) Durée traitement de maintien avec antipsychotique: au moins 18 mois
- Recommandation Rx pour exacerbation aigue:
augmentation de dosage ou chgt d’antipsychotique, tx pendant an moins 4 semaines, puis si réponse, réévaluée après 8 semaines. - Recommandation pour prévention de la récurrence et maintien du RX:
Offre tx de maintien suite à un 1er épisode psychotique aigu, avec des doses petites ou modérées
Durée du traitement de maintien= de 2 à 5 ans ou plus.
Rx: peut être oral ou LAI (long acting injections) - Recommandation pour SZ résistante au traitement: Administration de clozapine chez les patients n’ayant pas répondu à 2 antipsychotiques
- Recommandation pour SZ résistante à la clozapine: Ne sait pas. Possibilité: ajout d’ATP, ECT.
