Cours 5 / 8 février neuroleptiques/cholinergiques Flashcards
La psychose est une perte de contact temporaire avec la réalité qui indique la présence de maladies mentales sous-jacentes comme:
- Schizophrénie
- troubles bipolaires ou dépression psychotique
- Troubles neurocognitifs (DTA, AVC)
- Certaines tumeurs cérébrales
- Troubles de l’usage d’une substance
À quoi fait-on référence lorsqu’on parle de symptômes positifs dans la schizophrénie ?
Hallucinations (auditives 75%), idées délirantes, désorganisation de la pensée et du comportement
À quoi réfèrent les symptômes négatifs dans la schizophrénie ?
Réduction des activités, diminution de l’expression émotionnelle, perte de l’entregent, isolement, apathie
Quels sont les symptômes cognitifs associés à la schizophrénie ?
Pensées tangentielles, difficulté prise de décision, déficit de MCT, déficit de concentration et attention
Que constate-t-on lors des tâches cognitives sur l’imagerie cérébrales des patients schizophrène ?
- Une sous-activation de la région dorsolatérale préfrontale
- Son degré d’activation corrèle avec le nombre de symptômes cognitifs
Que constate-t-on de l’activation amygdalienne à l’exposition d’un stimulus émotionnel vs neutre chez les patients schizophrènes ?
Le stimulus émotionnel n’active pas l’amygdale chez les patients schizophrènes comme il le ferait chez les personne neurotypiques. Inversement, le stimulus neutre l’active chez les patients schizophrènes alors qu’il n’en est rien chez les personnes neurotypiques.
Quel transporteur élimine l’excès de dopamine dans la synapse?
Transporteur de dopamine présynaptique DAT
Quels sont les neurotransmetteurs impliqués dans la psychose ?
Dopamine (récepteurs D2), glutamate (NMDA), sérotonine (5HT1a, 2a, 2c)
Le transporteur de monoamine vésiculaire VMAT2 joue quel rôle chez les récepteurs dopaminergiques ?
Il encapsule la dopamine dans les vésicules pour la neurotransmission future
Combien y a-t-il de récepteurs dopaminergiques post-synaptiques ?
5
Pourquoi les fonctions des récepteurs D2 sont-elles mieux comprises ?
Parce qu’il s’agit du site de liaison primaire pour pratiquement tous les agents antipsychotiques
Quelles sont les quatre voies dopaminergiques ?
- Nigrostriée
- Mésolimbique (hyperactivité DA)
- Mésocorticale (hypoactivité DA)
- Tubéroinfundibulaire
Décrivez la voie nigrostriée
Elle passe de la substance noire au striatum; SEP et dyskinésie tardive, motricité parkinsonisme
Décrivez la voie mésolimbique
Noyau accumbens vers tegmentum; associée aux symptômes positifs
Décrivez la voie mésocorticale
Du tegmentum vers cortex préfrontal dorsolatéral et ventro-médian; sx négatifs et cognitifs, isolement, mémoire
Décrivez la voie tubéroinfundibulaire
De l’hypothalamus vers l’hypophyse antérieure; contrôle inhibiteur de production de prolactine (rôle endocrinien)
Les récepteurs glutamate comprennent les récepteurs…
ionotropes
Qu’est qui a alimenté les hypothèses liées au glutamate dans la schizophrénie ?
Hypofonctionnement du récepteur NMDA: le PCP ou la kétamine vont bloquer la récepteur et provoquer une psychose.
Comment fonctionnent les récepteurs NMDA de la voie mésolimbique chez les personnes non atteintes de la schizophrénie ?
1- Projections glutamate descendantes (GLU neuron) communiquent avec réseau DA mésolimbique à l’aire tegmentaire ventrale ATV
2- Communication DA-GLU via l’interneurone GABA
3- GLU des récepteurs NMDA des interneurones = production de GABA
4- GABA inhibe les réseaux DA
Comment fonctionnent les récepteurs NMDA de la voie mésolimbique chez les personnes atteintes de la schizophrénie ?
Hypoactivité des récepteurs NMDA =
1- Hyperactivité du système DA mésolimbique
2- Symptômes positifs
Comment fonctionnent les récepteurs NMDA de la voie mésocorticale chez les personnes atteintes de la schizophrénie ?
1- Projections GLU communiquent directement avec les projections DA mésocorticales de l’ATV
2- Si les récepteurs NMDA sont hypoactifis, le système mésocortical DA devient hypoactivé
3- Symptômes négatifs
À quoi réfère l’hypothèse DA intégrée de la schizophrénie ?
1- Voie mésolimbique hyperactive; sx positifs
2- Voie mésocorticale DLPFC hypoactive; sx négatifs et cognitifs
3- Voie mésocorticale VMPFC hypoactive; sx ngatifs et affectifs
4- Voie nigrostriée normale
5- Voie tubéroinfundibulaire normale
Quelles sont les deux classes de neuroleptiques actuels ?
Typiques et atypiques
Quel est le point commun de tous les neuroleptiques ?
Sont des antagonistes DA touchant le récepteur D2. Son blocage au niveau de la voie mésolimbique prévient les sx positifs.
Comment fonctionnent les récepteurs D2 ?
- La DA agit comme un agoniste = augmentation de l’activité neuronale
- Les antipsychotiques bloquent les D2 = coupure ou réduction de l’activité neuronale
Les antipsychotiques (neuroleptiques) bloquent les D2 et occasionnent une réduction d’activité DA dans quelle voie ?
Mésolimbique
Outre les D2, quels récepteurs sont touchés par les neuroleptiques ?
1- Muscariniques et nicotiniques M1
2- Histaminergique 1
3- Adrénergique alpha 1
Quelles sont les effets des antipsychotiques sur les récepteurs muscariniques ?
1- Canaux métabotropes liés à la protéine G régulent la neuroT de l’ACH
2- Cela peut avoir un effet excitateur ou inhibiteur
Quels sont les effets secondaires cholinergiques des antipsychotiques ?
Les typiques bloquent les récepteurs M1 et la neuroT de l’ACH =
1- vision floue
2- constipation
3- bouche sèche
4- somnolence
Pourquoi les antipsychotiques (blocage DA) ont un effet sur l’ACH ?
Dans le striatum, communication entre neurones Da et ACH
Normalement: activité DA supprime neuroT d’ACH pré-synaptique
Quand on bloque D2: DA ne bloque plus l’ACH donc celle-ci augmente et provoque SEP
Quels sont les effets histaminergiques des antipsychotiques (antagoniste H1) ?
- HA active la protéine G auprès de H1 (métabotrope), qui active un second messager: l’HA est actif durant l’éveil.
- Les H1 sont dans l’hypothalamus postérieur/noyau tubéro-mamillaire
- Le blocage de H1 par antipsychotique = gain de poids et somnolence
Quelles sont les interactions entre les récepteurs noradrénergiques et les antipsychotiques ?
- Normalement, NA contrôle la pression artérielle, vasoconstriction et po-agrégeant plaquettaire via les canaux alpha 1
- Leur blocage est associé à chute de pression artérielle, étourdissements et somnolence
Comment les effets extra pyramidaux sur la voie nigrostriatale des antipsychotiques surviennent-ils ?
- Cette voie n’est pas touchée dans la schizophrénie
- Le blocage des D2 empêche la DA de se fixer
- Comme ce réseau est un système modulateur des aires corticales motrices (le contrôle des fx motrices involontaires)
- Provoque SEP
Quels sont les effets extrapyramidaux sur la voie nigrostriatale des antipsychotiques ?
Hypertonie/rigidité, akinésie, akathisie
En bref, quels sont les effets des antagonistes D2 typiques chez les patients schizophrènes ?
- Aucun effet sur la voie mésocorticale VMPFC / DLPFC
- Sur la voie mésolimbique: suppression des sx positifs + manque de plaisir ou de récompense
Pourquoi les AP typiques donnent des effets indésirables ?
Ils ne montrent pas de sélectivité pour les récepteurs D2
- Mésolimbique; blocage simultané des autres voies DA
- Mésocorticale : accentue sx négatifs et émoussement affectif
- Nigrostriée: inhibition motrice (pseudo parkinson; SEP)
- Tubéro-infundibulaire: hyperprolactinémie, tx hormonaux
Décrivez la fenêtre thérapeutique et le seuil d’effet pour les antipsychotiques conventionnels
- Les neuroleptiques doivent occuper 80% des récepteurs D2 du striatum pour être efficace
- Le seuil d’efficacité est très proche du seuil de effets secondaires
Qu’est-ce qu’un neuroleptique atypique ?
Objectif: réduire SEP et sx négatifs
- Antagoniste D2 )dissociation rapide) et 5HT2a
- Agoniste partiel D2
- Agoniste 5HT partiel sur 5HT1a
Quelle est la particularité des atypiques ?
Ils ont presque tous une affinité pour le blocage des 5HT2a égale ou supérieure à celle pour le blocage des D2
Quel est le fonctionnement des agonistes partiels dopamine ? (DPA)
Ils activent partiellement la neuroT DA sans la bloquer complètement
Sur quels récepteurs 5HT les atypiques jouent-ils ?
- 5HT1a
- 5HT2a
- auto-récepteur 5HT1
Quelles sont les fonctions possibles des récepteurs 5HT post-synaptiques pour les neuroleptiques ?
Ce sont des récepteurs métabotropes liés à la prot G
- 5ht1a augmente DA; dépression, anx, cognitions
- 5ht2a diminue DA indirectement; hallucinations (excitation glu)
- 5ht2c régule Da NA; obésité et métabolisme, humeur, cognition
Comment les autorécepteurs 5ht1 présynaptiques fonctionnent-ils ?
- Détection de 5ht dans la synapse
- lorsque 5ht augmente, se lie à l’auto-récepteur 5ht1
- Transmet le message de diminuer excédant de 5ht dans la fente
Comment les 5HT2a sont-ils associés aux symptômes positifs dans la psychose ?
- Les neurones 5HT ascendantes du raphe vers cortex
- Synapse avec 5HT2a corticaux, stimule GLU descendant
- Voie glu descendante fait synapse avec AVT
- Augmentation glu = augmentation transmission DA de la voie mésolimbique (sx positifs)
Quels sont les effets des atypiques comme antagonistes des 5HT2a ?
- Bloquent 5HT2a et réduisent activité des neurones GLU
- Cela permet de réduire activité DA de la voie mésolimbique
- Cela diminue les sx positifs
Quelle interaction y a-t-il entre 5HT et DA ?
5HT inhibe la DA dans les structures
- Des corps cellulaires DA de la substance noire
- Des terminaisons axonales dans ganglions de la base et du
néostriatum
Comment les SEP sont-ils diminués par les atypiques ?
1- Récepteurs D2 de la voie nigrostriatale sont bloquées par le typique; les circuits 5HT2a sont occupés par la 5HT causant les SEP
2- Les 5HT2a sont bloqués par l’atypique et permettent le relâchement de + DA =
3- Plus de DA est liée au D2, donc réduction des SEP et des sx positifs
Décrivez le seuil d’efficacité pour les atypiques
- Ils peuvent occuper environ 60% des D2 du striatum pour être efficaces
- La fenêtre thérapeutique est donc plus large que pour les typiques
Décrivez le syndrome métabolique associé aux atypiques
- Gain de poids
- Hyperglycémie
- Diabète
- Hypertriglycéridémie
= problème de santé publique
Quels sont les 3 récepteurs influencés par les atypiques qui ont un rôle probable dans le risque métabolique ?
Antagonisme 5HT2c + H1 = gain de poids
Antagonisme Musca-3 = contrôle de l’insuline
Comment les troubles cognitifs sont-ils définis ?
- Perte des facultés mentales entraînant perte d’autonomie
- Déclin de la performance en mémoire, attention complexe, fx exécutives, langage, fx visuo-motrices, aptitudes sociales
Décrivez le chevauchement et distinctions de la maladie d’Alzheimer (MA) avec d’autres démences
- Démence à corps de Lewy = déclin rapide, parkinsonisme, hallucinations, hyper-sensibilité aux neuroleptiques 15-25%
- Démence vasculaire: Évolution par pallier 10-20%
Décrivez l’histologie de Lewy :
- Masses sphériques provenant d’agrégats de protéines (alpha-synucléine)
- se développe dans le neurone (inclusion cytoplasmique)
Quels sont les signes cognitifs associés à Lewy ?
- Déficits attention et vivacité
- MCT
- Sommeil
- Hallucinations
- Dépression / anx
- Parkinsonisme
Quelles sont les causes possibles de la démence vasculaire ?
- Infarctus unique ou multiple
- Maladie des petits vaisseaux
- AVC ischémique (hypoperfusion cérébrale) 80%
- AVC hémorragique 20%
Quels sont les facteurs de risque de la démence vasculaire ?
Hypertension artérielle et hypercholestérolémie
Décrivez le stade 1 de la MA
Pré-symptomatique: la cognition est intacte, mais niveaux élevés de plaques amyloïdes
Qu’est-ce qui caractérise le stade 2 de la MA
Déficit cognitif léger:
- 1er déficit de m épisodique
- Augmentation de protéines tau dans le LCR
- Hypométabolisme glucose à la TEP
Décrivez le stade 3 de la MA
Démence: symptômes aigus de pertes de mémoire, début des traitements
Dans la MA, qu’observe-t-on au niveau des atrophies corticales ?
- Perte de poids cérébral (8-10% x10 ans) résultant en dilatation des ventricules
- Atteintes surtout du système cholinergique: Noyau basal Meynert, septum, cortex entorhinal, amygdale, hippocampe
Décrivez les phases de la cascade bêta-amyloïde :
1- Anomalie gène précurseur de la plaque: quand il est traité par le canal b-secretase = production peptides toxiques A-B-42
2- Ces peptides forment en s’assemblant des oligmères (fragments ADN) qui interfèrent avec l’action des neuroT
3- Les oligomères s’assemblent avec d’autres molécules et forment les plaques. Elles entraînent des réactions inflammatoires (activation astrocytes, production cytokines, radicaux libres)
4- Les plaques activent les kinases ayant un impact sur prot tau: cela brise les microtubule en provoquant enchevêtrements: nutriments ne peuvent plus être transportés
5- Plaques + enchevêtrement neurofibrillaire = dysfonction / mort neuronale
Pourquoi qualifie-t-on les plaques bêta-amyloïdes de plaques séniles ?
Elles sont en surabondance dans la MA. Bien qu’une production contrôlée puisse être tolérée chez le sujets sains, la capacité d’élimination de celles-ci est 30% moindre chez les patients MA (dysfonction gène précurseur de la plaque)
Quel est le rôle de la protéine APO-E ?
- Transporter molécules (triglycérides, cholestérol)
- Transporter 3 éliminer les précurseurs de b-amyloïdes
Quel est le rôle du chromosome 19 dans la démence ?
Lié à la protéine APO-e et à la MA
Décrivez les voies cholinergiques
- Le noyau basal de meynert assure 70% de l’innervation cholinergique
- À partir du NBM vers cortex pf, hippocampe, amygdale
- Rôle mécanismes d’éveil
- NBM Synthétise le GABA
L’ACH peut être réutilisée ou inactivée, elle est dégradée par les enzymes…
- Acetyl cholinesterase (Ache) et butyryl cholinesterase (BuChe)
La choline est transportée dans …
La cellule pré synaptique
Quel est le rôle des récepteurs M1 dans MA?
Régulation de la mémoire (canaux métabotropes)
Quel est le rôle des récepteurs nicotiniques dans le système cholinergique ?
Canaux ionotropes
- Les récepteurs alpha 7 facilitent transmission de ACH
- Alpha 4 et beta 2 régulent DA dans noyau accumbens
Quel est le traitement pharmaco pour la MA ?
Un inhibiteur d’acétylcholinestérase:
- Augmente disponibilité d’AChe
- Présence d’Ach dans cns = mémoire
- Effets secondaires gastro-intestinaux
La plupart du temps, quel est l’effet de l’inhibiteur d’acétylcholinestérase sur MA?
Petit gain de courte durée puis reprise du déclin
Que disent les méta-analyses sur les traitements pharmaco de la MA ?
- Permettent de ralentir significativement la maladie
- Améliorations du fxment quotidien suite au traitement, surtout pour sujets modérément atteints
Quels sont les traitements à venir sur le marché pour la MA ?
Immunisation avec des anticorps
Antagoniste de B-amyloïde (apomorphine, cannabinoïde, mélatonine)
Nouvelle molécule - aducanumab : données insuffisantes pour le moment
Décrivez la stratégie de traitement pour la MA
1- Inhibiteur d’acétylcholinestérase
2- Glu NMDA agoniste (adjuvant)
3- Neuroleptiques (non prouvés)
4- Anti-dépresseurs (à l’étude)
Décrivez en bref la pharmacothérapie actuelle de la MA et ses pronostic
- Pas de traitement pour les causes
- Ralentissement des sx seulement
- Effets optimaux si traitement précoce
- Faible pronostic
- Génétique prometteuse
