Cours 5 Flashcards
Comment les signals hydrophobes se rendre au noyau?
Passe à travers la membrane lipidique puis va se lier à récepteur cytosolique et va rentrer après dans le noyau
Comment les signals hydrophiles se rendre au noyau
Sur récepteur surface-cellule
Résumé simplement la transduction du signal?
De la réception du signal à la modification finale
La communication cellulaire adaptée à la distance de quoi?
Interlocuteurs
Nommez 2 exemples de signalisation endocrine
Insuline
Épinéphrine
Nommez 2 exemples de signalisation paracrine
Neurotransmetteur
Facteur de croissance
Nommez 2 exemples de signalisation autocrine
Facteur de croissance
Facteur de prolifération
Que peut causer la signalisation autocrine?
Peut produire la molécule qui va l’auto-stimuler
Où sont ancré les récepteurs de la signalisation par récepteur membranaire?
Ancrés dans la membrane plasmique
Nommez un exemple de signalisation par récepteur membranaire
Interaction cellule-cellule
Vrai ou faux, pour une voie de signalisation, est-ce que le mode de signalisation doit être le même type?
Non, pas nécessairement le même type de signalisation, peut être 2 types différents pour la même voie
Les kinases et phosphatases sont reines de quoi en lien avec signal?
Transduction du signal
Nommez le rôle générale des kinases dans la transduction de signal?
Kinase va reconnaître la séquence cible d’AA des protéines spécifiques pour les phosphoryler (Ajout d’un groupement Phosphate)
Quels sont les 2 catégories de kinases?
Tyrosine kinase
Sérine/Thréonine kinase
Par quoi sont régulés les kinases?
- Phosphorylation
- Présence de métabolites
- Interactions protéines
Quel est l’état de la protéine cible à l’état inactive
État d’homéostasie
Comment les facteurs de transcription influence un gène
Facteur de transcription viennent moduler en se posant sur le gène pour l’induire ou le réprimer
en ouvrant ou en fermant la chromatine
Est-ce que les mêmes endroits de la chromatines vont être ouverts pour différents récepteurs?
Non, l’endroit de l’ouverture de la chromatine dépend (varie) du facteur de transcription
Que crée la convergence d’une multitude de signaux?
Micro environnement
De quoi dépend le cross-talk entre les facteurs de transcription et épigénétique dans une cellule?
Dépend du développement d’une cellule donnée
(Facteur de transcription de la lignée + l’état ouvert ou fermé de la chromatine a/n d’une région donnée)
Est-ce qu’on peut avoir un knock-out dans la voie TGF-B?
Non, si oui = mort
Nommez quelques rôles de la voie du TGF-B?
- Développement embryonnaire
- Réparation tissulaire
- Homéostasie tissulaire
- Homéostasie immunitaire
Sous quelle forme le TGF-B est sécrétée?
Sous la forme inactive donc donc être activé par d’autres facteurs
Combien de domaine possède le précurseur pour TGF-B?
3 domaines importants
Comment on fait pour libérer le TGF-B de sa forme latente?
TGF-B va se lier à la matrice cellulaire donc pour le libérer, on doit aussi digérer cette matrice pour permettre la libération de TGF-B actif (Dégrader par protéases)
Quel est le type de récepteur de TGF-B
Sérine/thréonine-kinase
TGF-B permet la phosphorylation de quoi?
Facteurs de transcription Smad
Les Smads collaborent ensuite avec quoi?
Facteurs de transcription
TGF-B1/2/3 activent quoi et ça fait quoi?
Activent CDKi
Inhibent la prolifération
Quel est le type de communication pour TGF-B?
Autocrine + paracrine
Quel est le rôle générale des Smads
transformer le signal des récepteurs jusqu’à un signal de transcription
Décrire le récepteur R1 de la voie TGF-B
- Débute la voie de signalisation, responsable du recrutement de protéines pour un facteur de transcription
- Activé par récepteur R2
Décrire le récepteur R2 de la voie TGF-B
- Possède un domaine kinase dans sa queue cytosolique
- Va phosphoryler le récepteur R1 (qui va devenir actif et va phosphorylé protéines Smad)
Que fait le récepteur R3 de la voie TGF-B
- Pas obligatoire, il augmente les chances du récepteur R2 de capter le TGF-B
Comment vont les Smad pour induire l’expression de gènes? Ces gènes sont liés à quoi?
S’associent à d’autres facteurs de transcription pour induire l’expression de gène.
Ex. Gènes liés à la différentiation cellulaire
Que permet la combinaison de l’expression des autres facteurs en plus de Smads sur l’expression des gènes
Rend l’expression des gènes cellule et tissu spécifique
Est-ce que l’activation d’un même récepteur peut induire un programme de gènes différents selon le contexte moléculaire de la cellule?
Oui
Pour les cellules musculaires, nommez la protéine qui rend les sites ouverts donc accessibles pour Smad3/4?
MyoD
Pour les cellules embryonnaires, nommez la protéine qui rend les sites ouverts donc accessibles pour Smad3/4?
Oct4
Décrire Ski et SnoN
- Oncoprotéines exprimés dans toutes les cellules
- Se lient aux Smad4 et Smad3-Phosphorylées pour arrêter la signalisation
- Surexprimés dans plusieurs cancer
- Inhibe l’expression des CDKi (alors empêche l’inhibition de la prolifération)
La formation du complexe de Ski-SnoN et Smad4/3 cause quoi?
Cause le recrutement d’histones désacétylases (HDAC), qui retire les groupements acétyles des histones dans le but d’inhiber la transcription des gènes activés par TGF-B et donc Smad
Expliquez le fonctionnement de l’expression de I-Smad
Induit par la voie du TGF-B
- Empêche la phosphorylation des R-Smad
- Stimule la dégradation du récepteur à TGF-B
Quels sont les récepteurs associés aux cytokines + nommez une voie
Tyrosine-kinases
Voie de Jak-Stat
Pour quoi est très importante la voie JAK/Stat?
Développement du système immunitaire
Décrire les cytokines
Petites protéines solubles qui se lient sur leur récepteur
Plusieurs familles avec fonctions variées
La différentiation cellulaire à partir des cellules souches hématopoïétiques sont stimuler par quoi?
Érythropoïétine
RATK
Récepteurs associés aux tyrosine kinases
Est-ce que les récepteurs de cytokine possèdent un domaine kinase?
Non, mais possède une kinase associée (JAK)
Comment les récepteurs de cytokines sont activé?
Le récepteur doit être dimériser (homo ou hétérodimérisation) suite à la liaison de son ligand et permettre le rapprochement des kinases JAK
Qu’arrive-t-il après le rapprochement des kinases JAK sur les récepteurs de cytokines?
Les kinases se phosphorylent entre elles sur un tyrosine de la boucle d’activation puis elles phosphorylent d’autres substrats
Vrai ou faux, JAK va permettre d’aller phosphorylé les résidus de tyrosine du récepteur?
Vrai
Est-ce que JAK fait partie des récepteurs de cytokines?
NON
Le domaine SH2 des STAT se lie à quoi?
Aux tyrosines-P
Définir la spécificité des STAT
Si une cellule exprime plusieurs STAT, seules celles pouvant se lier via leur domaines SH2 au récepteur seront activés et seulement si le récepteur est lui-même activé
STAT se lie à quoi?
Se lient à l’ADN en combinaison avec d’autres facteurs sur l’ADN qui est ouvert
STAT5
Activé par récepteur EPO et récepteur de prolactine
Induit un programme de gènes différents dans les 2
Pourquoi on veut faire de la régulation négative des JAK-STAT?
Pour ramener l’état d’équilibre
Nommez les 2 façons de faire la régulation négative des Jak-Stat
- SHP1
- Induction des SOCS
Définir SHP1
Phosphatase spécifique aux tyrosine (contient domaine SH2) qui enlève les groupements phosphate du récepteur activé
Qu’arrive-t-il si souris déficientes en SHP1
meurt d’une surproduction de cellules immunitaires
Pour courte régulation
Que fait l’induction des SOCS?
Induisent la dégradation par le protéasome du récepteur et des JAK kinases associés
Pour régulation à long terme
SOCS box recrute quoi?
Recrute E3 ubiquitine ligase
(Permet l’ajout ubiquitine pour ensuite être dégrader par les protéasomes)
Quelles cellules sont les plus importants producteurs d’érythropoïétine?
Cellules rénales
Qu’est-ce qui régule le facteur de transcription HIF-2
La présence d’oxygène
Rôle PHD
Propyl hydroxylase domain
Ajoute des groupements OH-
Rôle + nom : VHL
E3 ubiquitine ligase
Ajoute des chaînes d’ubiquitines, qui sont les cibles pour la dégradation
HIF-a (nom + rôle)
Hypoxia-inducible factor
Induit la transcription de l’EPO
Peut-on analyser la signalisation cellulaire par immunobuvardage?
Oui, par Western Blot
Dans quel but on fait un immunobuvardage pour analyser de la signalisation cellulaire?
Déterminer si forme active si phosphorylation
Définir les récepteurs à tyrosine kinase + donnez un exemple de ce récepteur
La kinase FAIT partie intégrante du récepteur
récepteur de facteurs de croissance
Si mutation dans des récepteurs à tyrosine kinase, ça fait quoi?
Pour cancer, ces récepteurs sont continuellement actif (donc envoie toujours signaux de croissance)
Où se trouve le domaine kinase sur un récepteur à tyrosine kinase?
A/n de la queue cytosolique du récepteur
Que se passe-t-il lors qu’un ligand se lie à un récepteur à tyrosine kinases?
Dimérization du récepteur, cela permet au domaine kinase de phosphorylé les résidus de tyrosine sur la queue cytosolique
Décrire HER2 et son lien avec le cancer du sein
- HER2 ne peut signaliser par lui-même, il peut former un hétérodimère avec 3 autres HER (1-3-4)
- Dans cancer du sein, HER2 est surexprimé et permet ainsi à plusieurs variété de ligand de stimuler la prolifération cellulaire via HER-1–3-4
À quoi ressemble la conformation de HER2
Forme similaire à la forme quand elle est liée au ligand donc la forme peut s’associer aux autres récepteurs et faciliter la signalisation
Aussi, besoin de moins de ligand pour faire la voie de signalisation
Nommez les 3 tests qu’on peut faire pour tester l’expression de HER2 après une biopsie pour diagnostic cancer du sein
IHC
Immunofluorescence
FISH
Définir l’exception des récepteurs EGF
- Après liaison avec son ligand (EGF), la kinase donneuse lie une kinase accepteuse pour former un dimère
- Cela permet de libérer la boucle d’activation sur la kinase accepteuse
- Kinase accepteuse peut alors phosphoryler les sites en C-terminal des 2 kinases
Pour les récepteurs EGF, quelle kinase va phosphorylé les queues cytosoliques?
Kinase accepteuse
Quelles sont les 2 mécanismes de boucle de rétroaction négatives pour les RTK + nommez les 2 trucs utilisés
RTK utilisent SOCS et les phosphatases SHP1
- Mécanismes :
1. Endocytose du récepteur
2. Dégradation a/n du lysosome
Expliquez le mécanisme d’endocytose du récepteur en lien avec les RTK
Quand récepteur+ligand, il va être endocyté vrm plus rapidement et seulement une fraction va retourner à la surface donc moins de récepteurs disponible à la surface
Décrire le mécanisme de la dégradation au niveau du lysosome pour le RTK
Récepteur modifié par mono-ubiquitynation (sur lysine), recrute la E3 ligase cCbl
Ce tag cible le récepteur aux lysosomes pour être dégradé
cCbl
E3 ubiquitine ligase
Décrire la voie de Wnt-B-caténine
- Impliqué dans développement + homéostasie des cellules (Pas de knock-out possible)
- Essentielle au développement des tissus
- Régule la pluripotence des cellules souches
- La signalisation comprend 4 segments
Quelles sont les 4 segments comprit dans la signalisation de la voie Wnt-B-caténine
- Signal extracellulaire
- Segment membranaire
- Segment cytoplasmique
- Segment nucléaire
Définir quelles protéines sont impliqué dans le signal extracellulaire de la voie Wnt-B-caténine
Protéine de la famille Wnt
décrire le segment membranaire
Récepteur Frizzled
Protéine LRP (cofacteur liant le ligand)
Définir le segment nucléaire de la voie Wnt-B-caténine
B-catenin qui migre au noyau va activer des gènes de la famille TCF/LEF (dont des protéases + c-Myc)
Décrire brièvement les composantes de la voie de Wnt-B-catenine
Wnt = ligand
B-caténine = facteur de transcription activé par la voie
Récepteur = Frizzled
LRP = cofacteur qui va être phosphorylé quand le ligand va se lier au récepteur
APC et Axin
Protéines adaptatrices qui maintien le complexe
GSK3 et CK1
Kinases qui vont phosphoryler les facteurs ciblés pour la dégradation
Que cause l’activation par le ligand Wnt
- Stimule la phosphorylation de LRP
- Cela permet à Axin de déstabiliser le complexe et stimuler son désassemblage
- Cela libère la B-caténine qui va s’associer avec le facteur de transcription TCF
La voie de signalisation de NF-KB régule quoi?
- Réponses au stress
- Réponses inflammatoires
décrire le lien entre l’inflammation et NF-KB?
NF-KB permet de stimuler l’expression de gènes de cytokines inflammatoire
Lien entre cancer et NF-KB
NF-KB module la survie des cellules tumorales
Les ubiquitines peuvent servir de quoi? + comment?
Échafaudage pour une voie de signalisation
- Poly-ubiquitinylation peut servir d’échafaud pour le recrutement de protéines kinases
La formation de la plateforme de signalisation par les ubiquitines recrute quoi?
MyD88
IRAK
TRAF6
TRAF6
E3 ubiquitine ligase
K48-Ub
Protéasome
K63-Ub
Échafaud
La chaîne d’Ub permet de recruter NEMO IKKB, celui ci va être phosphoryler par?
Par TAK1
TAK1
Phosphorylise NEMO IKKB
Définir le voie Notch/Delta
Destin des cellules durant le développement et réparation tissulaire
(Récepteur = Notch, Ligand = Delta)
Est-ce qu’une mutation dans NOTCH peut causer différentes maladies affectant différentes organes?
Oui
Est-ce que le ligand Delta fait parti du récepteur NOTCH?
OUI
Y-sécrétase
Coupe le domaine membranaire (dans voie Notch/Delta)
Quelles familles de protéases sont impliquées dans l’Alzheimer? + nommez la voie
Famille ADAM
Voie de APP (précurseur bêta-amyloïde)
Définir la mutation pour l’Alzheimer familial
Mutation au niveau de APP au site de clivage de ADAM10
Quels sont les 3 moyens que protéines ADAM utilisent pour stimuler la prolifération des cellules tumorales
1- Une augmentation de l’activité des
protéines ADAM peut induire une grande quantité de facteurs de croissance comme EGF extracellulaire, donc stimulation de la croissance des cellules environnantes (autocrine et paracrine)
2- La destruction de la matrice extracellulaire par les protéines ADAM facilite la migration des cellules métastatiques;
3- Augmentation de la quantité de coupure de Notch, ce qui augmente la quantité de facteurs de transcription produits
