Cours 4 - Les réactions de conjugaison (Phase II) Flashcards
Vrai ou Faux. Plus un médicament est lipophile, plus il aura une bonne stabilité et une plus importante action biologique. Cela est donc bénéfique pour l’être humain.
+/- … Cette caractéristique fait en sorte que la capacité du corps humain a stopper leur activité et à les éliminer sous leur forme active est réduite
Quelles sont les 2 fonctions du système métabolique ?
- Favoriser la terminaison de l’effet pharmacologique de la molécule
- Rendre la molécule hydrosoluble afin de faciliter son élimination du corps humain
Quelles sont les 3 phases du métabolisme ?
- Fonctionnalisation
- Conjugaison
- Excrétion
Nomme 4 groupements fonctionnels qui peuvent être introduits par les réactions de phase 1 et servir de substrats (groupements accepteurs) pour les réactions de phase 2.
- OH
- NH2
- SH
- COOH
CLP : Le système P450 permet d’oxyder et d’augmenter l’__________________ de nombreux médicaments.
Hydrophilicité
Vrai ou Faux. Certains métabolites des CYP450s conservent une activité pharmacologique.
Vrai
Vrai ou Faux. Certains médicaments ne nécessitent pas de préparation par les CYP450s pour être conjugués.
Vrai
Quelles sont les 5 réactions de phase 2 ?
- Glucuronidation
- Sulfatation
- Acétylation
- Méthylation
- Conjugaison à la glutathione
Quelles sont les 3 principales fonctions de la conjugaison ?
- Changer la structure chimique des composés afin d’altérer des propriétés pharmacologiques
- Augmenter la solubilité afin de faciliter l’élimination biliaire et/ou urinaire
- Rendre la molécule plus grosse afin de limiter la réabsorption rénale
Vrai ou Faux. L’UDPGA se retrouve rarement dans les cellules et représente alors fréquemment un facteur limitant pour la glucuronidation des médicaments.
Faux. On le retrouve en grande quantité dans les cellules, ce qui fait que ce n’est jamais un facteur limitant pour la glucuronidation des médicaments.
Pour chacun des groupements accepteurs impliqués dans les réactions de phase 2, nomme le produit final de la glucuronidation. Mentionne aussi la réaction que l’on retrouve le plus fréquemment dans l’organisme.
- Hydroxyl (OH)
- Carboxyl (COOH)
- Amine primaire (NH2)
- Amine secondaire (NH)
- Éther/Phénol O-glucuronide
- Acyl O-glucuronide
- Aryl N-glucuronide : PLUS FRÉQUENT
- Aryl hydroxy N-glucuronide et Aryl hydroxy O-glucuronide
QSJ : Donneur de glucuronide pour les réactions de phase 2.
UDP-glucuronique (UDPGA)
Quel est le précurseur de l’UDPGA ?
Le glucose
Quels sont les 3 principaux tissus impliqués dans la glucuronidation des médicaments ?
- Foie
- Intestin
- Rein
Vrai ou Faux. Les médicaments glucuronidés sont biologiquement inactifs.
Vrai
Vrai ou Faux. Les UGTs humaines sont des protéines liées à la membrane des cellules du foie.
Faux. Liées à la membrane du réticulum endoplasmique (fraction microsomale).
Les UGTs humaines ont leur site actif à l’intérieur du réticulum endoplasmique. Quel effet cela a t-il au niveau de l’accès aux médicaments ?
Ils ont un accès direct aux produits de la phase 1 (P450 membranaires)
Quelles sont les 4 super familles d’UGTs humaines ?
- UGT1
- UGT2
- UGT3 : Rôle inconnu
- UGT8 : Non actifs sur les médicaments
Quel est le rôle des UGT2A ?
Ils interviennent dans l’inactivation des molécules olfactives au niveau de l’épithélium nasal
Parmi les 7 isoformes des UGT2B, combien jouent un rôle dans le métabolisme des médicaments ?
4
Vrai ou Faux. Concernant les UGTs, chaque enzyme possède un spectre de substrats qui lui est spécifique, mais un médicament peut être glucurono-conjugué par plusieurs enzymes.
Vrai
La morphine peut être glucurono-conjugué par UGT2B7 et UGT1A4. Quel est l’avantage de pouvoir être métabolisé par deux enzymes différentes ?
En cas d’altération des propriétés d’une enzyme, le médicament pourra tout de même être glucurono-conjugué, puis éliminé.
Nomme 1 classe de médicaments qui sont des excellents inhibiteurs de la glucuronidation.
Immunosuppresseurs
CLP : Certains drogues peuvent agir sur l’expression des gènes UGT et ___________ la glucuronidation.
Induire
Les glucuronides du foie qui se rendent dans l’intestin par la circulation entérohépatique seront déconjugués par des enzymes afin d’être réabsorbés. Comment se nomme ces enzymes ?
Les enzymes B-glucuronidases de la flore intestinale
Vrai ou Faux. Les dérivés glucuronides, tels les acyl-glucuronides, sont dans leur très large majorité stables dans le temps.
Faux. Les acyl-glucuronides ne sont pas stables, car ils subissent de réarrangements intramoléculaires et intermoléculaires. Ils peuvent entraîner des effets indésirables idyosyncratiques (toxicité).
CLP : Les acyl-glucuronides sont _____________ à pH physiologique.
Instables
QSJ : Déplacement nucélophile du COOH du médicament du glucuronide vers les groupements NH2, SH ou OH des acides aminés.
Transacylation
CLP : La concentration de ________ est souvent un facteur limitant pour la sulfatation des médicaments.
PAPS
Où sont localisées les sulfotransférases dans les cellules ?
Dans le cytoplasme des cellules
Les sulfotransférases peuvent se retrouver dans 4 organes humaines. Lesquels ?
- Foie
- Rein
- Intestin grêle
- Cerveau
Associe chaque SULT1 aux molécules/groupements qui lui correspondent.
- SULT1A
- SULT1B
- SULT1C
- SULT1E
a. Estrogènes
b. Dopamine et hormones thyroïdiennes
c. Groupements hydroxydes, monoamines et phénoliques (xénobiotiques)
d. Groupements hydroxylamines
1 - C
2 - B
3 - D
4 - A
Nomme les 3 principaux médicaments sulfatés.
- Acétaminophène
- Stéroïdes
- Méthyldopa
Vrai ou Faux. La sulfatation aboutit parfois à la production de toxines hépatiques.
Vrai
Nomme 4 façons qui font en sorte que la sulfatation créer de la toxicité hépatique.
- Formation de liaisons covalentes inactivantes aux protéines
- Inhibition du transport hépatobiliaire résultant en cholestase
- Formation de liaisons covalences à l’ADN (TAMOXIFEN-SULFATE)
- Bioactiviation de prodrogues
QSJ : Inhibiteur de l’incorporation intracellulaire de sulfate et de sa conversion en PAPS. Bref, inhibiteur de la sulfatation.
Molybdate
Vrai ou Faux. La sulfatation est fortement inductible.
Faux. Faiblement inductible. Cependant, les même inducteurs que pour la glucuronidation peuvent affecter la sulfatation.
CLP : Un polymorphisme sur le SULTA1 (SULTA1*1) est significativement associé à une survie accrue de patientes atteintes du cancer du sein au _______________.
Tamoxifène
Vrai ou Faux. La sulfatation est un processus irréversible, contrairement à la glucuronidation.
Faux. Réversible
Vrai ou Faux. La sulfatation est impliqué dans l’élimination de faibles doses de médicaments, alors que la glucuronidation est impliqué dans l’élimination de doses élevées de médicaments. Les deux processus sont ainsi complémentaires.
Vrai
La conjugaison est un processus qui intervient sur 4 types d’électrophiles. Lesquels ?
- Carbone
- Azote
- Oxygène
- Soufre
Les glutathione-S-transférases se divisent en deux familles. Lesquelles ? Précise laquelle est impliquée dans la conjugaison des médicaments.
- Cytoplasmiques : Médicaments
2. Microsomales : Leucotriènes et prostaglandines
À quels endroits (5) retrouve-t-on la GSTA1-1 ?
- Reins
- Intestin
- Poumons
- Foie
- Testicules
CLP : Le GSTA1-1 métabolise de petites molécules _______________ (1).
Hydrophobes
Nomme 4 inducteurs des glutathione-S-transférases.
- Agents alcalins et substrats réactifs
- Mêmes inducteurs que les UGT et SULT
- Glitazones
- Voie d’oxydation (NRF-2)
Vrai ou Faux. Certains traitements anticancéreux vont induire les glutathione-S-transférases.
Faux. Inhiber
QSJ : Neurotransmetteur indispensable au contrôle des mouvements.
Dopamine
QSJ : Principal traitement des symptômes moteurs du Parkinson.
Levodopa
QSJ : Inhibiteur COMT disponible au Canada.
Entacapone (Comtan)
Vrai ou Faux. Une consommation régulière d’alcool stimule le métabolisme.
Vrai
À quels endroits (4) retrouve-t-on UGT1A1 et UGT2B7 ?
- Foie
- Intestin
- Rein
- Tissus périphériques
QSJ : Enzyme UGT ayant le plus large spectre de substrats.
UGT2B7
Bien que la glucuronidation soit généralement considérée comme un mécanisme d’inactivation des médicaments, il existe des exceptions. Nomme en 2.
- Morphine
2. Ezetimibe
Quel métabolite de la morphine est 50 à 100 fois plus actif que cette dernière ?
Morphine-6-glucuronide
Nomme 4 classes de médicaments dont les métabolites sont de type acyl-glucuronide.
- AINS
- Hypolypémiants
- Anti-convulsivants
- Diurétiques
Associe le bon SULT au terme qui le définit.
- SULT1
- SULT2
- SULT4
a. Phénol sulfotransférases
b. Sulfotransférases cérébrales
c. Hydroxystéroïdes sulfotransférases
- A
- C
- B
