Cours 4: Élimination et pathologies rénales Flashcards
Quels sont les rôles du reins?
- nettoyer/filtrer le sang
- équilibrer la plupart des électrolytes et nutriments
Quels sont les 3 fonctions du rein?
- Filtration glomérulaire
- Sécrétion
- Réabsorption
Réabsorption et sécrétion se fait dans tous les segments du néphron, mais beaucoup moins d’échange à partir du tube collecteur.
Décrit les capillaires au niveau du glomérule pour la filtration glomérulaire.
Les capillaires sont entourés de cellules podocytaires. Les podocytes recouvrent entièrement le capillaire et sont reliés ensemble par divers protéines de liaison.
Couche de la filtration:
1. L’épithélium des capillaires est fenestré comme tous les autres capillaires et laisse passer la majorité des molécules exceptés les grosses molécules.
2. Ensuite, il y a une couche de collagène chargé négativement pour limiter le passage de molécule chargé négativement (ex: albumine)
3. Ensuite, on a les pédicelles (tentacules des podocytes) qui recouvrent les capillaires et qui possède des diaphragmes de fente (protéine) qui permet de stabilité la structure. C’est la barrière la plus sélective.
Quelles molécules ne sont pas filtré par le glomérule?
- Les protéines
- Les cellules
- Les grosses molécules
Décrit le processus de filtration glomérulaire.
- Phénomène passif
- Dépend du poids moléculaire et de la charge (la charge est uniquement importante pour les grosses molécules qui sont limites)
- Diminution de la filtration si la liaison protéique est importante (l’albumine (anion) n’est pas filtrée)
- Seulement le médicament libre ou non fixé aux protéines peut être filtré.
Équation et description du débit de filtration glomérulaire.
DFG = LpS (Delta pression hydrolique - delta pression oncotique)
Lp: perméabilité de la paroi capillaire
S: surface de filtration
Environ 120 mL/min/1.73m2
- L’équilibre de filtration survient lorsqu’environ 20% du débit rénal plasmatique est filtré.
- Ainsi, le débit rénal plasmatique est un déterminant du DFG.
Comment le flot sanguin rénal (FSR) et la pression de filtration net est modifié lorsque la résistance artériolaire afférente et efférente sont modifiés?
Si augmente la résistance de l’artériole afférente (vasocontriction):
- diminue le FSR
- diminue la pression de filtration net
Si diminue la résistance de l’artériole afférente (vasodilatation):
- augmente le FSR
- augmente la pression de filtration net
Si augmente la résistance de l’artériole efférente (vasoconstriction):
- diminue le FSR
- augmente la pression de filtration net
Si diminue la résistance de l’artériole efférente (vasodilatation):
- augmente le FSR
- diminue la pression de filtration net
Comment on mesure le DFG?
Conditions:
- La substance doit être librement filtrée par le glomérule
- la substance ne doit pas être réabsorbée, sécrétée ou métabolisée par le rein.
- la concentration plasmatique doit être stable
Exemple: inuline
DFG = ([inuline]urinaire * volume urinaire)/ [inuline]plasmatique
DFG = Clairance de l’inuline
En clinique, on utilise la créatinine parce que c’est une molécule endogène qui respecte les conditions.
Décrit la clairance de la créatinine.
La créatinine:
- est une substance endogène provenant des muscles
- libérée dans le plasma à un débit constant
- principalement filtrée par le rein
- légère sécrétion tubulaire
Clairance de la créatinine = ([créatinine]urinaire * Volume urinaire) / [créatinine]plasmatique
Peut-être obtenue:
- par collecte urinaire de 24 heures
- ou équations
Le DFG est utilisé pour l’ajustement de dose. Le DFG doit être ajusté selon quels facteurs?
Selon la surface corporelle (en fonction du poids et de la taille) et le sexe.
Décrit la sécrétion tubulaire.
Phénomène actif qui dépend des transporteurs. Doit avoir deux transporteurs pour être absorbé ou sécrété (membrane basolatérale et apicale).
La sécrétion tubulaire dépend de:
- l’activité du transporteur (proportionnelle à la constante d’affinité du transporteur envers le médicament)
- la liaison du médicament aux protéines
- le débit sanguin de l’artère efférente
Quel est le facteur limitant de la sécrétion?
Si le médicament à une forte affinité pour le transporteur, alors il y a dissociation rapide des protéines plasmatiques pour maintenir l’équilibre et le facteur limitant est le débit de l’artériole afférente.
Si le médicament à une faible affinité pour le médicament, alors la sécrétion est surtout dépendante de la liaison aux protéines plasmatiques et il y a peu d’effet du débit sanguin.
Décrit la réabsorption tubulaire.
Phénomène en partie passif qui dépend de:
- gradient de concentration
- propriétés physicochimiques du médicament (liposolubilité (pour passer la membrane) & degré d’ionisation (doit être neutre))
- pH de l’urine (le pH de l’urine va changer le degré d’ionisation. Si le médicament est une base ou un acide fort, alors il va être obligatoirement ionisé peu importe la variation du pH de l’urine parce que même s’il varie, il ne va jamais aller au niveau sufisament extrême pour déionisé l’acide ou la base forte.
Le médicament ne peut traverser que s’il est neutre (non ionisé) et liposoluble.
Phénomène en partie actif via les transporteurs.
Comment le pH de l’urine modifie la réabsorption d’un médicament acide faible?
Urine alkaline (basique) donc en haut de son pKa:
=> augmente la clairance d’un acide faible parce que l’acide faible dans une substance en haut du pKa est ionisé. Les molécules ionisés ne peuvent pas être réabsorbées, donc plus d’élimination.
Urine acidique (acide) donc en bas de son pKa:
=> diminue la clairance parce que molécule non-ionisé.
** alkaliniser les urines est une manières d’augmenter l’excrétion des médicaments acides (ex: méthotrexate).
Comment le pH de l’urine modifie la réabsorption d’un médicament basique faible?
Dans l’urine alkaline (basique):
=> un médicament basique faible est non ionisé donc augmente la réabsorption du médicament.
Dans l’urine acidique (acide):
=> un médicament basique faible est ionisé en solution acide donc diminue la réabsorption et augmente la clairance du médicament.
Décrit la toxicité aux aminoglycosides.
- Rapportée chez 10-25% des patients
- Mécanisme:
=> filtration glomérulaire, puis réabsorption tubulaire proximale
=> concentration et toxicité tubulaire (cortex) parce que la réabsorption tubulaire est uniquement à l’intérieur des cellules épithéliales, pas de réabsorption total. - Manifestations:
=> Insuffisance rénale aiguë non oligurique (après 5-7 jours de thérapie)
Comment se calcul la clairance rénale totale?
Cl rénale totale = VFG*fp + ST - RT
Clr = (débit de filtration glomérulaire) * (fraction libre du médicament) + sécrétion tubulaire - réabsorption tubulaire
Si augmente et si diminution de la clairance rénale d’un médicament, paramètre cinétique (Cmax, Tmax, pente de déclin, SSC, Emax et toxicité)?
Si clairance rénale augmenté:
- Cmax diminué
- Tmax diminué
- Pente de déclin augmenté (temps de 1/2 vie diminué)
- SSC diminué
- Emax diminué
- Toxicité diminué
Si clairance rénale diminué:
- Cmax augmenté
- Tmax augmenté (plus long atteindre l’équilibre parce que dE/dt moins rapide)
- Pente de déclin diminué (élimination moins rapide)
- SSC augmenté
- Emax augmenté
- toxicité augmenté
Quels sont les mécanismes pouvant diminuer la clairance rénale?
- Insuffisance rénale (la filtration glomérulaire diminue, et généralement la sécrétion tubulaire diminue aussi, la filtration est généralement proportionnelle à la sécrétion tubulaire)
- Interactions médicamenteuses (ex: probénicide inhibe OAT)
- Polymorphisme
Comment est fait l’ajsutement de dose en insuffisance rénale?
Augmenter les intervalles (plus de temps entre les dose)
Réduire la dose
Faire les deux: réduire la dose et allonger l’intervalle d’administration.
Décrit les répercussions de l’IRC sur la cinétique rénale des médicaments.
Absorption:
- augmentation de la biodisponibilité:
=> diminution du métabolisme de premier passage intestinal ou hépatique (diminution de CYP1A1 et 3A2)
=> diminution de l’activité de la glycoprotéine-P intestinale
Distribution:
- diminution de la liaison des médicaments acides aux protéines plasmatiques (albumine) en IRC sévère:
=> hypoalbuminerie
=> accumulation de substances endogènes (avec forte affinité pour albumine)
=> accumulation de métabolites (diminution de la clairance)
=> changement du site de liaison (carbamylation): l’acidification engendre une diminution de l’affinité des médicaments pour l’albumine, ce qui augmente la fraction libre et la toxicité.
Une diminution de la liaison aux protéines en IRC entrainera?
- l’augmentation de la fraction libre
- l’augmentation de la clairance métabolique (faible coefficient d’extraction)
- augmentation du volume de distribution
- diminution de la concentration totale ultérieurement
Décrit les répercussions de l’IRC sur la clairance rénale et non-rénale?
Intestin - Augmente la biodisponibilité:
- diminue le métabolisme des CYPs (SAUF le CYP3A)
- diminue le transport d’efflux
Foie - Diminue le métabolisme et l’absorption hépatique:
- diminue l’activité de OATP, CYPs et NATs
Foie - Augmente l’excrétion biliaire:
- augmente le transport d’efflux (P-gp)
Reins - Diminue l’excrétion rénale:
- diminue la filtration glomérulaire
- diminue la sécrétion tubulaire
Reins - Accumulation de toxine urémique.
