Cours 5: intégration notions PK Flashcards
En quoi consiste la pharmacocinétique primaire?
La PK primaire dépend seulement des propriétés physiologiques de l’individu et physicochimiques du médicament. La pharmacocinétique primaire implique :
- la clairance
- le volume de distribution
- la constante d’absorption
- la biodisponibilité
Paramètre de la pharmacocinétique secondaire.
T1/2 vie
Quels sont les mesures d’exposition à un médicament et de quoi elles dépendent?
Les mesures d’exposition dépendent des paramètres PK et de la DOSE.
- les concentrations (Cmax, Cmin)
- AUC 0-inf, AUC 0-t
Définie le paramètre de la clairance.
La clairance est un paramètre de pharmacocinétique primaire qui dépend des propriétés physiologiques de l’individu et physicochimiques du médicaments.
Définition: représente le volume de sang totalement épuré (métabolisé ou éliminé) d’un médicament par unité de temps (L/h ou L/Kg/h)
Cl (L/h) = (dE/dt) / Concentration
La clairance est stable puisque dE/dt = ke*C
donc (ke*C)/C = ke.
Compare les cinétiques d’ordre 1 et 0.
Ordre premier:
- clairance constante
- vitesse d’élimination ralentit à mesure que la quantité de médicament diminue.
- dE/dt = ke * X
Ordre zéro:
- clairance non constante
- vitesse d’élimination est fixe
- dE/dt = ke
Décrit la courbe d’une cinétique d’ordre premier sur un graphique de la concentration en fonction en fonction du temps.
C’est une courbe décroissante exponentielle.
Au début, il y a plus de médicament dans le sang, donc une élimination plus rapide. Puis moins il y a de médicament, plus l’élimination est lente.
Décrit la courbe d’une cinétique d’ordre premier sur un graphique du Log(concentration) en fonction du temps (graphique logarithmique).
Linéaire.
Décrit la courbe d’une cinétique d’ordre zéro sur un graphique de la concentration en fonction du temps.
C’est linéaire parce que la vitesse d’élimination est constante dans une cinétique d’ordre 0, elle est égale à la constante d’élimination.
Qu’est-ce qui peut donner une cinétique d’ordre 0?
- Des mécanismes saturés: donc élimine une quantité maximale par unité de temps
- Exemple: éthanol, salicylate, phénytoïne, voriconazole
ATTENTION: si intoxication/surdose, les mécanismes enzymatiques peuvent être saturés => passage d’une cinétique d’ordre 1 à 0
=> élimination ralentie
Décrit le paramètre volume de distribution.
Vd = dose/Cmax
- Le Vd caractérise la relation entre la dose et la concentration sans considérer le temps.
- Pas d’impact sur la concentration à l’état d’équilibre.
- Détermine la demi-vie (plus V est grand, plus T1/2 est longue)
- Utilité clinique plus limitée que la clairance: utile pour médicaments pour lesquels le Cmax est important.
Qu’est-ce qui détermine le Tmax?
Le Tmax est entièrement déterminé par la constante d’absorption et la constante d’élimination.
Tmax est quand la vitesse d’absorption est égale à la vitesse d’élimination.
Décrit le paramètre constante d’absorption.
dA/dt = ka*dose (quantité de médicament dans l’intestin, disponible pour être absorbée (mg)
ka reflète les caractéristiques des membranes à traverser, les propriétés physicochimiques du Rx et les différents facteurs modulant son absorption.
Si diminue et augmente ka?
Si diminue ka:
- Cmax diminue
- Tmax augmente
- pente de déclin INCHANGÉ
- SSC INCHANGÉ
- Emax diminué
- toxicité diminué
Si augmente Ka:
- Cmax augmente
- Tmax diminue
- pente de déclin INCHANGÉ
- SSC INCHANGÉ
- Emax augmenté
- toxicité augmenté
Si diminue et augmente la fraction absorbée.
Si diminue la fraction absorbé:
- Cmax diminue
- Tmax INCHANGÉ
- pente de déclin INCHANGÉ
- SSC diminue
- Emax diminue
- toxicité diminue
si augmente la fraction absorbé:
- Cmax augmente
- Tmax INCHANGÉ
- pente de déclin INCHANGÉ
- SSC augmenté
- Emax augmente
- toxicité augmente
Décrit la biodisponibilité.
Représente la biotransformation d’un médicament administré par voie orale avant d’atteindre la circulation systémique.
La biodisponibilité du premier passage représente la MULTIPLICATION du métabolisme intestinale et métabolisme du foie (parce qu’on parle de proportion et non d’effets additifs).
Qu’est-ce qui détermine la concentration à l’équilibre d’une perfusion?
Uniquement la clairance et la dose
Le temps pour arriver à la concentration d’équilibre représente environ 5 demi-vie.
Calcul de la dose d’entretien d’une perfusion.
Dose d’entretien = clairance*concentration d’équilibre
Parce qu’on remplace la quantité éliminée donc le volume “clairé” par unité de temps.
Décrit la demi-vie.
Représente le temps nécessaire pour que les concentrations du médicament dans le sang ou la quantité de médicament dans le corps diminuent de 50%.
Valide seulement lorsqu’on est dans un modèle mono-compartimental avec une élimination de premier ordre.
Reflète Cl et Vd
t1/2 = 0.693* Vd/Cl
**C’est un concept mathématique et non une constante.
En combien de temps l’état d’équilibre est-il atteint?
En 3.3 demi-vie, on est à 90% des concentrations d’équilibre
donc:
temps pour ateindre l’état d’équilibre = 3.3* demi-vie
** Si trop long pour infection sévère, alors donne un bolus (dose décharge) pour avoir le Cmax dès le début et ensuite dose d’entretien pour garder à la concentration d’équilibre.
Donc la concentration sanguine représente la dose en augmentation de la perfusion + la dose décharge (en diminution)
Différence entre dose décharge et dose d’entretien.
Dose décharge (bolus): atteinte rapide des concentrations cibles donc effet rapide SURTOUT IMPORTANTE QUAND LA DEMI-VIE EST LONGUE.
Dose d’entretien: permet de maintenir les concentrations dans la zone thérapeutique.
Une fois la perfusion efficace. On veut maintenant passer à des doses intermittentes. Comment on détermine la dose et la fréquence?
Pour les médicaments ayant une demi vie de 4 à 24h, on veut qu’à la fin de chaque intervalle de dosage, la concentration sanguin ait baissé de moitié.
Dose d’entretien = clairance*concentration d’équilibre
Prend la dose d’entretien de la perfusion (mg/h) * 24h pour avoir la dose quotidienne.
Si tu veux un intervalle de 6 heures, alors 24/6 = 4 intervalles de 6 heures.
Donc pour avoir la dose a donner à chaque 6 heures (4 fois par jour) qui permet d’avoir une dose moyenne équivalente à la concentration à l’état d’équilibre; alors dose d’entretien quotidienne (calculé pour 24h) / 4 intervalles (de 6 heures) = dose à administrer à chaque 6 heures.
Comment calculer la dose de charge?
Dose de charge = Vd * concentration visée
Vd de patients pédiatriques = 0.565 L/Kg
Quelles sont les méthodes analytiques en pharmacocinétique?
Analyse non compartimentale:
- ne considère pas que le corps est une série de plusieurs compartiments
- pas de modélisation
Régression non-linéaire:
- modélisation mathématique qui considère que le corps est une série de compartiment, souvent un compartiment central et un compartiment périphérique.
- La régression non-linéaire prend en compte l’échange et l’interaction entre les compartiments.
Décrit l’analyse non compartimentale (NCA).
- Basé sur la théorie des moments statistiques (génie chimique)
- SHAM
c’est plus une observation des concentrations et NON une prédiction par un modèle mathématique.
On l’utilise:
- dans des cas d’étude de biodisponibilité et de bioéquivalence.
- quand il n’y a pas de modèle adéquat disponible (systèmes compliqués, données incomplètes, plusieurs modèles possibles, mécanismes incompris)
Quels sont les avantages et les inconvénients de la méthode NCA?
Avantages:
- simple et reproductible
- décrit bien l’exposition au médicament
- moins de postulats
Inconvénients:
- pas de description mécanistique des données
- pas de simulations possibles (prédictions)
Quelles sont les présuppositions du système linéaire?
- doit être une élimination d’ordre premier (linéaire)
- la clairance doit être indépendante de la dose
- l’exposition doit être proportionnelle à la dose
- le système doit être stationnaire: la clairance ne change pas avec le temps
- fréquence des échantillons : au moins 3 demi-vies.
- Déclin des concentrations en phase terminale est exponentielle
Décrit la constante d’élimination.
La constante d’élimination représente la pente de déclin.
C’est la vitesse à laquelle la molécule est éliminée du corps, assumant une élimination d’ordre premier.
La demi-vie dépend de la constante d’élimination.
Décrit l’analyse compartimentale de régression non linéaire.
Basé sur une équation de régression non linéaire. 2 types de sous-analyses:
- analyse standard:
=> chaque individu doit produire une courbe donc plusieurs prises de sang et temps défini
- analyse populationnelle.
=> chaque individu contribue au nombre variable d’échantillon et à n’importe quel moment.
Compare l’analyse standard vs populationnelle (régression non-linéaire).
Analyse standard:
1) On détermine les données PK de chaque individu
2) On fait la moyenne (SD) ou médiane (IQR) de la population
3) Chaque individu doit contribuer approximativement au même nombre d’échantillon.
=> Idéal chez les volontaires sains
=> Enjeu éthique et de faisabilité
=> Analyse facile à effectuer
=> Logiciel simple à utiliser et peu puissants
=> Les variabilités inter- et intra-individuelle ne peuvent être quantifiées avec précision.
Pharmacocinétique populationnelle:
1) toutes les données sont analysées ensemble tout en prenant en compte que les données proviennent de patients différents.
2) Les échantillons peuvent être pris à n’importe quel moment.
3) Chaque individu contribue à un nombre quelconque d’échantillon.
=> Idéal dans des conditions clinique de patients vulnérables
=> Analyse complexe pas toujours requise dans une population homogène.
=> Analyse complexe
=> Prend du temps
=> Détermination de la variabilité interindividuelle, intraindividuelle et la variabilité résiduelle.
Quand faut-il étudier le métabolite en détail?
- Si le métabolite est seulement présent chez l’humain (pas l’animal).
- Si le métabolite est présent de façon disproportionnée chez l’humain par rapport à l’animal.
- Si l’exposition (AUC, SSC) systémique au métabolite est > ou = 10% du parent (molécule mère ou parent).
- Si le métabolite est actif ou toxique
