Cours 3: Absorption et Distribution Flashcards
Quel graphique permet de représente la courbe dose-réponse sigmoïdale?
Le graphique du % de l’effet maximale en fonction du Log de la dose.
Paramètres PK
Cmax
Cmin
On veut que Cmax et Cmin soit compris dans l’index thérapeutique.
SSC (AUC): surface sous la courbe: représente l’intégrale des concentrations plasmatiques selon une unité de temps ou à l’infini. Influencer uniquement par les paramètres de distribution ou d’élimination.
Tmax: temps nécessaire pour atteindre Cmax représente le temps nécessaire pour atteindre l’équilibre entre dA/dt = dE/dt
T1/2: influencer par le volume de distribution et les paramètres d’élimination.
Différence cinétique d’ordre premier vs ordre zéro.
Cinétique d’ordre premier: la cinétique d’un médicament est considérée d’ordre premier lorsque les vitesses des processus d’absorption, de distribution et d’élimination changent proportionnellement à la quantité ou aux concentrations de médicaments.
Cinétique d’ordre zéro: saturation des transporteurs, donc vitesse des processus d’absorption maximale atteinte.
Quel graphique nous permet de voir la cinétique linéaire d’un médicament à cinétique d’ordre premier?
Un graphique du Log de la concentration plasmatique en fonction du temps => linéaire
Graphique des concentrations plasmatiques en fonction du temps => courbe exponentielle descendante.
Exemple de cinétique d’ordre =0.
L’éthanol => l’alcool déshydrogénase est l’enzyme saturable qui fait le métabolisme de l’éthanol.
La variabilité interindividuelle de la concentration plasmatique de médicaments est expliqué par quelles phases de la pharmacocinétique?
- Absorption
- Distribution
- Élimination
Quels sont les différents facteurs modulant l’absorption de médicaments?
- La désintégration de la forme pharmaceutique
- La dissolution du médicament dans le suc gastrique
- La vitesse de vidange gastrique
- La mise en contact du médicament avec la paroi intestinale
- L’absorption du médicament
- La perfusion intestinale
Quel est le pH de l’intestin grêle? Comment ça affecte l’absorption des meds?
pH de l’intestin grêle = 6.0
Le pH modifie la fraction de médicament ionisé vs non-ionisé, donc modifie le passage à travers les membranes.
Équation de la vitesse d’absorption et de la vitesse d’élimination?
Vitesse d’absorption = ka * la dose
vitesse d’élimination = kel * C
Donc la concentration du médicament dans le sang (C) dépend de la vitesse d’absorption (dA/dt) et de la vitesse d’élimination (dE/dt).
Effets d’une absorption difficile (aliment), vidange gastrique augmenté (Dompéridone) et dissolution plus lente sur les paramètres cinétiques.
Absorption plus difficile (à cause d’aliments) = Ka diminué:
=> Diminue Cmax
=> Augmente Tmax (prend plus de temps)
Tmax se prolonge parce que la vitesse dA/dt diminue, donc la C de meds dans le sang augmente moins rapidement donc dE/dt augmente plus lentement. Donc le temps nécessaire pour atteindre l’égalité dA/dt = dE/dt est plus long.
Vidange gastrique augmenté (dompéridone) = ka augmenté:
=> Augmente Cmax
=> Diminue Tmax
Quels sont les deux paramètres impliqués dans l’absorption d’un médicament?
Ka: constante d’absorption
FD: fraction de la dose absorbée
Si augmente Ka ou diminue ka ou si augmente FD ou diminue FD, les autres paramètres cinétiques (Cmax, Tmax, Pente déclin, SSC, Emax, toxicité)?
si ka augmente:
=> Cmax augmente
=> Tmax diminue
=> pente de déclin INCHANGÉ
=> SSC INCHANGÉ
=> Emax augmente
=> toxicité augmente
si ka diminue:
=> Cmax diminue
=> Tmax augmente
=> pente de déclin INCHANGÉ
=> SSC INCHANGÉ
=> Emax diminue
=> toxicité diminue.
si FD (fraction d’absorption) augmente:
=> Cmax augmente
=> Tmax INCHANGÉ
=> pente de déclin INCHANGÉ
=> SSC augmenté
=> Emax augmenté
=> toxicité augmenté
si FD diminue:
=> Cmax diminue
=> Tmax INCHANGÉ
=> pente de déclin INCHANGÉ
=> SSC diminué
=> Emax diminué
=> toxicité diminué
*** Tmax et pente de déclin ne changent pas parce que FD ne change pas Ka ou Kel.
Qu’est-ce qui modifie la vitesse d’absorption d’un médicament?
Ralentit la fraction d’absorption:
- Aliments riches en lipides et hyperosmolaires
- Vieillissement, grossesse (chang. physiologique)
- Pathologies (hypothyroïdie, gastroparésie)
- Médicaments (opiacés, anti-dépresseurs, anxiolytiques)
Accélère la fraction d’absorption:
- pathologies (hyperthyroïdie et diarrhées)
- médicaments (5-HT, dompéridone, métoclopramide)
Qu’est-ce qui modifie la fraction d’absorption d’un médicament?
- L’activité des transporteurs
- pH intestinal
- réactions avec aliments ou médicaments (surtout qui peuvent chélatés)
- métabolisme dans la paroi intestinale.
Définition effet de premier passage.
L’effet de premier passage consiste en une perte de médicament par métabolisme ou transport avant son arrivée dans la circulation systémique.
La conséquence est une diminution des concentrations du médicament et de son effet.
Définition + équation biodisponibilité.
C’est la fraction ou le pourcentage d’un médicament qui après son administration, atteint la circulation systémique.
BD = SSC (orale) / SSC (injecté) *100
Une réduction de l’effet de premier passage engendre:
- augmente la biodisponibilité
- augmente les concentrations sériques
- favorise l’apparition de toxicité
- mécanisme de réduction:
=> états pathologiques (IR, états inflammatoires ou septiques)
=> effets des médicaments
=> jus de pamplemousse
=> autres
Qu’est-ce que la distribution d’un médicament?
La distribution d’un médicament est mesurée en supposant que le médicament se distribue dans les tissus de l’organisme de façon homogène comme s’il agissait d’un récipient d’eau.
Vd = dose / concentration plasmatique.
Volume de distribution:
< 0,2 = volume de distribution très faible, donc fortement liés aux protéines plasmatiques
0.2 à 0.7 = distribution dans le liquide extracellulaire
> 1 = distribution dans les tissus.
Quels paramètres font varier le volume de distribution?
- Les caractéristiques physicochimiques du médicaments:
=> poids moléculaires
=> liposolubilité
=> rapport ionisé sur non ionisé à pH 7.4 - Liaison aux protéines plasmatiques:
=> Protéines plasmatiques circulantes:
- albumine: lie les médicaments acides
- alpha-1-glycoprotéine: lie les médicaments basiques
- globulines
- lipoprotéines - Liaison aux protéines tissulaires
- Perfusion tissulaire
Quelles sont les caractéristiques de la liaison aux protéines plasmatiques?
- L’albumine présente plusieurs sites de liaison
- Aux doses thérapeutiques les sites de liaison ne sont pas saturés (cependant certains médicaments peuvent saturer)
- Les sites de liaison peuvent lier différents médicaments (interactions possibles)
Quelles sont les 2 type de classe de liaison des médicaments à l’albumine?
Class I: la dose est moindre que la qté de site de liaison, donc la fraction non-lié est faible.
Class II: la dose est supérieure à la quantité de sites de liaison, donc la fraction non-lié est plus grande.
Si on administre class I avec class II:
- la drogue de class I est déplacé, donc on augmente sa fraction de non-lié.
Quand Kp (constante de liaison aux protéines plasmatiques) est > Kt (constante de liaison aux protéines tissulaires), décrit le volume de distribution.
Le volume de distribution est plus petit (pas de distribution dans les tissus). ** surtout les acides qui sont fixées > 70%.
Décrit la perfusion tissulaire rapide vs lente.
Territoire à l’équilibre RAPIDE (V1)
- représente 10% du poids corporel
- reçoit 10% du débit cardiaque
- Reins, foie, coeur, poumons, rate, intestin et cerveau
Territoire à l’équilibre LENT (V2)
- représente 90% du poids corporel
- reçoit 30% du débit cardiaque
- Muscles, peau, tissus adipeux et os
Si V2 augmente et si V2 diminue, paramètres cinétiques (Cmax, Tmax, pente de déclin, SSC, Emax, toxicité)?
Si V2 augmente:
- Cmax diminue (parce que le médicament est rapidement distributé dans V2 (à l’extérieur du sang))
- Tmax augmenté (plus long à atteindre l’équilibre)
- pente de déclin DIMINUE parce que la vitesse d’élimination diminue (Vel diminue parce que la concentration plasmatique diminue).
- SSC INCHANGÉE
- Emax/toxicité = inconnue.
Si V2 diminue:
- Cmax augmente
- Tmax diminue
- pente de déclin augmente
- SSC INCHANGÉ
- Emax et toxicité inconnu
Facteurs modifiant le volume de distribution?
- Modifications de la liaison aux protéines plasmatiques:
=> diminution de l’albumine (vieillissement, grossesse, pathologies (hépatiques et rénales))
=> insuffisance rénale
=> phénomène de compétition (interaction médicamenteuses) - Modifications de V2 (territoire à équilibre lent):
=> la perte de muscle et de panicule adipeux diminue la quantité de médicament dans les tissus - Les interactions médicamenteuses affectant l’activité des transporteurs membranaires (qui permettent leur entrée dans les tissus) peuvent modifier le V des acides et des bases.
Pourquoi l’insuffisance rénale peut modifier la liaison d’un médicaments aux protéines plasmatiques?
Parce que dans l’insuffisance rénale, on a une accumulation de médicament dans le sang, qui sont généralement acides, donc qui ont une forte affinité pour l’albumine.
Ils vont aussi modifier la liaison des médicaments basiques.
Résumé des facteurs qui influence le Vd.
- Les changements de liaison aux protéines plasmatiques ont des répercussions importantes sur le Vd des médicaments avec un petit volume de distribution et qui sont hautement fixés aux protéines plasmatiques (>70%).
- Les changements de la liaison aux protéines plasmatiques des médicaments avec un grand Vd affectent peu ou pas leur volume de distribution.
- Les changements de la liaison aux protéines tissulaires n’influencent peu ou pas la cinétique des médicaments avec un petit Vd, mais ils peuvent affecter la réponse pharmacologique.
- Les changements de la liaison aux protéines tissulaires des médicaments avec un grand Vd modifient leur cinétique et probablement leur dynamique.
