Cours 1: Métabolisme des médicaments Flashcards
Quels sont les rôles de la biotransformation et quelles sont les deux grandes phases?
La biotransformation permet la protection de l’organisme contre les xénobiotiques:
- Liposoluble vers hydrosoluble pour favoriser l’élimination
- Neutralisation des groupements réactifs
- Parfois bioactivation
2 grandes phases:
Phase I: Modification fonctionnelle
Phase II: Conjugaison
Quels sont les enzymes les plus fréquentes de phase I? Quel est leur but?
- CYP2C8/9
- CYP2C19
- CYP2D6
- CYP3A4/5
But: augmenter la polarité des substrats pour être éliminés dans des milieux aqueux, la bile et l’urine.
Où se fait la biotransformation?
De multiples organes peuvent métabolisés les médicaments:
- foie (dans les hépatocytes)
- intestin (dans les entérocytes)
- reins
Le foie demeure l’organe le plus important:
- Métabolisme de premier passage
- Métabolisme systémique
Décrit les différentes voies de métabolisme des médicaments (différentes possibilités de l’absorption jusqu’à l’élimination).
- Médicament qui passe directement à la phase II (conjugaison) => éliminé.
- Médicament qui passe en phase I et métabolisé en métabolite actif => passe à la phase II pour la conjugaison => élimination
- Médicament qui passe en phase I et métabolisé en métabolites inactifs => passe en phase II pour la conjugaison => élimination
- Médicament éliminer en substance non transformé (pas de phase I ou de phase II).
Décrit le métabolisme généralement emprunter par les xénobiotiques selon leurs caractéristiques.
Xénobiotiques très lipophiles et lipophiles: s’accumule dans les graisses et passe par la phase I pour devenir polaire, puis phase II pour devenir hydrophile.
Xénobiotiques polaires: généralement directement en phase II (puisque le meds est déjà polaire - rôle de la phase I)
Xénobiotiques hydrophiles: généralement éliminé en substance mère (sans biotransformation)
Les médicaments prêt à l’élimination (hydrophiles) se retrouvent dans un milieu extracellulaire (2 possibilités):
1. Canaux biliaires = élimination dans les selles
2. Circulation sanguine = élimination par les reins dans l’urine.
Décrit en détail les réactions de la phase I de biotransformation.
La réaction est réalisée dans le réticulum endoplasmique des cellules par le complexe CYP-oxydoréductase.
Le complexe CYP-oxydoréductase est formé de:
- l’enzyme CYP
- un groupement hème (Fe3+)
- une flavoréductase
- le NADPH comme cofacteur (fournit un électron)
- Le substrat (présent dans la membrane lipidique du réticulum endoplasmique) se lie au site catalytique du CYP450 (se lie à l’hème - Fe3+)
- La flavoprotéine réductase réduit le fer en Fe2+
- Un oxygène se lie au fer réduit (Fe2+) qui lui est lié au substrat ce qui forme le complexe substrat-Fe2+-O2.
- L’oxydation par O2 engendre la libération du substrat oxydée et d’une molécule d’eau.
- Retour à l’état basal du CYP450.
Le NADPH permet de fournir l’électron à la flavoréductase pour la réduire. C’est la flavoréductase réduite qui permet de réduire le Fe3+ en Fe2+.
Quelles sont les réaction d’oxydation les plus fréquentes réalisées par le cytochrome P450 lors de la biotransformation de phase I?
- N-Dealkylation
- O-Dealkylation
- Aliphatic hydroxylation
- Aromatic hydroxylation
- N-oxydation
- S-oxydation
- Déamination
Quels isoformes du P450 est généralement utilisés pour la N-Dealkylation? Exemple d’un médicament.
CYP2C19 et CYP3A4
Fait la N-Dealkylation (enlève un groupement HCHO) du Diazépam en Nordiazépam
Quel isoforme du P450 est généralement utilisés pour la hydroxylation aromatique? Exemple d’un médicament.
Le CYP2A6: enlève un gr OH d’un cycle aromatique.
Coumarine => 7-hydroxycoumarine
Exemple d’un médicament qui subit une désamination.
Amphétamine => phénylacétone
Décrit les isoformes du CYP450.
C’est une famille d’enzyme présente tant au niveau hépatique que extra-hépatique qui contient plus de 130 isoformes.
Les différentes isoformes sont classées en familles et en sous-familles.
- si 40% de similarité entre les cytochromes = même famille (ex: CYP1 ou CYP2)
- si entre 40% et 55% de similarité entre les cytochromes = même sous-familles (ex: CYP1A ou CYP1B)
- SI plus de de 55% de similarité entre les cytochromes = membres d’une même sous-famille (CYP1A1 ou CYP1A2).
Quels sont les rôles du CYP450?
- Biotransformation des composés exogènes:
=> chaque isoforme biotransforme plusieurs substrats (via plusieurs réactions)
=> métabolites actifs ou inactifs (prodrogues) - Biotransformation/catabolisme des composés endogènes
- Synthèse de composés endogènes
Comment l’expression des isoformes CYP 450 est-elle régulée et modulée?
Régulé par des récepteurs nucléaires ou xénosenseurs (ou médiateurs intracellulaires).
Modulé par la génétique (polymorphisme), de l’inhibition ou de l’induction.
Quels sont les différents types d’inhibition?
Plusieurs types d’inhibition:
- Directe (substrat) ou indirecte (métabolite)
- Réversible (compétition pour le même enzyme; dépends de la demie-vie de l’inhibiteur) ou irréversible (plus rare; dépends de la fixation covalente d’un métabolite à l’enzyme; inactivation plus longue).
Quels sont les principaux inhibiteurs du CYP450?
=> Des médicaments (interactions médicamenteuses):
- Surtout les antifongiques (azoles)
=> Des pathologies:
- maladies hépatiques
- infections sévères
- insuffisance rénale
=> Des produits naturels (ex: pamplemousse)
Décrit les phénomènes d’induction des enzymes CYP450.
- Le phénomène d’induction reflète une augmentation de l’activité transcriptionnelle ou une stabilisation de l’ARN messager.
- Par l’activation de récepteurs nucléaires (PXR, CAR et RXR)
- Processus plus lent (7-10 jours)
Étapes:
1. Activation des récepteurs nucléaires
2. Translocation nucléaire
3. Dimérisation
4. Synthèse ARNm
5. Migration ARNm auxiliaire
6. Synthèse CYP et migration au SRE
Quelles sont les réactions de conjugaison de la phase II?
- Glucuronidation
- Sulfonation (sulfation)
- Acétylation
- Méthylation
- Glutathione
- Acides aminés
Quels sont les principes de base des réactions de conjugaison de phase II?
- Besoin de cofacteurs (qui vont définir le type de réactions de conjugaison)
- Font des réactions avec des groupes fonctionnels déjà existant qui sont introduit ou exposé durant la phase 1.
- Vont faire une détoxification ou une biotransformation (augmente l’hydrophilicité sauf l’acétylation et la méthylation) (favorise l’excrétion urinaire et biliaire)
- Les métabolites sont généralement inactifs (contrairement aux métabolites de phase I)
- Utilise des enzymes cytosoliques (sauf UDP-GT)
- Plus rapide que la phase I
- Polymorphisme pour la majorité (implication dans l’étiologie de certaines pathologies et de cancer.
- Modifications par des états pathologiques
Décrit la réaction de glucuronidation.
- C’est la voie d’élimination la plus importante
- Au niveau hépatique et extrahépatique (rein, intestin, cerveau)
- Dans le réticulum endoplasmique
- Impliquer dans la détoxification
- Impliquer dans l’activation de xénobiotiques (carcinogène et toxicité)
- Polymoprhismes entrainant des variations interindividuelles dans la capacité à conjuguer des endo et des xénobiotiques (pathologies, toxicité médicamenteuse, carcinogénécité)
Cofacteur: UDP-GA
Enzyme: UDP-GT (UGTs)
Comment sont régulés les enzymes UGTs (enzyme de la glucuronidation)?
- par des facteurs de transcription (qui font l’induction ou l’inhibition)
- par des modifications épigénétiques
- par des maladies (hépatiques et rénales)
Décrit la sous-famille UGT1?
Les UGT1 catalisent la glucuronidation de xénobiotiques avec noyau phénol (propofol, acétaminophène), des amines (tricycliques) et la bilirubine.
Les membres de cette famille sont formés à partir d’un seul gène avec plusieurs copies de l’exon 1.
Ces différentes copies de l’exon 1 seront connectées à une région constante (exon 2-5).
=> donc une mutation dans la région constante affectera tous les isoformes.
Décrit les sous-famille des UGT2.
Les enzymes de cette famille catalisent la glucuronidation de stéroïdes, acides biliaires, morphine et AINS.
Divisée en 2 sous-famille: UGT2A et B
Produits de gène distinct.
Quelles pathologies peuvent causer des variations interindividuelles de la glucuronidation?
- Syndrome de Crigler-Najjar
- Maladie de Gilbert
- Ictère néonatal
- Hépatite cholestatique médicamenteuse
Décrit le métabolisme de la bilirubine.
- La bilirubine est formée dans le foie.
- La bilirubine non-conjuguée est libérée dans le plasma puis va aux reins ou dans les hépatocytes.
- La bilirubine non-conjuguée dans les hépatocytes est excrété dans la bile.
