Cours 2: Transporteurs Flashcards
Quels sont les 2 types de transports des meds? Décrit.
Passif:
- Diffusion passive (très rare)
- Diffusion facilité
Actif:
- Transport primairement actif dont l’énergie vient de l’hydrolyse de l’ATP. Le médicament est transporté à travers la membrane par une protéine transmembranaire, généralement des transporteurs de type ABC (ATP-Binding-Casset).
- Transport secondairement actif: l’énergie utilisée ne provient pas de l’ATP. L’énergie est trouvé via le transport d’autres substances en même temps (symport: la substance entre selon son gradient dans la même direction que le Na (qui a été sortie par la pompe NaK/ATPase. Donc l’énergie pour le symport utilise le Na qui a été sorti par la pompe. Généralement par la famille de transporteurs SLC (solute-carrier).
Quelles sont les 4 grandes familles de transporteurs ABC (ATP-Binding-Cassets)?
- MDR (multidrug resistance)
- MRP (multidrug resistance protein)
- Breast cancer resistance protein (BCRP)
- Bile-salt export pump (BSEP)
Quelles sont les 5 grandes familles de transporteurs SLC (solute-carrier)?
- OATP (organic anion transporting polypeptide)
- OCT (organic cation transporter)
- OCTN (organic cation transporters novel)
- OAT (organic anion transporter)
- URAT (organic anion/urate transporter)
Quels sont les transporteurs d’efflux et d’influx les plus importants au niveau des entérocytes?
Influx:
- OATPs
- OCTs
- OATs
- OST a/b
Efflux:
- MDR1 (P-gp)
- BCRP
- MRP2
Quels sont les 3 mécanismes de régulation des transporteurs?
- la régulation transcriptionnelle
- post-transcriptionnelle
- post-traductionnelle
Décrit la synthèse des transporteurs membranaires (régulation transcriptionnelle).
Des médicaments, chemicals ou xénobiotiques se lient à leurs récepteurs membranaires qui activent des facteurs de transcription.
Les enzymes de phase I sont régulées par les mêmes facteurs de transcription que les enzymes de phase II, soit:
- FXR: farnesoid X receptor
- RXR/RAR: retinoic acid receptor
- PXR: Pregnane X receptor
- CAR: constitutive androstane receptor
qui transloque au noyau et permet la transcription de certains transporteurs, soit:
- MDR1
- MRP2
- OATP
- BSEP
Quelles sont les types de modifications post-TRANSCriptionnelles des transporteurs?
- la traduction de l’ARNm
- la dégradation de l’ARNm
Quelles sont les types de modifications post-TRADuctionnelle?
- Glycosylation
- Ubiquitination
En quoi consiste la glycosylation?
C’est une réaction de modification post-TRADuctionnelle des transporteurs.
Elle est essentielle dans la régulation:
- des cibles membranaires
- des structures tridimensionnelles
- de la stabilité
- de l’intéraction avec ligand
En quoi consiste l’ubiquitination?
Cette réaction de modification post-TRADuctionnelle permet la dégradation des transporteurs au niveau des lysosomes et permet aux transporteurs d’aller au bon côté de la cellule.
Quels sont les rôles des transporteurs?
Transporter:
- les endobiotiques
- les xénobiotiques
Quel est le rôle des transporteurs OATP, OAT, OCT et NTCP (famille ABC) dans l’intestin?
Ils favorisent l’absorption des médicaments.
Ils sont présent dans la cellule épithéliale de l’intestin (entérocyte).
Ce sont des transporteurs d’influx qui favorisent l’absorption des médicaments.
Présent à la membrane apicale et basolatérale.
Ils sont principalement au niveau de l’intestin grêle (pas beaucoup d’absorption dans le colon).
En bloquant les transporteurs OATP et OAT de l’intestin, que ce passe-t-il avec la biodisponibilité du médicament?
la biodisponibilité du médicament diminue parce que l’absorption diminue,
Quel est le rôle des transporteurs MDR1 et MRP (SLC) dans l’intestin?
Ils diminuent l’absorption intestinale.
BCRP, MDR1 et MRP2 sont présent à la membrane apicale et font le transport d’efflux.
MRP1 et MRP3 sont présent à la membrane basolatérale et font l’efflux dans le sang.
En bloquant les transporteurs MRP2, BCRP et MDR1 de l’intestin, que ce passe-t-il avec la biodisponibilité du médicament?
La biodiponibilité du médicament augmente.
Quel est l’effet de la rifampicine sur les concentrations plasmatiques du talinolol (B-bloqueurs) administré par voie intraveineuse ou par voie orale?
La rifampicine est un médicament inducteur de MDR1 (P-gp).
L’administration de rifampicine et de talinolol IV ne change absolument rien à lla biodisponibilité parce qu’elle n’est pas dépendante de l’asborption intestinale (IV passe pas par intestin).
L’administration de rifampicine et de talinolol par voie orale engendre l’induction de la P-gp, ce qui diminue la biodisponibilité du talinolol.
Quels sont les transporteurs importants dans le foie?
Transporteurs d’influx dans l’hépatocyte:
- OATP
- NTCP
- OATP1B1 et 3
Transporteurs d’efflux de l’hépatocyte (efflux dans le sang ET dans les cannalicules biliaires):
- MDR1 (P-gp)
- MRP
Quel est l’effet du DBSP sur les concentrations dans la veine sus-hépatique) du gemfibrozil (GG)? (comparaison des concentrations de la veine porte (avant le foie) et de la veine sus-hépatique (après le passage au foie))
Le DBSP permet d’inhiber OATP2: un transporteur d’influx dans l’hépatocyte.
Si ajoute DBSP, alors les concentrations de GG dans la veine sus-hépatique sont augmenté parce que moins de médicament est rentrée dans le foie.
ATTENTION: l’excrétion du médicament est diminué à cause de l’ajout de DBSP vu qu’il ne peut pas rentrer dans le foie.
Quel est l’effet de l’interaction entre la Rosuvastatine et le gemfibrozil?
La combinaison du Rosuvastatine et du gemfibrozil cause de la rhabdomyolyse parce que le Rosuvastatine en combinaison avec les fibrates a une concentration plasmatique augmenté à cause de leur compétition pour OATP2. Le gemfibrozil a une meilleure affinité pour le OATP2 que le Rosuvastatine donc empêche sont entrée dans le foie.
Quel est l’effet de la quinidine sur la digoxine et de la rifampicine sur la digoxine?
La quinidine fait l’inhibition de la MDR1 (P-gp).
La rifampicine induit la MDR1 (P-gp).
La Digoxine dans le jéjunum (élimination par la bile) est augmenté par la rifampicine et diminué par la quinidine.
Si on bloque les transporteurs OAT et OATP du foie, quels paramètres PK change?
Augmentation de Cmax et de AUC = équivaut à inhiber le CYP450 (augmente le Cmax, augmente AUC et toxicité augmente.
Si polymorphisme de OATP et OAT du foie et de l’intestin + 3435 TT (foie et intestin), paramètres PK?
OATP et OAT intestin = diminue la biodisponibilité
OATP et OAT foie = augmente la concentration sanguine
3435TT (diminution de P-gp) intestin = augmente la biodisponibilité.
Donc accumulation du substrat dans le sang.
Polymorphisme fréquent de OATP et MDR1 et fréquence?
MDR1 C3435T = 25%
OATP-C V174A = 12%
Décrit les transporteurs impliqués dans l’élimination rénale des médicaments.
membrane apicale:
Efflux:
- MDR1
- MRP1-3
Influx:
- OAT4
Membrane basolatérale:
Influx:
- OCT2
- OAT1 à 3
