Cours 4- Controle Voie Cutanee

Question 1

Contrôles des demi-solides

Answer 1

Uniformité des préparations unidoses (Ph Eur 9 - 2.9.40.)
✓ Les préparations semi-solides dans lesquelles la (les) substance(s) active(s) est (sont) dissoute(s) satisfont à l’essai de variation de masse
✓ les préparations semi-solides dans lesquelles la (les) substance(s) active(s) est (sont) en suspension satisfont à l’essai d’uniformité de teneur.

Stérilité (Ph Eur 9 - 2.6.1.)
Lorsque l’étiquette indique que la préparation est stérile,
celle-ci satisfait à l’essai de stérilité (voir injectables)

Question 2

Contrôles généraux

Answer 2

• Examen des caractéristiques macroscopiques
• Examen microscopique et distribution granulométrie
• Détermination du pH
• Essais microbiologiques
• Analyses rhéologiques
• Détermination du sens de l’émulsion
• Essais de diffusion
• Le choix des contrôles à effectuer dépend :
-du type de préparation (monophase, émulsion, gel, liquide …) -de l’état de la SA dans la préparation
-du moment des contrôles (en cours de développement, fabrication, produit fini, stabilité)

Question 3

Examen des caractéristiques macroscopiques

Answer 3

Caractères visuels
✓Couleur
✓Aspects (brillant, mat, transparent, opaque …) ✓Consistance
✓Homogénéité

Caractères olfactifs
✓Odeur typique
✓Absence d’odeur
✓Odeur anormale ou perte d’odeur

Caractères tactiles
✓Toucher (gras, collant, lisse,…) ✓Sensation (chaude ou fraîche).

Question 4

Examen microscopique et distribution granulometrique

Answer 4

Objectifs
Déterminer la taille, la forme, l’homogénéité de répartition d’une SA dispersée ou des globules d’une émulsion
Vérifier l’absence de particules anormales en suspension ou bulles d’air
Détecter toutes modifications de taille : signe d’instabilité (solubilisation, cristallisation, coalescence, sédimentation, crémage, changement de sens…)

Méthodes (sur des systèmes dilués éventuellement)
Observations microscopiques
Diffusion de la lumière

Pour mesurer la taille : un rayon laser pénètre dans une cuve avec des particules en mouvement. Si on regarde l’intensité de lumière qui varie.

Question 5

Analyse rhéologique

Answer 5

Permet de déterminer le comportement rhéologique de la formulation. Très important car influence
– Le procédé de fabrication
– L’utilisation par le patient
– L’activité thérapeutique

Indispensable dans les études de développement. En routine, 2 paramètres étudiés principalement:
-la viscosité **
-la consistance **
Permet aussi de déterminer la qualité et la stabilité du produit fini : tests très sensibles.

Question 6

Viscosité ?

Answer 6

Mesure de la viscosité dynamique des préparations selon différentes techniques

Méthode du tube capillaire
Permet de corréler le temps d’écoulement de la préparation dans un tube calibré avec la viscosité du produit

Viscosimètres rotatifs
Consiste à mesurer la force qui s’exerce sur un mobile lorsqu’il est mis en rotation dans un liquide à une vitesse angulaire (vitesse de rotation) constante
Il existe différentes géométries de mobiles
> cylindre concentrique
> géométrie cône-plateau

Question 7

Exemples de comportements rhéologiques pouvant être observés dans des préparations cutanées

Answer 7

Newtonien : viscosité constante

Rheofluidifiant : diminution de la viscosité avec la contrainte

Rheoepaississant : augmentation de la viscosité avec la contrainte

Thixotrope : diminue avec contrainte puis augmente sans contrainte

Question 8

Consistance

Answer 8

Analyse de la consistance permet de caractériser la «semi- solidité» d’un produit à une température contrôlée
De nombreuses approches en fonction des objectifs recherchés:
• Dureté (pénétromètre)
Mesure de l’enfoncement d’un mobile normalisé (cône de Malher) sous l’effet de la gravité

• Force d’extrusion
Quantification de la force nécessaire pour extraire une quantité déterminée de produit à partir d’un tube

• Capacité d’étalement
Quantification de la surface d’étalement sous l’action d’une force déterminée

• Pouvoir d’adhésion
Mesure du temps nécessaire pour séparer deux surfaces solides enduites de pommade à l’aide d’un poids donné

• Temps d’écoulement
Mesure du temps mis par un échantillon à s’écouler à travers un orifice

Question 9

Détermination du pH

Answer 9

Détermination du pH
Mesure très importante car le pH joue sur -aspect technologique
-aspect thérapeutique
Influe la stabilité de la SA ou de la formulation
Modifie les caractéristiques rhéologiques
Modifie l’activité des conservateurs
Peut entraîner une incompatibilité SA-Excipients Compatibilité avec le pH de la peau (4,2-5,8)

Mesure réalisée essentiellement par potentiométrie avec un pHmètre.

• soit directement sur la préparation.
• soit sur une dilution ou une dispersion dans de l’eau distillée. Parfois mesure avec des réactifs colorés.

Question 10

Détermination du sens de l’émulsion

Answer 10

• Mesure de la conductivité: à l’aide d’un conductimètre – (L/H) conductivité élevée
– (H/L) conductivité faible

• Mesurepardilution
– Phase continue peut être diluée ou non

• Mesureauxcolorants
– Bleu de méthylène colorant hydrosoluble – Rouge soudan colorant lipophi

Question 11

Essais microbiologiques

Answer 11

❖Nature des contaminants
• Après fabrication Bactéries Gram –
• En cours d’utilisation: bactéries de la flore cutanée ou
microorganismes de l’environnement ❖Conséquences de la contamination
• Infectionslocalesougénérales
• Modifications des propriétés de la préparation

❖ Facteurs influençant la multiplication microorganismes dans les préparations
– pH
– Eau
– Composants de la préparation

❖Contrôle de l’efficacité des conservateurs
– Contaminer artificiellement le produit
– Dénombrer les bactéries
et/ou
la
survie des

Question 12

Absorption cutanée

Answer 12

Passage de la substance active de la surface de la peau jusqu’au sang
Essais sur de la peau humaine, ex vivo ou peau d’oreille du porc
▪ Modèles synthétiques
▪ Modèles animaux
▪ Peau humaine (chirurgie esthétique ou
cadavres)
▪ Peau artificielle ou peau reconstruite

Cellule de Franz

Question 13

Cellule de Franz

Answer 13

Système d’agitation dans le compartiment receveur complètement rempli. (Touche la peau)

Le principe actif doit s’y dissoudre.

Cellule de Franz mime la peau.
Concentration dans le compartiment receveur est négligeable.
Effet sink .
Concentration maximale dans le compartiment recevoir doit être inférieure à 30% de la saturation.
Si 100% de la SA traverse la peau, elle doit être soluble dans le compartiment receveur : ne doit pas être un facteur limitant, le moteur de la loi de Fick ne doit pas être saturé .

Ajout une substance qui améliore la solubilité mais ne doit pas dégrader la peau (albumine)

Question 14

Évaluation de l’absorption cutanée

Answer 14

Choix de la phase réceptrice
Ne doit pas altérer la peau
Ne doit pas limiter le passage de la SA

Choix des conditions expérimentales 
Température/ humidité relative 
Durée de l’expérimentation 
Méthode analytique de SA validée 
Méthodes de calcul et d’expression des résultats définies.

Question 15

Méthodes d’études in vivo

Answer 15

– Méthodes histologiques
– Méthodes de mesure de la radioactivité dans les urines et fécès
– Mesure de la concentration plasmatique (pharmacocinétique)
– Méthode des strippings: on décolle de la peau à l’aide de bandes adhésives : après analyse chimique, on pourra dire si la SA se distribue que dans les premières couches ou non… études au sein du tissu cutané = nous donne une idée de l’absorption
– Autres méthodes (lavage, mesure de la couleur,…)

Question 16

Dispositif transdermique

Answer 16

Contact étroit entre la peau et la SA

Dimensions adaptée

Retiré facilement

Augmenter le temps de résidence et la concentration de la SA devant sa barrière d’absorption

Intérêts par rapport aux formes topiques classiques
• dose de principe actif et surface d’application déterminées
• vitesse de libération du PA mieux maîtrisée
• observance du traitement améliorée (durée d’action 24h à 7j)

Autres intérêts
• tractus gastro-intestinal évité
• pas d’effet de 1erpassage hépatique

Question 17

Vitesse de libération d’ordre 0

Answer 17

1ère phase = temps de latence = il faut que les molécules traversent !

Puis vitesse d’ordre 0 : concentration constante

Question 18

Pour quel type de SA (dispositifs transdermiques)

Answer 18

• Impératifs physico-chimiques
  • Bonne stabilité vis à vis des enzymes de la peau. • MM inférieure à 1000 daltons.
  • Comportement amphiphile
  • pH de la préparation compris entre 5 et 9.
• Impératifs biologiques
  • SA non irritante pour la peau.
  • Durée maximale d’application : 7 jours (desquamation)
• Impératifs pharmacologiques
  • Forte activité pharmacologique • SA avec une faible demi-vie.

Question 19

Composition des dispositifs transdermiques

Answer 19

Succession de couches ayant chacune une fonction spécifique :

• Support externe
  • Imperméable à l’eau, mais aussi aux SA et aux excipients.
  • Polyester (transparent ou couleur chair), polyéthylène, polyuréthane,…
• Préparation médicamenteuse
  • Contient la SA à une concentration proche de la saturation
  • + des adjuvants de fabrication (éthanol, glycols, tensioactifs)
  • + substances destinées à modifier l’absorption transdermique (promoteurs d’absorption :
  alcools, der. acides gras, propylène glycol, …).

- Couche adhésive
• Les substances adhésives :
• doivent être non irritantes
• doivent laisser diffuser la SA
• peuvent contenir une dose de SA
• sont souvent auto-adhésives
• Ex. : polyacrylates, polymères de silicone, polyisobutylène, polymères vinyliques, latex, ...

• Film protecteur
  • A retirer avant l’application : feuille plastique, métallique,