Cours 1 & 2 - Administration Cutanee Et Transcutanee Flashcards
Vectorisation
Du sang vers les cellules cibles
Voies locales : objectifs?
Traiter une affection locale
Utiliser les muqueuses ou la peau pour permettre une meilleure absorption systémique
=> éviter l’administration parentérale (observance)
=> éviter la voie orale (stabilité pour les protéines et effet de premier passage intestin final et ou hépatique)
Peau : anatomie et histologie
Surface totale = 2m^2
Épiderme, derme, tissus sous-cutanés
Follicules pileux, glandes sébacées, sudoripares
Épiderme
Stratum corneum : riche en keratinocytes morts ou cornéocytes (très importante pour absorption, pénétration des médicaments ; extrêmement lipophile, pas tout à fait imperméable)
Stratum lucidum
Stratum granulosum
Stratum spinosum : keratinocytes et cellules dendritiques
Stratum basale : mélanocytes, cellules souches, cellule de Merkel
Derme
Plus on descend, plus la peau devient hydrophile
Entre les keratinocytes ?
Très lipophile!
Entre les cellules : des lamelles lipidiques dans le stratum corneum
- céramides
- cholestérol
- acide gras
Activité enzymatique de l’épiderme ?
Capacité enzymatique identique à celle du métabolisme hépatique mais 2 à 6% de cette activite
Surtout au niveau de l’épiderme
Derme
Composante macromolécule : composante cellule, très dense
Matrice extacellulaire : collagène, glycosalinoglycanes, glycoprotéines , ….
Fibroblastes
Absorption cutanée ?
Absorption cutanee est le terme qui décrit la pénétration d’une molécule déposée à la surface de la peau, au travers du stratum corneum et des couches sous-jacentes pour atteindre le sang.
Diffusion suffisante => résorption : passage dans le sang puis distribution
Absorption = Pénétration + diffusion + résorption + distribution
=> cible => métabolisme / excrétion
Un produit est dit cosmétique si …
Pas d’action profonde : seulement locale
Site d’administration : traitement local ?
Antibiotique/ antifongique
Cosmétique
Stratum corneum : site d’administration ?
Agents hydratants
Annexes cutanés : site d’administration ?
Antiperspirant
Traitement de l’acné
Antibiotiques / antifongique
Épiderme et derme
Anti inflammatoire
Anesthésique
Antiprurite
Antihistaminique
Mécanisme de pénétration cutanée d’une substance active
Voie folliculaire ou passage par les annexes cutanées
=> 0,1 à 1 % de la surface cutanée totale
Zone de moindre résistance : shunt
Voie épidermique
Pénétration : mécanismes ?
Voie intracellulaire
Voie transcellulaire
Type de forme et d’action : action locale ?
Préparations semi-solides pour application cutanée: Pommades Crèmes Gels Pâtes Cataplasmes Emplâtres médicamenteux Dispositifs cutanés
Poudres pour application cutanée
Liquides pour application cutanée :
Lotions
Shampooings
Mousse pour application cutanée
Action transdermique / formes ?
Systèmes transdermiques
Préparations semi-solides pour application cutanée: Pommades Crèmes Gels Pâtes Cataplasmes Emplâtres médicamenteux Dispositifs cutanés
Poudres pour application cutanée
Liquides pour application cutanée :
Lotions
Shampooings
Mousse pour application cutanée
Dispositifs transdermiques
Les dispositifs transdermiques sont des
préparations pharmaceutiques souples, de dimensions variables, qui servent de support à une ou plusieurs substances actives. Placés sur la peau non lésée ils sont destinés à libérer et diffuser une ou plusieurs substances actives dans la circulation générale après passage de la barrière cutanée.
Loi de Fick
Flux de SA traversant la peau est proportionnel à la différence de concentration de part et d’autre de cette dernière (moteur)
Prend en compte molécules solubles et non ionisée
J= dQ/S.dT
dQ/dt= D.K.S. ΔC/δ
J: flux (g.cm-2.h-1)
dQ/dt: quantité de matière / u. de temps (g.h-1) S: surface exposée (cm2)
D: coefficient de diffusion (cm2.h-1) intrinsèque à chaque molécule
ΔC: différence de concentration (g.cm-3) :
δ: longueur du chemin de diffusion (cm)
K coefficient de partage
Régime lors de la diffusion ?
Régime transitoire => temps de latence
Régime stationnaire
Régime transitoire
Coefficient de perméabilité P
Aptitude d’une membrane à laisser passer une substance s’exprime par le coefficient de perméabilité P (cm.h-1)
P=J/C_vehicule = D*K/δ
Coefficient de perméabilité : utilisé pour :
Très utilisé pour:
• comparer l’absorption de différentes substances par une même membrane
• comparer la résistance de différentes membranes au passage d’une même substance
• Ex: Peau saine vs. peau lésée-aider à la formulation des systèmes transdermique
• aider à la formulation des systèmes transdermiques
Coefficient de partage P
Définit l’affinité d’une substance active vis-à-
vis de la peau ou du véhicule
K= Cpeau/Cvéhicule
– Si élevée: affinité préférentielle pour la peau
– Si faible SA reste dans le véhicule
Partage de la substance active entre les différents compartiments de la peau
• Souvent modélisé par le coefficient de partage octanol–eau
• Autres notations:logP,…
• Domaines protéiques: log K < 3
• Domaines lipidiques: log K > 3
• Log K optimum: 2 -3
Libération et absorption cutanée
Après application de la forme cutanée ?
Après application de la forme cutanée,
1. Libération du PA en fonction-constituants du véhicule-composition du site d’application (degré d’hydratation, présence de sebum, etc.)
- Absorption du PA
Types de facteur pour absorption
.produits : pa/formulation
Physiologiques
Solubiliser ?
Complexes d’inclusion par des cyclodextrines
Produits et absorption ***
Absorption élevée :
Poids Moléculaire <1000 Coefficient de partage (logP 2-3) Dose importante
SA à l’état moléculaire
Agents solubilisants
Temps de contact prolongé Promoteurs d’absorption
Absorption faible : Poids Moléculaire élevé Molécules chargées (pKa) Molécules trop hydrophiles Molécules trop lipophiles Fixation aux protéines de la peau
Physiologie et absorption ***
Absorption élevée : Age du patient Faible épaisseur de la peau Peau lésée Hydratation élevée Flux sanguin élevé
Absorption faible :
Peau épaisse
Sécheresse cutanée
Vasoconstriction
préparations semi-solides pour application cutanée
En vue d’une libération locale ou transdermique de substances actives, ou pour leur action émolliente ou protectrice.
Composition : excipient, simple ou composé, dans lequel sont habituellement dissous ou dispersés 1 ou plusieurs substances actives
Pas que des substances dissoutes mais aussi à l’état particulaire (quantité plus importante)
Origine : d’origine naturelle ou synthétique
monophases ou multiphases.
propriétés hydrophiles ou hydrophobes.
La préparation peut également contenir d’autres excipients appropriés tels que des agents antimicrobiens, des antioxydants, des agents stabilisants, des émulsifiants, des épaississants et des agents de pénétration.
Stériles ?
préparations semi-solides pour application cutanée destinées à être appliquées sur une peau gravement lésée sont stériles
Pommades ophtalmiques
(Absence de pathogène)
Formes semi-solides
Plusieurs catégories de préparations semi-solides pour application cutanée peuvent être distinguées : • – les pommades, • – les crèmes, • –lesgels, • –lespâtes, • – les cataplasmes, • – les emplâtres médicamenteux, • – les dispositifs cutanés. • Selon leur structure, les pommades, crèmes et gels présentent généralement un comportement viscoélastique et les propriétés des fluides non-newtoniens (par exemple de type plastique, pseudoplastique ou thixotrope) sous des vitesses de cisaillement élevées. Les pâtes présentent souvent des propriétés de dilatance.
Pommades ?
Pommades se composent d’un excipient monophase dans lequel peuvent être dispersées des substances liquides ou solides
Pommades : trois types ?
Pommades hydrophobes
Pommades absorbant l’eau
Pommades hydrophiles
Pommades hydrophobes
pommades hydrophobes:
▪ Ne peuvent absorber que de petites quantités d’eau.
▪ Les excipients les plus communément employés pour la formulation de telles pommades sont la paraffine solide, la paraffine liquide, la paraffine liquide légère, les huiles végétales, les graisses animales, les glycérides synthétiques, les cires et les polyalkylsiloxanes liquides
Pommades absorbant l’eau
Absorbent des quantités élevées d’eau- alcools de graisse de laine, des esters de sorbitan, des monoglycérides, des alcools gras, ou des agents émulsifiants huile-dans-eau tels que des alcools gras sulfatés, des polysorbates, l’éther cétostéarylique de macrogol ou des esters d’acides gras et de macrogols
Pommades hydrophiles
préparations dont l’excipient est miscible à l’eau - Cet excipient est habituellement constitué de mélanges de macrogols (polyéthylèneglycols) liquides et solides. Il peut contenir des quantités appropriées d’eau
Crèmes ?
Crèmes sont des préparations multiphasiques composées d’une phase lipophile et d’une phase aqueuse. Emulsions soit lipophiles, soit hydrophiles.
Les crèmes sont des préparations multiphases composées d’une phase lipophile et d’une phase aqueuse
Crèmes lipophiles
Dans les crèmes lipophiles, la phase externe est la phase lipophile. Ces préparations contiennent généralement des agents émulsifiants eau-dans-huile tels que des alcools de graisse de laine, des esters de sorbitan et des monoglycérides.
Crème hydrophile
Dans les crèmes hydrophiles, la phase externe est la phase aqueuse. Ces préparations contiennent des agents émulsifiants huile-dans-eau tels que des savons de sodium ou de trolamine, des alcools gras sulfatés, des polysorbates et des esters d’acides et d’alcools gras polyoxyéthylénés, éventuellement en combinaison avec des agents émulsifiants eau-dans-huile.
Excipients pour pommades et crèmes
Vaseline et paraffine
Huile de silicone
Glycérides : huiles végétales ou glycerides solides naturels hémisynthetique
Alcool gras
Cires végétales et animales
Lanoline
Polyéthylène glycols -macrogols
Vaseline paraffine
Produits saturés, totalement hydrophobes, sans pouvoir de pénétration. • Chimiquement inertes • Ne rancissent pas. • Bien tolérés par la peau. • Peu coûteux. • Dans 80% des formes cutanées
Huile de silicone
Polysiloxanes methyliques ou diméticones
• Hydrophobie marquée
• Grande inertie chimique
• Excellente résistance à la chaleur (jusqu’à 300°C) • Bonne tolérance
• Très occlusif
Glycerides solides naturels ou hemisynthetiques
- Composés de triglycérides riches en acides gras à longues chaînes saturées
- Mélanges plus ou moins complexes
- Températures de fusion généralement comprises entre 35 et 70°C
Huile végétales
- Composés de triglycérides riches en acides gras à longues chaînes insaturées ou à chaînes moyennes saturées
- Rancissent addition d’anti-oxydants
Exemples : Huile d’amande douce
Huiles d’olive, d’arachide, de noyaux
Huiles de maïs, de germe de céréale
Huiles de soja, d’avocat, de karité
Alcool gras
Alcools cetylique et cetostearylique très utilisés dans les préparations pour administration cutanée
Cires végétales
Cire de carnauba
Cire de jojoba
Cires animales
Cire d’abeille blanche
Blanc des baleines (synth)
Cires
Esters d’acide gras et d’alcools gras
–Mélanges complexes contenants beaucoup d’ac.gras et d’alc.gras libres
– Utilisées dans les pommades pour augmenter la consistance.
– Toucher gras mais bonne tolérance.
– Forte proportion=cérat.
Lanoline
• Graisse de laine de mouton / Lanoléine
• Odeur caractéristique
• Origine naturelle: composition complexe (+ de 100 ac. gras et alc. gras différents)
• Très riche en tensioactifs anioniques
• A la capacité d’absorber deux fois son poids en eau pure (une fois
pour de l’eau saline)
• Très utilisée pour incorporer une phase aqueuse dans la vaseline
Polyéthylène glycols macrogols
- Solublesdansl’eau
- Peuocclusifs
- Peupénétrant
- Lavables à l’eau
- Nombreuses incompatibilités
Excipients
Hydrophobes
Absorbent l’eau
Hydrophiles : macrogols
Excipients liquides hydrophiles
• Eau
– Un des constituants majeurs
– Qualité microbiologique fondamentale – Le + souvent, eau purifiée (5 < pH < 7) – Solvant, hydratant
• Alcools et polyols
– Alcool éthylique, isopropylique… – Glycérol, propylène glycol …
– Solvants de SA peu solubles
Bases prêtes à l’emploi
Pour faciliter la préparation des préparations magistrales à l’officine
• Mélanges complexes prêts à l’emploi
• Solutions alcooliques ou hydroalcoolique
– Capibase®=Alcooléthylique,propylèneglycol,eaupurifiée – Locabase®,Solubase®
–…
• Emulsions
– Excipial®hydrolotionneutre – Excipial®lipolotionneutre
–…
• Pommades hydrophobes
– Exemple: Neribasepommade®
Diprobase pommade
Formulation des pommades choix des excipients
En fonction de la pénétration désirée
Augmenter l’hydrophilie du véhicule en fonction du niveau d’action recherché (du traitement superficiel à une action musculaire par ex)
En fonction de la consistance désirée
- extraction à partir du conditionnement -facilité de manipulation
- étalement et maintien sur la peau
Stabilité dans le temps
Absence d’incompatibilité avec le SA
Formulation des crèmes: stabilisation
• Pour stabiliser une crème, nécessité d’ajouter une 3ème famille de constituants: les tensioactifs
• Diminuent la tension interfaciale entre les 2 phases non miscibles
• Proportions à optimiser (~2 à 10% TA)
Sont caractérisés par une valeur de HLB
(Balance Hydrophile –Lipophile)
• Diagramme ternaire : si teneur en phase lipophile est indifférente
Tensioactif
• HLB: Balance lipophile/hydrophile
• Dépend du sens de l’émulsion:
– Phase continue huileuse: HLB 3 à 6 – Phase continue aqueuse: HLB 8 à 18
• HLBc: Valeur de HLB critique pour qu’un ou plusieurs tensioactifs soient capables d’émulsionner une quantité déterminée de phase huileuse.
Phase lipophile d’une crème
Si traitement de surface: choix cosmétique
• Si pénétration cutanée un ou plusieurs constituants
pour assurer la plus grande solubilité du PA
• Excipients parmi les substances liquides
hydrophobes
• Crèmes hydrophobes: 50% de la formule seuls ou en association
• Crèmes hydrophiles: 30% de la formule seuls ou en association
Phase hydrophile d’une crème
• Excipient parmi les substances liquides hydrophiles • Eau éventuellement additionnée de: – Glycérol – Sorbitol –Propylène glycol
HLB et HLB critique
- HLB: grandeur additive. Soit deux tensioactifs (70% de A) et (30%B)
- HLB = HLBAx0,7 + HLBBx0,3
• Lorsque l’émulsion donne:
– Taille des particules et viscosité minimales
– Stabilité optimale
=> HLB=HLB critique de l’huile
Formulation des crème : stabilisation
• Chaque huile est caractérisée par une valeur de HLB critique ou optimal.
• Si HLB du tensioactif ou du mélange de tensioactifs est égale au HLB critique de l’huile:
-Taille minimale des globules
-Viscosité minimale(propriétés rhéologiques proches de celles des
produits newtoniens)
-Stabilité maximale
Épaississant
- Elaboration des caractéristiques rhéologiques de la forme
- Stabilisation des émulsions
- Diffusion plus difficile dans l’excipient
- Possibilité d’utiliser des agents thixotropes qui se fluidifie à l’application
- Excipients très souvent parmi les agents gélifiants (cf gels) ou les alcool gras
Antioxydant
- Protègent les corps gras de l’oxydation.
- Tocophérols
- Palmitate d’ascorbyle
- Butylhydroxyanisol (BHA)
- Butylhydroxytoluène (BHT)
- Gallates.
Conservateurs
• Conservateurs
Obligatoire dans formes contenant une phase aqueuse
– Esters de l’acide parahydroxybenzoïque (parabens)
– Acide sorbique ou benzoïque – Chlorhexidine
– Der. Thiaziniques
Attention aux doses autorisées et à la tolérance (allergie).
Colorants et parfums
- Attention à ce qu’ils ne modifient pas les propriétés et la stabilité de la forme galénique.
- Moins important que dans les formules cosmétiques.
- Jouent cependant sur l’observance thérapeutique.
- Risque d’intolérance et d’allergie
