cours 4 absorption et distribution Flashcards
Quel est le but de la pharmacocinétique?
produire des Cp et Ctissulaires suffisantes pour obtenir un effet pharmaco sans effets toxiques
Où se produit majoritairement l’absorption?
duodénum
Pourquoi ne parlons nous pas de l’absorption dans l’estomac?
Car même si elle existe, elle est tellement faible qu’elle n’a pas vraiment d’effets pharmaco (en général)
Qu’est-ce qui arrive aux molécules qui ne sont pas absorbées?
excrétées dans les fèces
Quels sont les 3 facteurs qui sont influencés par la PK?
- la quantité de rx qui se rend aux récepteurs
- la durée du séjour du rx dans l’organisme
- l’effet pharmaco/toxique
Quelle est la définition de l’absorption?
Processus par lequel le rx inchangé passe de son site d’administration à la circulation sanguine
V/F l’absorption est réversible
F
Quelle est la définition de l’effet de premier passage?
partie du rx dans le TGI et le foie avant l’atteinte de la circulation systémique
Qu’est-ce qui peut faire en sorte que le rx inchangé ne se rende pas dans la circulation systémique?
- élimination dans les selles
- métabolisation par des enzymes/bactéries dans la lumière du TGI
- métabolisation par les enzymes du foie
- élimination dans la bile
Lorsque le rx est biotransformé en métabolite, on dit que l’organe … le rx de l’organisme
extrait
Comment pouvons nous quantifier l’effet de premier passage?
E (de 0 à 1)
Si E=0, que se passe-t-il avec le rx?
100% se retrouve dans la circulation
Si E=1, que se passe-t-il avec le rx?
totalement extrait
Qu’est-ce que la biodisponibilité?
la fraction de la dose inchangée qui atteint la circulation sanguine (évite premier passage)
Si F=0, que se passe-t-il avec le rx?
aucune molécule n’atteint la circulation
V/F on peut quantifier l’absorption pour la voie IV
F
on ne parle pas d’absorption, car on injecte directement le rx dans le sang
Quelle est la différence entre l’absorption et la biodisponibilité?
absorption= quand ça va dans le sang biodispo= dans le sang, mais après effet premier passage
Qu’est-ce que la distribution?
une fois le rx dans le sang, c’est le passage du rx vers les tissus/organes pour aller vers les récepteurs et ainsi causer l’action pharmacologique
La distribution est (réversible/irréversible)
réversible
Quels sont les facteurs qui peuvent influencer la distribution?
- débit sanguin (DS)
- capacité à franchir les barrières (liposolubilité)
- composition des tissus (eau, lipides, protéines) et degré de fixation à ces constituants
- niveau de liaison au prot plasmatique
- efficacité du processus d’élimination (compétition au processus de distribution)
V/F Un rx fait 1 fois le tour de la circulation sanguine avant d’être éliminé
faux, peut faire plusieurs fois le tour
Quelle est la définition du DS?
volume de sang qui atteint une partie de l’organisme par unité de temps
V/F la distribution dépend de la vitesse à laquelle le rx est transféré dans la circulation sanguine
V
si je donne une dose IV, la distribution de toute la dose va se faire en meme temps vs si je donne une dose po, il se peut que l’absorption soit plus graduelle et donc la distribution va se faire sur une plus grande durée
Le passage des rx à travers la membrane des capillaires dépend de 3 choses:
- gradient de pression
- différence de concentration
- propriétés physicochimiques du rx et de la membrane
Comment peut-on savoir quelles cellules seront en contact avec le médicament?
difficile de prédire, car plusieurs incertitudes. À quel endroit la molécule va passer dans le capillaire? Dans quelle cellule va-t-elle entrer? Par quel côté de la cellule va-t-elle sortir? nous ne pouvons donc pas prévoir ses déplacements
Qu’est-ce que le sérum?
lorsque le fibrinogène (protéine soluble) est retiré du plasma
Dans quelle circonstance les concentrations plasmatiques peuvent elles être beaucoup plus faibles (et donc non représentatives) de la concentration sanguine?
rx avec forte affinité pour les GR
V/F les concentrations plasmatiques et sériques sont différentes
F, en général ce sont les mêmes
Quel est le seul rx dont on doit savoir le fait qu’il a une forte affinité avec les GR?
Tacrolimus
Nommez des tissus bien perfusés
coeur
poumons
reins
Nommez des tissus mal perfusés
graisses
os
Nommez un tissu avec une perfusion intermédiaire
muscles squelettiques
Lorsque les membranes sont très perméables au rx, qu’est-ce qui limite la distribution?
la perfusion
La concentration tissulaire augmente lorsque la vitesse de présentation est plus (faible/forte) que la vitesse de sortie
forte
Théoriquement, quelle est la formule pour calculer la vitesse maximale de captation?
DSxC artèrielle
La vitesse de sortie des rx dans les organes faiblement perfusés est (lente/rapide)
lente
Quelles pathologies peuvent diminuer la distribution des rx?
insuffisances (hépatiques, cardiaques, rénales)
Nommez une condition qui peut augmenter la distribution des rx
faire de l’exercice
augmentation du DS et donc augmentation distribution
Comment une blessure ou une perte de sang sévère peut affecter la distribution?
veines se contractent et redirigent le sang vers les endroits qui en ont besoin
Si un organe important dans l’élimination voit sa perfusion diminuer, qu’arrive-t-il?
accumulation de rx dans l’organisme
À l’état d’équilibre, le médicament peut ou non s’accumuler dans le tissu. Qu’est-ce qui influence cela?
affinité du rx pour le tissu/organe
Quels sont les deux facteurs qui influencent l’accumulation tissulaire?
- DS
- affinité du rx pour le tissu
Quelle est la plus importante protéine de transport dans le sang?
albumine
Quelles autres molécules peuvent permettre de transporter des rx dans le sang?
alpha-1-glycoprotéine aide
lipoprotéines
érythrocytes
Qu’est-ce qui influence la liaison médicament-protéine?
- propriétés physicochimiques
- concentration totale dans l’organisme
- quantité de prots disponibles
- qualité de la protéine
- intéractions médicamenteuses
- états pathologiques du patient
De quelle façon la liaison protéine-médicament influence-t-elle l’action pharmacologique du rx?
quand il est lié à la protéine, le rx ne peut se lier à son récepteur pour exercer son action pharmaco
Comment les protéines de transports peuvent-elles nous protéger?
en se liant aux molécules toxiques et en les empêchant donc de jouer leur action pharmacologique
Les protéines de transport servent de protection et ….
d’entreposage
Comment un médicament avec un haut taux de liaison aux protéines de transport peut-il jouer son action pharmaco?
tout dépend de son affinité pour la protéine.
Si la force de liaison est faible, possibilité de se délier et d’aller voir son récepteur
En général, les rx se lient de façon (réversible/irréversible) aux prots de transport
réversible
Lorsque l’on fait une mesure de concentration du rx dans le plasma, nous retrouvons:
a) la fraction liée au prots de transport
b) la fraction non liée au prots de transport
c) la concentration liée et non liée au prots de transport
c
La liaison aux protéines est d’une importance majeure, surtout pour les rx avec …
un index thérapeutique étroit
Est-ce que tous les rx avec index thérapeutiques étroits ont besoin de considérer avec une grande importance la liaison aux protéines?
non, plus important pour ceux qui ont un pourcentage de liaison aux protéines important. Sinon, pas vraiment d’impact clinique.
Si j’ai deux rx qui se lient à la même protéine, qu’arrivera-t-il?
celle qui a moins d’affinité sera plus libre et donc, ira plus faire son action pharmacologique
Le déplacement d’un rx lié à une prot de transport augmente 3 choses:
- l’action pharmaco
- le volume de distribution (transitoire)
- élimination (transitoire)
Quelles sont les 3 conditions pour que le déplacement des rx sur les prots de transport ait un impact clinique important?
- le rx qui déplace doit avoir une affinité plus grande pour la prot que celui qui se fait déplacer
- le rx qui déplace doit être en grande concentration
- le pourcentage de liaison du rx déplacé doit être élevé
Il est (facile/difficile) de prédire les conséquences cliniques du déplacement des rx aux protéines de transport
difficile
Pour quelle raison les rx liés à l’albumine ne sont pas filtrés et restent donc dans l’organsime?
parce que les reins ne filtrent pas l’albumine
l’albumine ne peut pas diffuser à l’intérieur des hépatocytes et les rx ne peuvent donc pas être métabolisés
qu’est-ce que la variabilité intra-individuelle au niveau du nombre de prots de transport?
la concentration de prots change toujours. par exemple, après une maladie, la concentration peut varier.
qu’est-ce que la variabilité inter-individuelle au niveau des prots de transport?
chaque personne a un nb différent de protéines de transport, la fraction libre de rx est donc différente pour tous.
Nommez des conditions médicales qui peuvent influencer la concentration de prots plasmatique
IR Cirrhose hépatique Arthrite Chirurgie Brûlure Infarctus du myocarde Stress/trauma Grossesse
À dose faible, les sites de liaison de la protéine sont presque tous (occupés/inoccupés). Au dose utilisé en clinique, le pourcentage de liaison aux prots est donc (constant/inconstant).
inoccupés
constant
À une concentration élevée de médicament, il y a une … des sites de liaison
saturation
Lors d’une saturation des protéines plasmatiques, indiquez les changements dans les situations suivantes:
- si j’augmente la dose, la concentration totale (diminue/augmente/reste stable) avec un ordre (0/1)
- Si j’augmente la dose, les concentrations liées vont (diminuer/augmenter/rester stable)
- Si j’augmente la dose, la concentration libre va (diminuer/augmenter/rester stable) avec un ordre (0/1)
- augmente avec ordre 1
- rester stable
- augmenter avec ordre 0
Pourquoi est-il difficile de mesurer l’effet clinique vs la concentration plasmatique lorsque la liaison aux protéines est concentration-dépendant?
il y a saturation et donc augmentation de la fraction libre. Quand on mesure les concentrations plasmatiques, on peut seulement mesurer la concentration totale et non la concentration non-liée. On ne peut donc pas savoir quelle fraction a un effet pharmaco et c’est difficile de juger. S’il n’y a pas de saturation, on peut continuer de connaitre la fraction non liée et donc, l’effet pharmaco
Quelles sont les questions à se poser pour évaluer la pertinence clinique d’une liaison au prot?
- le pourcentage de liaison (plus ou moins que 70%)
- si c’est un index thérapeutique étroit
- est-ce que la protéine en jeu est la principale du rx
- quelle est la concentration du rx dans le sang
Comment peut-on évaluer le volume de distribution chez l’humain?
en regardant les concentrations plasmatiques
Dans les secondes suivant l’administration de la dose, si la concentration plasmatique est faible, c’est que le volume de distribution est …
grand
En général, à quelle valeur considère-t-on que le volume de distribution est grand?
70-100L et plus
À quoi sert principalement la détermination du volume de distribution?
détermination de la dose
Que doit-on faire pour déterminer la dose que l’on doit donner si on connait le volume de distribution ainsi que la concentration plasmatique que l’on recherche?
Vd x Cp
