Cours 3 - Pharmacocinétique 3 - Biotransformation (complet) Flashcards
rifampicine, a induit les CYP, ce qui a degrade les hormones contraceptives, reduisant leur efficacite.
Certains patients sont des métaboliseurs lents du CYP2D6 → La codéine n’est pas bien transformée en morphine → Pas d’effet analgésique.
L’association diltiazem (Inhib CYP) + ciclosporine a entraîné une accumulation toxique de ciclosporine par inhibition du CYP3A4, provoquant hypertension, œdème et tremblements.
Un médicament X (qui est un substrat de la P-glycoprotéine ou MDR1 intestinale, transporteur d’efflux intestinal du coté apical) est administré par voie orale à un patient qui reçoit aussi un inhibiteur des P-glycoprotéines. Comment la cinétique du médicament X sera modifiée? Un seul énoncé est vrai
A. La vitesse d’absorption du médicament X sera augmentée.
B. La concentration plasmatique maximale (Cmax) et le temps nécessaire pour atteindre Cmax (tmax) augmentent.
C. La Cmax et la surface sous la courbe des concentrations (SSC) augmentent et le tmax ne change pas
D. La Cmax et la SSC diminuent et le tmax ne change pas
E. La demi-vie du médicament X sera augmentée
C, pcq on bloque l’efflux du côté apical, donc on bloque l’élimination du médicament vers la lumière intestinale, ce qui augmente son absorption, mais ne change pas la vitesse.
Lorsque le volume de distribution d’un médicament augmente parce que le patient gagne de la masse adipeuse, cela se fait aux dépens des tissus du compartiment V2, en conséquence, quel énoncé est vrai?
A. La concentration maximale (Cmax) du médicament est plus élevée
B. Le temps nécessaire pour atteindre Cmax (tmax) est plus lent
C. La pente de déclin des concentrations sanguines est inchangée
D. La surface sous la courbe (SSC) est grandement affectée à la hausse
E. L’effet maximal (Emax) et la toxicité sont nécessairement diminués
B
Quel est le but de la métabolisation des médicaments?
Les rendre hydrosolubles pour qu’ils puissent être éliminés par les voies excrétrices du corps (reins, urine, salive, sueur), qui opèrent dans des milieux aqueux.
Schématiser les deux phases de la métabolisation des médicaments
Phase 1 par les cyp450 (oxydation)
Phase 2 par enzymes de conjug (ajout de acide glucoronique = gluconidation)
Vrai/Faux : la substance active est toujours la meme que la substance qui a été administrée
Faux, parfois, un des métabolites de la substance mère peut être l’ingrédient actif. On dit de ces substances mères qu’elles sont des prodrogues
site actif du cytochrome P450 (CYP450)
heme avec centre Fe, reduit par flavoproteine NADPH donnant e-
Nommer isoformes de CYP450 ayant le plus de polymorphismes
- 2C9 et 2C19
- 2D6
Nommer la CYP la plus importante responsable de 40-50% du metabolisme
CYP3A4/5/7 majoritaire ds foie
Explique le mecanisme de toxicite de lacetaminophene
majorite de lacetaminophene est glucoronide pr etre elimine
petite quantite est metabolise par le CYP2E1 en metabolite toxique NAPQI et elimine par GST.
Si trop dacetaminophene, bcp de NAPQI pas assez de GST. NAPQI lie macromolec et = necrose cell.
Qu est ce qui regule lexpression des isoformes de CYP
1) Polymorphismes (plus important)
2) Inhibition
3) Induction
Caractériser et comparer un inhibiteur réversible et irréversible
Réversible : l’inhibiteur et le médicament original compétitionnent pour le même CYP, donc la substance avec la plus grande affinité pour CYP se liera, et l’autre devra attendre l’étendue de sa demi-vie pour avoir son tour
Irréversible : l’inhibiteur fixe le CYP de manière covalente, c-à-d que le CYP ne peut plus être utilisé jusqu’à sa dégradation, il faut en synthétiser d’autres
Quels sont les principaux facteurs d’inhibition du CYP450
- Interactions médicamenteuses
- Pathologies
- Produits naturels
TRUC : mêmes facteurs que pour transporteurs intestinaux
Caractériser et expliquer le fonctionnement de l’induction des CYP450
Activation de récepteurs nucléaires causant l’augmentation de la transcription des gènes de CYP450 en ARNm et leur traduction subséquente.
S’effectue sur plusieurs jours, et dure plusieurs autres apès
Nommer et expliquer les trois principales réactions de conjugaison ayant lieu en phase II, leurs enzymes responsables, et leur substrat
1) Glucoronidation : UDP acide glucuronique, par l’UDP glucuronosyltransférase
2) Acétylation : Acétyl-CoA, par les N-acétyltransférases
3) Méthylation : S-Adenosylméthionine, par les transméthylases
Vrai/Faux : il existe aussi plusieurs isoformes de chaque enzyme de phase II
Vrai
Quels facteurs peuvent inhiber ou induire les enzymes de phase II?
- Interactions médicamenteuses
- Pathologies
- Produits naturels
- Polymorphismes
TRUC : mêmes facteurs que pour transporteurs intestinaux et CYP450
Expliquer ce qu’un défaut de l’isoforme UGT1A1 de l’UDP glucuronosyltransférase peut entraîner selon sa fonction
UGT1A1 sert à conjuguer l’acide glucuronique avec la bilirubine (produit de dégradation de groupements hèmes).
Si on a un défaut partiel, on a accumulation de bilirubine menant à la maladie de Gilbert. Dans le cas de défaut complet, l’accumulation est plus rapide, et on a la maladie de Crigler-Najjar.
En quoi un métabolisme lent peut-il entraîner un risque de toxicité accru?
On a un défaut d’élimination de médicaments, donc ceux-ci peuvent s’accumuler dans le corps, ce qui entraîne de la toxicité
Quel organe est le plus important dans la métabolisation?
Le foie
Définir temps de demi-vie
Temps nécessaire pour que les concentrations plasmatiques ou corporelles de médicaments soient réduites de moitié du Cmax.
Définir clairance
Volume de sang totalement épuré d’un médicament par unité de temps. Reflète la capacité de l’organisme ou d’un organe à éliminer une substance.
Si la cinétique est d’ordre 1 :
La vitesse d’élimination change en fonction de la concentration (Cp), mais la clairance reste constante car elle dépend uniquement de la capacité intrinsèque du foie et/ou des reins à éliminer le médicament.
Si la fonction hépatique et rénale reste stable → La clairance reste constante même si la concentration change.
