Cours 12 - Développement Du Rx Flashcards
Qu’est-ce que les autorités de réglementation exigent (3)
- Études in vitro
- Études non-cliniques
- Études cliniques
Quelles étape font partie de la découverte
Découverte de la molécule jusqu’au étude préclinique
Quelles étape font partie du développement
Des études précliniques jusqu’à la mise en marché
Nommez les 3 mécanismes de découverte du principe actif
- Par caractérisation chimique
- Par isolation naturelle
- Par création biologique
Qu’est-ce qu’une me too drug
Molécules très similiaires à des molécules déjà existante
** Cette idée est moins acceptée aujourd’hui par les autorités **
Nommez 4 caractérisations chimiques utiles au développement d’un principe actif
- Structure
- Isomères
- Impuretés et contaminants
- Propriétés physico-chimiques
Nommez 1 rôle des tests in vitro
Dépister une activité de façon économique et précoce
=> Créer un éventail de molécules potentiels
Que signifie DMPK
Drug métabolism and pharmacokinétics
Quel est le rôle central du DMPK (4)
Contribuer à l’optimisation rapide et économique des composés pour l’homme en équilibrant les propriétés associée:
- À l'absorption gastro-intestinale des médicaments (Pour les Rx per os) - À la distribution - À la clairance et à l'élimination - Au potentiel d’interactions médicamenteuses
Quel est le rôle du brevet
- Confirmer rapidement la propriété intellectuelle
* * Donne une exclusivité pendant 20 ans (min 5 ans) au Canada **
Nommez les problèmes qui peuvent influencer la formulation (8)
- Faible solubilité
- Faible perméabilité
- Faible biodisponibilité
- Faible demi-vie et durée d’action
- Stabilité inadéquate
- Voie d’administration
- Dose trop forte vs la formulation ?
Nommez les caractéristiques des 4 classes biopharmaceutiques (SCB)*
Classe I: - Très soluble et très perméable/métabolisé
Classe II: - Peu soluble et très perméable/métabolisé
Classe III: - Très soluble et peu perméable/métabolisé
Classe IV: - Peu soluble et peu perméable/métabolisé
Nommez 4 objectifs de la pré-clinique
- VALIDER notre hypothèse de MÉCANISME d’action
- ESTIMER L’EFFICACITÉ clinique (survie, symptômes…)
- Établir la/les DOSE(S) efficace(s)
- Établir la MARGE d’innocuité (dose toxique/dose efficace)
Nommez 2 types d’études pré-clinique
- Pharmacologiques (Toxicocinétique, sécurité, mécanisme, etc)
- Toxicologiques (Aigue,chronique, carcinogénicité, tératogénicité, dosage, etc)
Nommez 3 rôles des études pharmacologique pré-clinique
- Pharmacocinétique (PK) de base (ou TK)
- Pharmacodynamie (PD) de base
- Voir comparateur/placebo
Nommez 8 rôles des études de pharmacocinétique (PK)
- Vérifier si la PK est NON-LINÉAIRE
- Vérifier si la DEMI-VIE est grande
- Vérifier l’impact des DOSES RÉPÉTÉES
- Vérifier si l’ABSORPTION est rapide (extravasculaire)
- Observer les différences entre les genres, doses, etc.
- Biodisponibilité
- Présence de MÉTABOLITES ACTIFS (Activité significative sur PD?)
- Immunogénicité biologique
Nommer 2 critères importants des tests en doses répétées*
- Au moins 2 espèces (rongeurs et non-rongeurs)
- Au moins une durée de 2 semaines de traitement (peut aller à plusieurs mois)
Nommer 3 critères importants des tests en doses uniques*
- 2 à 14 jours d’observation selon la voie d’administration
- Au moins 2 espèces animales (souvent rats et chiens)
- Au moins 3 doses (Dose croissante / 20 à 1000 x dose visée)
- Requis avant la première étude clinique **
Qu’est-ce que le NOEAL*
No observed adverse event level
** Essentiel avant les étude clinique**
Nommez les 3 domaines qui doivent avoir une preuve de sécurité avant les essais cliniques*
- SNC
- Cardiovasculaire
- Respiratoire
- Génotoxicité aussi **
Vrai ou Faux
95% des molécules pré-clinique ne passe pas au stade clinique
Vrai
Vrai ou Faux*
La phase I permet de connaître l’efficacité du médicament
Faux
Elles servent à mieux connaître la toxicité / sécurité de la molécule
Nommez 3 paramètres pharmacocinétique les plus importants pour le passage des études pré-cliniques à cliniques*
- Biodisponibilité
- Clairance
- Distribution
Nommez les 2 types de phases cliniques
- Phase I et IIa (preuves de concept)
- Phase IIb et III
Quelle est la première phase qui porte attention à l’efficacité
IIa
Vrai ou Faux
Toutes les études cliniques nécessite une autorisation des autorités réglementaires (CTA/IND)
Vrai
Délai maximal de 30 jours pour répondre sinon c’est comme s’il y avait une autorisation
Nommez 4 études importantes de la phase I
- SAD (doses uniques croissantes) (phase Ia)
- MAD (doses multiples croissants) (phase Ib)
- Etudes de sécurité (Interactions médicamenteuses, QTc, Insuffisance rénale et/ou hépatique)
- Etudes de Biodisponibilité
Vrai ou Faux*
Lors des premières études cliniques, on va vérifier s’il n’y a pas d’effet adverse jusqu’à 15X la dose efficace
Faux
Pas plus que 3-4X la dose efficace
** Pendant la POC (phase IIa) **
Nommez 2 informations sur lesquelles on se base pour la première dose
- NOAEL
- Procédure réglementaire établie par la FDA
Nommez 3 catégories à risque pour la première dose
- Nouveaux médicaments biologiques avec de nouveaux mécanismes d’action
- Nouveaux agents à activité hautement spécifique chez l’homme («spécifiques à l’espèce»)
- De nouveaux agents ciblant le système immunitaire
Quel est la mesure supplémentaire pour le calcul de la première dose des produits à risque
Au lieu de prendre le NOAEL on utilise la plus grande dose où aucun effet n’est observé.
Vrai ou Faux*
La première dose correspond à la conversion du NOAEL en HED (human equivalent dose)
Faux
On doit ajouter un facteur de sécurité de minimum 10 à la HED
Nommez 3 informations utiles en parallèle au étude SAD et MAD
- Interactions médicamenteuse
- Influence de la nourriture
- Insuffisance rénale et/ou hépatique…
Nommez 1 différence dans la spécificité des phase I et II
Contrairement à la Phase I, les critères de la phase II sont plus spécifiques aux patients:
- On tente de cibler de manière spécifique la population cible
- Critères diagnostiques sont plus précis
- Suivi étroit du patient, en milieu fermé si possible
- Durée variable (quelques jours à mois)
La preuve de concept est associée à quelle phase
La phase IIa
Nommez 3 caractéristiques des POC
- Répétés
- Séquentielles
- À double insu
Nommez 3 caractéristiques de la phase IIb
- Parallèle
- Randomisée
- Double-insu
Vrai ou Faux
La phase III est observatoire
Faux
À partir de la phase II, on la considère comme une phase de confirmation (Plus grande cohorte et plus grande diversité)
Sur quoi est basée l’analyse risques/bénéfices
L’efficacité vs l’innocuité
Vrai ou Faux
Une analyse risque bénéfices peut être faite sans un placebo
Vrai
L’analyse peut se faire avec soit un contrôle placebo Ou un contrôle actif
Qu’est-ce que la phase IV
Début de la mise en marché
Nommez 1 objectif de la phase IV
Dépister des effets secondaires rares mais sérieux dans le but d’ajouter des indications supplémentaire
Vrai ou Faux
Un générique bioéquivalent plus récent peut être meilleur
Faux
Il ne peut pas être meilleur ou pire
Nommez un critère pour un générique
Équivalence pharmaceutique
- Même rx - Même dose - Même mode d’administration - Pas forcément les mêmes ingrédients inactifs
Quel est le profil le plus intéressant pour comparer le générique à l’original
Comparer le profil pharmacocinétique (le plus précis)
Qu’est-ce que le design chassé-croisé
De donnée à une cohorte le générique puis au milieu de l’étude changer pour l’original/innovateur et vis versa pour un autre groupe
Nommez 2 objectifs généraux avant le pré-clinique
- Découverte de substance médicamenteuse
- Découverte de produit pharmaceutique
Nommez 1 objectif général des étude in vitro
Créer un éventail de molécules potentiels
Nommez 3 nécessités pour établir la formulation d’un médicament
- Le produit final
- Qualité testé par ICH
- Date d’expiration / re-test
Nommez une conséquence d’une formulation peu optimale
Possiblement des résultats pas reproductible/fiable
Quel est la durée et le nombre de participants pour une phase I/IIa
- Rapide
- 10-80 participants
Quel est le nombre de participants pour la dose de départ
Une petite cohorte d’environ 10 persones
