Brainscape's Knowledge GenomeTM

Browse over 1 million classes created by top students, professors, publishers, and experts.


See full index

1. Bases Moléculaires Des Maladies > Cours 12 - Développement du Médicament > Flashcards

Cours 12 - Développement du Médicament Flashcards

1
Q

Combien de temps a peu près pour dvlp un médoc ? Le coût ?

A

12ans
2.5 milliards dollars

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
2
Q

Cest quoi les 5 étapes dans la découverte d’un médicament

A

Identification de la cible biologique

Validation de celle-ci

Identification des positifs

Optimisation = tête de série

Optimisation ++ = candidats pré cliniques

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
3
Q

Quelles sont les 4 qualités d’une bonne cible biologique ? PERD

A

effet efficace apres modulation

Pas effet secondaire

Répond a un besoin clinique et commercial

Druggable (effet mesurable et observable)

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
4
Q

Donne 2 moyens d’identification d’une cible biologique

A

Exploration des données biomédicales

Criblage phénotypique

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
5
Q

Le criblage phénotypique est caractérisé par quoi ? (3)

A

Basé sur une activité biologique

Transposable aux conditions cliniques

Cible et mécanismes d’actions inconnus

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
6
Q

C’est quoi le but de l’étape validation de la cible ?

A

Confirmer que la cible séléctionnée est pertinente et joue un rôle clé dans la maladie va du in vitro au in vivo

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
7
Q

Donne 6 méthodes de validation de la cible

A

Technologie anti-sens (oligo compl a ARNm inhib synth)

Animaux transgéniques (knock in/ knock out)

siRNA (clive ARNm via RISC)

AC monoclonaux (extracell slm)

Génomique chimique

Crispr Cas9 (abolit exp gene)

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
8
Q

Les 3 types de molécules de médicaments ? Celui privilégié ? Pk ?

A

Petites molécules
Protéines
Oligonucléotides

On préfère les petites molécules pck cest plus stable ; voie orale ; simple ; moins cher ;

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
9
Q

C’est quoi un positif primaire ? Confirmé ? Validé ?

A

Premiere molec donnant Résultat positif dans un test de criblage

Reproductible et spécifique

Structure confirmée par synthèse de Novo avec effet DÉPENDANT de la concentration

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
10
Q

C’est quoi les grosses différences entre un criblage phénotypique et un criblage basé sur une cible ?

A

Crib pheno = organisme complet, on trouve compose base sur pheno (on connait pas mecanisme)

Crib cible = on part de proteine cible in vitro (mecanisme connu)

transition in vitro in vivo dure pr criblage base sur cible
long et diff trouver mecanisme pr criblage pheno

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
11
Q

C’est quoi le criblage par fragment ? Regle de 3

A

on bombarde cible avec petits fragments pr augmenter chance de trouver structure
regle de 3:
petites molec <300 MW
peu polaires
peu hydrophiles
(doivent etre cap de passer MEC)

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
12
Q

Est ce que les intéractions détéctées dans le criblage par fragments sont fortes ? Comment sont elles détectées ? Doivent elles être optimisées ?

A

nonnn faibles

RMN (SAR aka relation struct-activite)
Cristallo X
SPR
Spectro de masse
Titration calorimétrique

Ouii

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
13
Q

En théorie quel est l’avantage d’une libraire de fragments VS conventionnelles ? Mais pratique ?

A

Y’a une diversité
structurale bcp plus élevée donc bcp plus de chance de Hit 3-5%

En pratique c’est plus compliqué que ça

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
14
Q

C’est quoi le criblage par DNA-encoded Libraries et ses flexs ?

A

fragments (synthons) lies a ADN unique = code barre
interaction avec cible bio et si actif, ampli par PCR et == compose recherche (pharmacophore)

criblage milliards compo en mm temps avec bonne affinite, pas trop dartefacts, sequencage rapide

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
15
Q

C’est quoi le principe et avantage du criblage virtuel ?

A

Grace a la puissance computationnelle on simule les intéractions entre notre hit et la cible comme ca on réduit le nombre de tests expérimentaux

gain de temps et d’argent

complementaire a methode Haut Debit

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
16
Q

Dans un arbre décisionnel de criblage virtuel (recherche in silico) quelle technique on utilise si on connaît la structure de la cible ? Si on la connaît pas ?

A

si on connait structure/ligand: a partir de struct cristallo on ft pharmacophore puis docking

si on connait pas: homologie puis docking

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
17
Q

Une autre stratégie pour identifier un positif que le criblage ? hint: peptide connu

A

Basée sur la connaissance ex:

Via un peptidomimétique ou le pharmacophore va imiter un peptide naturel en gardant les interactions 3D et sa fonction mais il sera amélioré

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
18
Q

Les 5 facteurs à considérer dans le dvlp des essais biologiques ? PRCQE

A

Pertinence pharmacologique

Reproductibilité

Coûts

Qualité et robustesse

Effets des composés

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
19
Q

A quoi sert le facteur Z ? Quand est il bon ?

A

Outil qui permet de garantir la qualité des criblages a haut debit que les données soient fiables entre la separation des signaux positifs et négatifs

Bon quand Z>0,4

20
Q

A quoi servent les essais biochimiques ? Cellulaires ?

A

Biochimique :
Juste pour mesurer l’affinité des composés on connaît par leur fonction

Cellulaire :
Mesure fonctionnelle dans des systèmes cellulaires

21
Q

C’est quoi un essai de liaison ? Quels sont les 3 types ?

A

ça mesure l’interaction entre un ligand marqué et cible,

on ne connait pas fonction (pas distinction agoniste/antagoniste)

Cinétique du ligand = kon Koff

Saturation

Compétition

22
Q

A quoi servent les essais fonctionnels ? hint: positif

A

validation effet / fct des positifs sur cible biologique specifique (phenotype)

23
Q

Donne 3 méthodes pour étudier les interactions moléculaires ou activité enzymatique dans le cadre du criblage et explique (hint: fluo radio)

A

ATP radiomarquée :
Mesurer l’activité des kinases

FRET:
2flurophores qui sont excités par lumière si assez proche = signal

BRET:
Luciférase et fluorophore si assez proche = signal
(Bioluminescence et pratique pour regarder en temps réel dans les cellules vivantes)

24
Q

C’est quoi une tête de série ? Un drug candidate ? Et un dvlp compound ?

A

tete de serie = positifs validés avec activité améliorée avec profil ADME acceptable pas toxique ect, SAR determine

medicament candidat = possible avec pharmaco cinetique/dynamique favorable en pré clinique

compose en dev = Profil favorable commercial, médical, stratégique

25
Q

Quelle est l’étape limitante dans la fabrication d’un médicament ?

A

Passer d’une tête de série fonctionnelle in vitro à aussi fonctionnelle In vivo

Il faut trouver des candidats pour démontrer de l’activité dans un modèle in vivo

26
Q

Comment on fait le dvlp de SAR (Relation structure-activité) ?

A

On fait des analogues structuraux en modifiant des groupes fonctionnels…

On prend en fonction la taille charge hydro/lipophicilité…

27
Q

Pour faire des analogues de structure est ce que l’ordi peut nous aider ? Cite les 2 cas

A

ouiiii

  1. Si on connaît le site actif on peut se baser sur la structure avec DOcking
  2. Si on connaît les ligands mais pas la structure avec QSAR
28
Q

C’est quoi le QSAR ?

A

algorithme predit l’activité biologique d’un positif/tete de série dans ce cas la on n’a pas besoin de connaître la structure de la cible biologique.

29
Q

C’est quoi le docking ?

A

Nécessite la structure de la cible biologique + celle du positif pour rechercher les intéractions les plus favorables et déterminer la position optimale d’interaction entre les deux

30
Q

Donne les 3 méthodes de synthèse avec petite description ? Laquelle on privilégie ?

A

Synthèse conventionnelle : un composé a la fois (on privilégie tjrs celle-là)

Synthèse parallèle :
Plusieurs composés en mm temps avec intermédiaire commun

Chimie combinatoire :
Mélange complexe avec bille de résine un peu comme DEL risque de synergie

31
Q

Pharmacocinétique ? (ADME)
Pharmacodynamiques ?

A

Etudier les effets du corps sur le médicament
Absorption, distribution, métabolisme, excrétion

Étudier les effets du médicament sur le corps

32
Q

Quelle est la voie favorisée pour la prise de médicament ?

A

PO
Voie orale

33
Q

C’est quoi la phase d’absorption ? Les deux types de transport ? Celui préféré ?

A

Transfert d’un médicament de son site d’administration au flux sanguin

Diffusion passive (majoritaire) selon gradient de concentration

Transport actif a l’aide de protéines

34
Q

C’est quoi le LogP ? CLogP ? PSA ?

A

Coefficient de partage entre solvant organique octanol et eau pour mesurer la lipophilicité d’une mol

CLogP pareil sauf que basé sur des calculs

PSA : la surface polaire accessible exposé au solvant pour indiquer la capacité d’une molécule a traverser la mb

35
Q

C’est quoi un bon CLogP et PSA pour une bonne absorption par voie orale ? Dans le cerveau ?

A

CLogP entre 0 et 5
PSA entre 25 et 140

Dans le cerveau il faut un PSA plus bas mm que 90

36
Q

A quoi servent les outils Caco-2 et Pampa ?

A

Caco-2 :
cell epi intest sur une mb perméable (apicale)et produisent des P-gp (responsables de transport actif)

Sert a étudier le transport ACTIF/PASSIF et donc le potentiel d’absorption intestinale des médocs

PAMPA:
In vitro mb artificielle qui permet de mesurer le coefficient de perméabilité et donc le potentiel d’absorption mais uniquement PASSIF pas de transport actif here

37
Q

C’et quoi les 4 règles de Lipinski ? On les respecte encore auj ?

A

Poid mol < 500kd

Groupe donneur H < 5

Groupe accepteur H < 10

CLogP entre -1 et 5

Auj la majorité des médocs ne respectent que la moitié des critères

38
Q

C’est quoi la phase de Métabolisme ? Ces deux phases ?

A

Biotransformation des composés Xénobitiques

Phase 1 :
Foie avec les CYP450 qui va rajouter OH pour rendre les groupes plus polaires et fonctionnels

Phase 2:
Conjugaison par dif organes pour préparer excrétion

39
Q

Les enzymes responsables de la phase 1 du métabolisme dans le foie ?

A

CYP450 notamment CYP3A plus de 75% de l’élimination des médocs

40
Q

Donne un exemple de test de métabolisme in vitro ?

A

Centri diff pr recuperer enzymes des microsomes
= riches en CYP –> on voit vitesse metabolisme

41
Q

Comment identifier précisément les CYP450 impliqués dans le métabolisme du composé ?

A

On inhibe certains isoformes de CYP450 (avec pamplemousse par exemple)

42
Q

Quel est la fraction active du médicament ?

A

FORME LIBRE dans le plasma souvent seulement 1% le reste est blindé et inactif

Les molécules qui se bind sont souvent lipophile

43
Q

3 méthodes pour déterminer la forme libre d’un médoc ?

A

Dialyse équilibrée
Ultrafiltration
In vitro serum shift assay

44
Q

Que s’est il passé en 90 avec le Terfenadine ?

A

bloquent canaux potassiques (hERG) = arythmie cardiaque
aussi en presence dautres medicaments, inhib le cyp metabolisant terf ce qui aug chance dinhiber les hERG

45
Q

On a fait quoi suite a cette découverte sur le Terfenadine ? quels types d’essais ?

A

On a mis au point des tests de dépistage précoce in vitro pour détecter l’intéraction du composé et de ses métabolites

Liaisons
Patch-clamp

46
Q

C’est quoi le test Ames ? comment ca fonctionne

A

Test qui évalue le potentiel mutagène d’une substance chimique - potentiel génotoxique - carcinogène

On prend des bactéries mutantes qui peuvent pas produire d’histidine mais en ont besoin pour croître

Donc si on voit que la colonie croit apres exposition ca veut dire que elle a mute pour contourner cet handicap

1. Bases Moléculaires Des Maladies (6 decks)

Brainscape helps you reach your goals faster, through stronger study habits.
© 2024 Bold Learning Solutions. Terms and Conditions