Cours 10 Flashcards
Comment on distingue le trouble neurocong mineur du tnc majeur ?
impact ou non sur le fonctionnement
Quels sont les marqueurs biologiques de la MA ?
Pourquoi sont-ils utiles ?
Sont-ils obligatoires au dx?
- Plaques amyloïdes
- ## Dégénérescence neurofibillaires et protéine tau
- Permet d’augmenter la certitude du dx clinique de MA probable
- ## dx - détection de la phase prodromique (trouble cognitif léger) et éventuellement prodromique de la MA (plainte cognitive subjective)
ils ne sont pas obligatoire au dx pcq diff à obtenir en clinique mais utilisé ++ en recherche (plupart des hôpitaux nont pas accès à ces marqueurs)
Quelles sont les atteintes cérébales et neurochimiques associés à la MA
cest quoi le lien avec le traitement
Anomalies des plaques + DNF entraine des pertes neuronales massives dans :
- noyau basal de Meynert (ACh)
- cx entorhinal
- hippocampe
- lobes temporal, pariétal et frontal
cible de traitement : plaques amyloïdes et DNF
perte massive d’ACh dès le début de la maladie et lors de la phrase prodromique (cible de traitement : Ach)
Nommer les événements biochimiques nuisibles provoqué par hypothèse de la cascade amyloïde (remis en doute live)
- réponse inflammatoire
- activation de la microglie
- libération de produits toxiques comme les cytokines et les radicaux libres
- pourrait aussi déclencher les neurodégénérescence fribillaire (DNF) dans le neurone
Quels sont les 2 principaux changements pathologiques associées à la MA ?
- Formation de plaques amyloïdes toxiques qui produisent des dépôts qui forment des plaques à l’EXTÉRIEUR du neurone et qui aboutissent à la destruction diffuse des neurones
Réponse inflammatoire = activation de la microglie = libération de produits toxiques comme les cytokines et les radicaux libres
(pourrait aussi déclencher les neurodégénérescence fribillaire (DNF) dans le neurone)
- dégénérescence neurofibrillaires (DNF) à l’INTÉRIEUR des neurones
hyperphosphorylation protéine Tau créent amas fibrillaire
Tau s’agglutine en fibres de petit diamètre et forme des structures anormales constituées de filament appariés en hélice
tout ça crée une mort neuronale diffuse et à expansion régionale
- origine de la progression des sx
Quand les changements neuropathologiques surviennent-ils dans la MA ?
avant le stade de TNC majeur
Quels sont les 2 types de récepteurs cholinergiques et leur localisation dans le système nerveux ?
- récepteurs muscariniques
- cortex + hippocampe - récepteurs nicotiniques
- SNC, syst nerv autonome, muscles squelettiques
Comment l’ACh est-elle dégradée dans la fente synaptique ?
Par réaction enzymatiques à l’aide de 2 types de cholinestérase
- AChE
- ++ présent au niveau cérébral (sain) et un peu au niveau du SNP - BuChE
- augmentation dans cerveau qd MA
Pourquoi Ach est lié à MA ?
L’amygdale et hippo (structures de la mémoire) sont innervés par ACh
laccumulation des plaques amyloides et des DNF mène à la neurodégénérescence qui peut particulièrement affecter les projection chollinergiques = perte de mémoire
même si les voies cholinergiques se dégradent, les cibles cholinergiques post-synaptiques demeurent
donc traitement doit jouer sur le post-synaptique
Quel type de traitement existe pour la MA ?
Quels est leur objectif ?
Nommer les 3
traitement symptomatique (IAchE)
- pour stade léger à modéré
- ne permet pas la guérison
- ne permet pas de revenir à un stade antérieur de la maladie
objectif : amélioration ou maintien fonctions cognitives
Aricept, Exelon, Reminyl
(Rémi nie l’execellence d’ari 7)
ou
Donepezil, Rivastigmine, Galantamine
dona pier, rival, galant
Quel est le mode d’action de Donepezil (Aricept) ?
Inhibiteur AChE = augmente qte Ach dispo
- action réversible de longue durée
- haute sélectivité pour AChE du SNC
Aucune action sur BuCHe
Quel est le mode d’action de Rivastigmine (Exelon) ?
Inhibiteur AChE = augmente qte Ach dispo
- plus sélectif pour cortex et hippocampe
- action pseudo-irréversible (aka réversible de lui mm avec le temps)
- durée intermédiaire
Inhibiteur BuCHe au niv cellules gliales
- de façon plus variable
Quel est le mode d’action de la galantamine (Reminyl) ?
Double mécanisme
- Inhibiteur sélectif et réversible de AChE
= plus ACh dispo - Augmente libération ACh à travers modulation allostérique positive (MAP) exercé sur les récepteurs nicotiniques présynaptiques
MAP amplifie libération Ach au niv présyn + amplifie réponse au neurotransmetteur Ach au niv post-syn
Explique le mode d’action MAP de la Galantamine
- galantamine se fixe sur site distinct du récepteur nicotinique (pré et post)
- fixation modifie perméabilité canaux ioniques (aug fréquence ouverture)
- neurone cholinergique = plus excitable = augmente réponse du neurone à ACh
- crée effet amplificateur : plus d’ACh libéré (pré et post)
- meilleure réponse post-syn
La MA est-elle une maladie de la mémoire seulement ?
Non, éventuellement les patients présentent des atteintes langagières, gnosiques et praxiques (amnésie, aphasie, apraxie, agnosie)
Quels sont les 3 grands symboles neuropathologiques de la MA ?
- Les plaques amyloïdes = à l’extérieur des neurones
- Les dégénérescences neurofibillaires = dans les neurones
=
- Mort neuronale diffuse à expansion régionale dans cortex
Nommer les 2 types de récepteurs de l’ACh et où on les retrouve
- Récepteurs muscariniques : cortex et hippocampe
- Récepteurs nicotiniques : SNC, SNA, SNP (muscles squelettiques)
Quels sont les noms des nootropes utilisés dans les différentes phases de la MA?
aka ça revient aux indications
- Phase prodromique = rien :(
- stades légers à modérés =
donezepil, rivastigmine, galantamine - stades modérés à sévères
donezepil et memantine
Pourquoi on cible l’ACh dans la MA ?
à cause qu’il y a une perte massive d’ACh en raison de l’atrophie des régions limbiques
Pourquoi on cible le glutamate dans les traitments pour la MA ?
à cause de l’excitotoxicité du glutamate
= blocage NMDA n’est plus possible donc l’influx de calcium +++ provoque mort neuronale
Quels sont les effets secondaires des IAChe`
cest quoi quils ont de particulier
ils sont dose-dépendants et transitoires
global
- fatigue
CV
- syncope
- bloc cardiaque
- bradycardie
SNC
- insomnie
- étourdissements
- rêves avec agitation motrice + cauchemars
- céphalé
- confusion
- agitation
appareil locomoteur
- crampes musculaires
GI
- nausées
- diarhée
- vomissements
-anorexie
- douleurs abdominales
cest quoi les effets adverses d’un usage à long terme des IAChe ?
- anorexie
2, perte de poids - chutes et fractures de la hanche
- syncope
- bradycardie
- augmentation de lutilisation de stimulateur cardiaque
Pourquoi les IAChe ont-ils surtout des effets au stades légers à modéré dans le traitement de la MA ?
la maladie doit être assez avancé pour qu’il manque d’ach (phase prodromique = pas assez)
les cibles post-synaptiques doivent être encore présentes pour recevoir l’ACh disponible en plus grande qte (phase sévère = presque pu de cibles)
Pour quel autre trouble les IAChe pourrait être indiquer ?
Démence à corps de Lewy
démence parkisonnienne
Quels sont les effets des IAChe quand le patient réponde bien à la médication ?
- maintien des fonctions cognitives pendant 6 mois à 2 ans (pas de retour à la normale)
- déclin se poursuit, mais plus lentement
- amélioration modeste des fonctions cognitives chez 30%-40%
Comment détermine-t-on l’efficacité des IAChe lors d’essais cliniques ?
par des tests cognitifs (ADAS-Cog) exigé par la FDA
Nomme les effets secondaires de la Mémantine (7)
étourdissements
constipation
confusion
céphalée
hypertension artérielle
agitation
insomnie
Quelle est la seule indication pour la Mémantine ?
- traitement symptomatique de la MA modérée à sévère en monothérapie ou en combinaison avec un IAChe
Quels sont les effets de la bi-thérapie (IAChe + mémantine) sur la cognition dans MA ?
bi thérapie
= moins deffets secondaires
= performe mieux à mesures cognitives que mono thérapie
= moins rapidement en institution
C’est quoi l’impact mono ou bi thérapie monotrope sur l’institutionnalisation
patient traités sont moins susceptibles d’être institutionnalisé que patient non traités pendant la 1ère année de traitement
3 années suivante ya meme pu de diff entre mono ou bi thérapie
C’est quoi les recommandation de l’APA pour la MA ?
- les 3 IAChe et mémantine recommandés pour le traitement symptomatique
- peuvent aussi être bénéfiques pour traitement démence parkinsionnienne et démence a corps de Lewy (pas approuvé par santé can)
- bi-thérapie mais effets mitigés
- encourage emploi de stratégies alternatives !!
- bonne santé générale
- éviter certaines drogues
- activité mentale et physique +++
Cest quoi qu’on veut faire dans le futur pour améliorer le traitement de la MA ?
- stratégies tournées vers prévention, dx précoce, renforcement de la plasticité cérébrale
- agents qui modifient la maladie : bloquer la progression
C’est quoi le mécanisme d’action de la mémantine ?
1 Antagoniste non compétitif et d’affinité faible à modérée à canal ouvert des récepteurs NMDA, voltage dépendant
DONC bloque juste le canal ionique du NMDA qd il est ouvert
- Bloque les effets liés à la libération tonique de glutamate en se fixant au canal ionique NMDA
mémantine se lie + facilement au récepteurs NMDA que le Mg DONC bloque + efficacement influx inons calcium
- affinité faible = mémantine est retirée du canal qd décharge phasique de glutamate + dépolarisation
= pas de e2 psychotomimétiques
Donc, mémantine est un antagoniste des NMDA qui bloque l’action du glutamate
et donc
l’excitotoxicité liée au glutamate dans le cerveau des personnes avec démence
Expliquer l’excitoxicité dans la MA
au repos
- récepteurs NMDA bloqué par magnésium
neurotranmission normale
- glutamate se fixe aux NMDA et canaux s’ouvrent (entrée Ca)
- SI récepteur post = dépolarisé
- SI glycine est fixé en mm temps
Excitotoxicité MA
- plaques amyloïdes et DNF entraîne fuite constante de glutamate
= Mg bloque moins récepteurs NMDA pcq antagoniste naturel du glutamate
= influx continu de calcium qui provoque ultimement la destruction des neurones (trop de calcium dans neurone post)
Pourquoi mémantine est-elle de faible affinité ?
objectif tx MA
= diminuer activation anormale de la neurotranmission glutamatergique
MAIS blocage chronique des récepteurs NMDA = prob mémoire et neuroplasticité
solution = antagoniste de faible affinité des récepteurs NMDA
Quels sont les effets secondaires de la mémantine ?
étourdissement
constipation
confusion
céphalé
hypertension artérielle
agitation
insomnie
chié a cc
Quelles sont les indications pour la mémantine ?
- traitement symptomatique de la MA modéré à sévère en monothérapie ou en combinaison avec IAChE
