Complex Trait Genetics

Question 1

Wat is genomic imprinting?

Answer 1

Modificatie van het fenotype afhankelijk van de gameet. Oftewel een bepaald fenotype dat ontstaat is afhankelijk van het geslacht van de ouder die het gen heeft overgedragen.

Question 2

Als er een bepaald fenotype ontstaat door genomic imprinting, dan spreken we van…

Answer 2

mono-allelische genexpressie of inactivatie van een moeder/vaderlijk allel van een specifieke locus.

Question 3

Waarom is paraganglioma (tumor) een voorbeeld van genomic imprinting?

Answer 3

Omdat de tumor alleen tot expressie komt als het chromosoom van de vader komt.

Question 4

Waardoor wordt de complexiteit van een ziekte veroorzaakt?

Answer 4

Door imprinting, genetische heterogeniteit en door interatie van genen en het milieu.

Question 5

Wat is de recurrence risk?

Answer 5

Het risico dat een individu heeft doordat hij wel/niet familie is van een ziek persoon gedeeld door het risico dat iemand in de populatie de ziekte oploopt.

Question 6

Wanneer aggregeert een ziekte binnen een familie?

Answer 6

Als er na de probandus nog veel andere familieleden ziek zijn/worden.

Question 7

Wat is het nadeel van familiestudies?

Answer 7

Dat we niet weten of de ziekte door gelijke omgevingsfactoren ontstaat waarin de familie leeft of dat het een genetische oorzaak heeft.

Question 8

Wat wordt er gedaan bij populatiestudies?

Answer 8

Er worden populaties met elkaar vergeleken die een soortgelijke genetica hebben, maar qua omgeving anders zijn.

Question 9

Tweelingen zijn genotypsich vaak gelijk aan elkaar, waardoor de omgeving goed te bestuderen is. Waarom is dit alsnog lastig?

Answer 9

Omdat tweelingen zelf al niet vaak voorkomen, tweelingen die sinds geboorte gescheiden zijn zijn nog zeldzamer.

Question 10

Hoe kan de rol van genetische factoren bepaald worden m.b.v. mono- en dizygote tweelingen?

Answer 10

We kunnen de overeenstemming bepalen tussen ziekte en genotype. Als die 100% is bij monozygote tweelingen en 25-50% bij dizygote tweelingen weten we dat de ziekte genetisch bepaald wordt.

Question 11

We hebben net bepaald dat een ziekte genetisch bepaald wordt. Hoe bepalen we of de ziekte recessief of dominant is?

Answer 11

Als de overeenstemming tussen dizygote tweelingen 25% -> recessief.
Als de overeenstemming tussen monozygote tweelingen 50% -> dominant.

Question 12

Wanneer weten we dat een ziekte niet alleen aan genetische factoren te wijten is?

Answer 12

De overeenstemming is dan lager.

Question 13

Bij welke ziekten werken tweelingstudies niet en welke studies werken hier wel voor?

Answer 13

Bij sporadische ziekten. Studies die naar aggregatie kijken.

Question 14

Waarom komen er wel resultaten uit bij aggregatiestudies over sporadische ziekten en niet bij tweelingenstudies?

Answer 14

Tweelingstudies kijken naar een specifiek tijdstip waarbij een (van de) tweeling ziek of niet ziek is. Het kan nog zijn dat de andere tweeling de ziekte later pas ontwikkelt. Aggregatiestudies nemen de medische geschiedenis mee in het onderzoek, waardoor hier wel een verband gevonden kan worden.

Question 15

Welke twee manieren kan je er toch voor zorgen dat tweelingstudies bij sporadische ziekten werken?

Answer 15

Door een longitudinale benadering te kiezen of ‘affected’ anders gaan scoren (bijvoorbeeld je bent al affected als dopaminerge neuronen degraderen).

Question 16

Hoe wordt een ziekte genoemd waarbij 2-4 genen zijn betrokken en hoe wordt een ziekte genoemd als dat er meer zijn dan 4?

Answer 16

Oligogenisch en polygenisch,

Question 17

Wat is incomplete penetrantie?

Answer 17

Een gen dat iemand vatbaar maakt voor de ziekte, maar hiervoor andere omgevingsfactoren nodig heeft om ook echt de ziekte te veroorzaken.

Question 18

Wat is een fenokopie?

Answer 18

Fenotype met een ander genotype.

Question 19

Wat is een kenmerk/hallmark voor een complex kenmerk?

Answer 19

Een continu verdeling (en normaal verdeling) en het hebben van een threshold.

Question 20

Wat is het doel van associatiestudies?

Answer 20

Om ziektegenen te vinden op basis van het feit dat een marker dichtbij de ziektelocus ligt, de marker zal dan co-segregeren met het ziektefenotype.

Question 21

Worden bij deze studies families gebruikt en waarom wel/niet?

Answer 21

Ja, maar dan individuen uit de populatie die dus in een ver verleden familie van elkaar waren. Er heeft dus ook meer recombinatie plaatsevonden tussen de marker en het ziektegen.

Question 22

Wanneer werken association studies?

Answer 22

Als je werkt met grotere getalen individuen en je een uitgewerkte markermap hebt.

Question 23

Waardoor kunnen resultaten van bepaalde studies niet herhaald worden?

Answer 23

• Doordat een ziekte te breed gedefinieerd is (een locus linken aan meerdere ziektes).
• De etniciteit van de onderzoeksgroep speelt mee en dus is het onderzoek niet te herhalen bij een andere etniciteitsgroep.
• De ziekte is polygenisch

Question 24

Welke voorwaarden zijn er voor het uitvoeren van complex-trait gene studies?

Answer 24

• GWAS en linkage studies moeten statistisch significant zijn.
• Positional cloning kan gebruikt worden om de ziektelocus te mappen.
• Gencomplementatie moet uitgevoerd worden; potentiele ziektegenen testen door knock-in van wildtype te doen en kijken of dier gezond weer wordt.

Question 25

Hoe kan je nog meer een ziektegen vinden?

Answer 25

Het ziektegen is gevonden in een dier en zo probeer je het humane homoloog hiervan te vinden.

Question 26

Wanneer spreken we van linkage equilibrium?

Answer 26

Als er willekeurig wordt gepaard en er geen selectie plaatsvindt, hierdoor zijn alle allelen willekeurig associated met elkaar.

Question 27

Wanneer spreken we van linkage disequilibrium?

Answer 27

Als allelen vaker samen voorkomen dan verwacht.

Question 28

Wat verwacht je dat er met het linkage disequilibrium gebeurd over de jaren heen?

Answer 28

Dat wordt minder, aangezien er meer recombinatie en mutaties hebben plaatsgevonden.

Question 29

Wat zijn haplotype blokken?

Answer 29

Het humane genoom blijkt hierin opgedeeld te zijn, binnen deze blokken vindt geen recombinatie plaats en hierbuiten juist wel.

Question 30

Waarom hoeven we minder SNPs gebruiken bij linkage disequilibrium mapping?

Answer 30

Omdat het linkage disequilibrium van SNPs in blokken hoog is.

Question 31

Waaraan is te wijten dat de helft van het humane genoom van Europeanen en Amerikanen opgedeeld in blokken, terwijl dit bij Afrikaans-Amerikaansen een kwart is?

Answer 31

Een klein deel mensen is uit Afrika vertrokken en ergens anders zich gaan vestigen (bottle-neck effect).

Question 32

Wat houdt populatie stratificatie in?

Answer 32

Linkage disequilibrium is populatie afhankelijk, populaties moeten hierom zorgvuldig gekozen worden.

Question 33

Waarom zegt een hoge LD van een fenotype met een marker niets over de aanwezigheid van het gen dat verantwoordelijk is voor de ziekte?

Answer 33

Omdat een ziekte meer is dan een bepaald gen dat co-segregeert met een bepaald gen en marker. Ook omgevingsfactoren zijn hierbij heel belangrijk.

Question 34

Wat geeft de LOD-score ons?

Answer 34

Een indicatie voor hoe groot de kans is dat er true linkage is.

Question 35

Waardoor is GWAS effectief/Wat maakt GWAS effectief?

Answer 35

• DNA samples worden gepooled van case-control populaties, in plaats van het genotyperen van duizenden individuen.
• Ook is er een nieuwe methode voor genotypering van SNPs.

Question 36

Wat is er interessant aan geïsoleerde populaties?

Answer 36

Het is een populatie die afkomstig is van de grotere populatie, maar daarvan gescheiden zijn door een sociale of geografische reden.

Question 37

Waarom is een meer homozygote, geïsoleerde populatie voordelig voor genetisch onderzoek?

Answer 37

De populatie is jonger, waardoor de verwachting is dat er meer LD is rondom ziekteloci en er dus minder markers nodig zijn.