Cicatrização da pele

Question 1

Quais as fases do processo de cicatrização?

Como elas se sobrepõem em relação ao tempo?

Answer 1

1. inflamatória
2. proliferativa
3. maturação/ remodelação

Question 2

Quando inicia a fase inflamatória?

Quais as suas cél. protagonistas?

Como ela se subdivide?

Quais os seus objetivos principais?

Answer 2

. imediatamente após o trauma

. plaquetas e macrófagos

. hemostasia e inflamação

. remoção do tecido lesado e desvitalizado / restauração dos mecanismos de defesa locais / estabelecimento dos sinais adequados para o prosseguimento das fases subsequentes

Question 3

Qual o objetivo da etapa de hemostasia da fase inflamatória?

Como esse processo ocorre?

Answer 3

. estancar o sangramento: formar o coágulo (hemostasia e formação da matriz extracelular provisória - “andaime” por onde se deslocarão células inflamatórias, fibroblastos e fatores de crescimento - essa MEC é feita de fibrina e fibronectina)

. trauma -> ruptura tecidual -> lesão de vasos locais -> perda de sangue -> plaquetas entram em contato com colágeno subepitelial -> ativação da via intrínseca da cascata de coagulação -> agregação de plaquetas -> plaquetas se entrelaçam em rede de fibrina -> formação do coágulo

simultaneamente:

ativação do sistema nervoso simpático no local + liberação de aminas vasoativas por células lesadas no trauma -> vasoconstricção local

Question 4

Como se dá a etapa de inflamação da fase inflamatória?

Answer 4

agregação e degranulação de plaquetas + liberação de diversos fatores de crescimento (PDGF / TGF-alfa e TGF-beta / FGF / IGF / EGF) e mediadores inflamatórios das células lesadas no trauma -> início do processo inflamatório -> gradiente quimiotáxico para atração e migração de células inflamatórias + vasodilatação + aumento da permeabilidade vascular local

1^as células a chegar: neutrófilos ou polimorfonucleares (pico: 24-48h e então decai rapidamente)

2^as células a chegar: monócitos -> ao chegar no local vira macrófago ativo (pico: 48-72h e permanece por semanas)

os linfócitos possuem ação secundária na regulação do processo

Question 5

Quais são os principais fatores de crescimento liberados na etapa inflamatória da fase inflamatória?

Answer 5

fator de crescimento derivado de plaquetas: PDGF

fração alfa e beta do fator transformador de crescimento: TGF-alfa e TGF- beta

fator de crescimento de fibroblastos: FGF

fator de crescimento semelhante à insulina: IGF

fator de crescimento epidérmico : EGF

Question 6

Qual a função dos neutrófilos/ polimorfonucleares na etapa inflamatória?

Answer 6

1. limpeza do local com remoção de tecido lesado, partículas exógenas e bactérias
2. liberação de mediadores (interleucinas e fator de necrose tumoral - TNF-alfa) para amplificar o processo e atrair mais células inflamatórias

Question 7

Quais os fatores que atraem os monócitos/ macrófagos ?

Answer 7

trombina

sistema complemento

fibronectina

fatores e crescimento (TGF- alfa/ TGF- beta/ PDGF)

Question 8

Quais as funções do macrófago na inflamação?

Answer 8

é o “maestro” do processo cicatricial

. função fagocitária

. produção de citocinas e fatores de crescimento:

. angiogênese

. reepitelização

. atração e multiplicação de fibroblastos

. transformação de miofiobroblastos

. produção de colágeno e GAG

. produção de MMP

. manutenção do processo inflamatório

é mais importante que os neutrófilos

é tão importante que a sua supressão implica a inibição quase total do processo cicatricial

Question 9

Qual a função dos linfócitos na inflamação?

Answer 9

regulam o processo inflamatório, de forma secundária, através de suas diferentes subpopulações:

por exemplo:

. supressão do linfócito CD4 enfraquece a cicatriz final

. supressão do linfócito CD8 tem efeito oposto

Question 10

Quando tem início a fase proliferativa/ fibroplasia?

Quais as células protagonistas?

Qual seu objetivo?

Answer 10

. em 2 a 4 dias

. fibroblastos/ macrófagos/ queratinócitos / células endoteliais

. restaurar a cobertura epidérmica

produção da MEC

contração da ferida

angiogênese

Question 11

Quais ações ocorrem na fase de proliferação/ fibroplasia?

Answer 11

.migração e proliferação de fibroblastos

. produção da MEC

. contração da ferida

. neovascularização

. epitelização

Question 12

Qual a procedência dos fibroblastos presentes nas feridas?

O que acontece uma vez que alcançam a ferida?

Answer 12

. 1) migração de fibroblastos maduros presentes na vizinhança

2) diferenciação de células-tronco mesenquimais locais

. citocinas (PDGF/ TGF-beta/ FGF e CTGF) liberadas pelos macrófagos estimulam os fibroblastos a se proliferar -> aumenta mais ainda a sua população

Question 13

Como se dá o processo de formação da MEC transitória?

Quais seus componentes?

Answer 13

. ela é formada através do coágulo na fase de hemostasia

. fibrina e fibronectina

Question 14

Como se dá o processo de formação da MEC cicatricial?

Quais seus componentes?

Answer 14

. é produzida pelos fibroblastos na fase de proliferação

. colágenos

peptidioglicanos

glicosaminoglicanos

não contém elastina (isso justifica, em parte, a perda de flexibilidade do tecido cicatricial em relação à pele normal)

Question 15

Como ocorre a produção de colágeno na fase de proliferação?

Answer 15

. se inicia em 3 a 5 dias/ pico: 21 dias (a parti daí fica em equilíbrio com a degração)

. fibroblasto -> produz procolágeno -> hidroxilação dos resíduos de lisina e prolina no retículo endoplasmático (isso depende de vit C e ferro) -> exportação para a MEC na forma de tripla-hélice -> seus peptídeos-C terminais são clivados por proteases específicas -> formação de fibrilas

proporção normal de colágeno I e III na pele normal: 90% : 10%

nessa fase: tipo III = 30%

Question 16

Que sinal da fase de proliferação/ fibroplasia pode ser observado clinicamente?

Answer 16

elevação ou hipertrofia transitória da cicatriz

Question 17

Como se dá a contração da ferida na fase de proliferação?

Answer 17

. inicia em 4 a 5 dias e se prolonga por 2 a 3 semanas (esse prazo pode se prolongar indefinidamente em feridas crônicas)

. a contração é promovida pela alteração fenotípica dos fibroblastos em miofibroblastos (mediada por PDGF e TGF-beta1) -> expressão de integrinas na superfície dos miofibroblastos -> miofibroblastos se ligam a elementos da MEC -> contratilidade da MEC (pois os miofibroblastos possuem essa capacidade devido à presença de filamentos de actina em seu citoesqueleto)

. os fibroblastos produzem ainda a enzima lisil-oxidase -> ligação cruzada covalente entre as fibrilas de colágeno -> estabilização da redução obtida com a contração dos miofibroblastos

Question 18

Em que consiste a angiogênese?

Qual o seu objetivo?

Quais fatores estimulam esse processo?

Que sinal possível de se observar clinicamente ela gera?

Answer 18

. multiplicação das células endoteliais, sua penetração na MEC e posterior processo de tubulização

. levar fluxo sanguíneo para a ferida, provendo suas demandas energéticas e facilitando a chegada de células inflamatórias ao local

. lactato elevado

baixa tensão de O2

baixo pH

fatores de crescimento (FGF-2 / VEGF: fator de crescimento do endotélio vascular)

. aspecto avermelhado da cicatriz imatura

Question 20

Quais fatores desencadeam o processo de reepitelização?

Answer 20

. a ruptura da integridade do epitélio no trauma e o estímulo pelos fatores de crescimento (FGF/ TGF-beta/ NGF. EGF) liberados nas fases inflamatória e proliferativa

Question 21

Qual a diferença entre a reepitelização da ferida fechada primariamente e a fechada por segunda intenção?

Answer 21

ferida fechada primariamente: completamente epitelizada entre 24 e 48 horas

ferida fechada por 2^a intenção: o tempo de reepitelização depende do seu tamanho

(nesse caso os queratinócitos das bordas se diferenciam morfologicamente -> migram em direção à borda oposta através da MEC provisória -> a MEC é divida em uma porção superior: vira a crosta e uma inferior: vira o tecido de granulação -> queratinócitos encontram seus pares nas bordas opostas -> processo de inibição por contato -> migração abortada -> queratinócitos estimulados a retomar seu padrão de maturação em camadas (como na pele sã) -> liberação da crosta

. em feridas maiores: queratinócitos e células-tronco multipotentes presentes nos apêndices cutâneos (folículos pilosos, glândulas sebáceas e sudoríparas) no interior da lesão tbm funcionam como focos de reepitelização secundários, auxiliando no processo

Question 22

O que justifica o debridamento e enxertia precoce em queimaduras de 2^o grau profundo e 3^o grau?

Answer 22

isso melhora o resultado final, uma vez que a presença de epitélio sobre a ferida exerce intensa influência sobre a fibroplasia -> quanto antes a cobertura de queratinócitos se reestabelecer, menor a fibrose no local

Question 23

Quando inicia a fase de maturação / remodelação?

Quais as células protagonistas?

Qual o seu objetivo?

Answer 23

. 6 a 8 semanas (perdura 1 ano ou mais)

. macrófagos e fibroblastos

. remodelação da MEC

(o colágeno produzido na fase proliferativa era excessivo e desorganizado -> degradação do colágeno e substituição por fibras de colágeno com maior número de ligações cruzadas e alinhadas de acordo com as forças de tensão a que está submetida a pele no local -> redução do volume da cicatriz + aumento da sua força de tensão

( força de tensão atinge, nessa fase, 80 a 90% da sua resistência final, embora a cicatriz só atinja no máx. 80% da força da pele normal)

. nessa fase tbm ocorre redução na densidade de capilares e no número de fibroblastos e macrófagos por apoptose -> cicatriz madura relativamente acelular

Question 24

Qual a importância do fibroblasto no processo de remodelação?

Answer 24

é o principal agente

. produz colágeno, peptidioglicanos e glicosaminoglicanos

. também os degrada através da produção de metaloproteinases (MMP): família de 25 enzimas dependentes de zinco (colagenase/ gelatinase/ matrilisina) que, em conjunto, são capazes de degradar quaisquer elementos da MEC

Question 25

Quais as funções das MMP?

Answer 25

. degradar quaisquer elementos da MEC (colágeno/ peptidioglicano/ glicosaminoglicano)

. exerce função vital na:

angiogênese

reepitelização

migração de fibroblastos e células inflamatórias (abrindo caminho para a migração celular no interior da MEC)

. também estão envolvidas na infiltração tumoral e metástases

Question 26

Qual a importância da classificação do tipo de cicatrização?

Em que essas classificações diferem uma da outra?

Como são classificados os tipos de cicatrização?

Answer 26

. permite prever os resultados de determinado caso e estabelecer o protocolo de atendimento adequado

. diferem no tempo de resolução / fase predominante/ resultado final

. 1^a intenção

2^a intenção

3^a intenção ou 1^a intenção retardada

reepitelização

Question 27

Em que consiste uma cicatrização por primeira intenção?

Como estão as fases de cicatrização nessa classificação?

Answer 27

. é a cicatrização que ocorre em feridas em que os bordos são apostos cirurgicamente (sutura dos bordos) e logo após a lesão ou até algumas horas depois (ideal: menos de 6 horas)

. as 3 fases ficam abreviadas -> menor deposição de tecido fibrótico -> melhor resultado final

Question 28

Em que consiste uma cicatrização por segunda intenção?

Em que situações é utilizada?

Como estão as fases de cicatrização nessa classificação?

Answer 28

. são casos em que as bordas das feridas não são aproximadas

(casos de grandes perdas de substâncias ou ausência de condições locais: má circulação/ deficiencia nutricional/ radioterapia/ infecção)

. há prolongamento exacerbado das 3 fases (principalmente inflamação e proliferação) -> formação de tecido de má qualidade -> grande hipertrofia

. a contração da lesão pelos miofibroblastos tem grande importância no fechamento dessas lesões

. podem evoluir com contraturas, bridas e sinéquias

Question 29

Em que consiste uma cicatrização por terceira intenção?

Em que situações é utilizada?

Answer 29

. postergação da sutura dos bordos (1^a intenção) por alguns dias com o intuito de melhorar as condições locais

. usada em lesões contaminadas :

nesse intervalo elas se beneficiam de

• cuidados médicos: curativos e atb
• infiltração de polimorfonucleares
• > redução das chances de supuração

Question 30

Em que consiste uma reepitelização?

Em que situações ela ocorre?

Como estão as fases de cicatrização nessa classificação?

Answer 30

. lesões que fecham basicamente pela migração e multiplicação de queratinócitos

. lesões que afetam somente epiderme ou derme superficial

. as 3 fases estão muito encurtadas -> virtual ausência de cicatriz ou apenas alterações pigmentares

Question 31

Quais os principais fatores de crescimento envolvidos no processo de cicatrização?

Answer 31

1. PDGF

mais poderoso mitógeno para fibroblastos/ estimula síntese da matriz/ produz colagenase

2. EGF

epidérmico/ prolif de queratinócitos, fibroblastos e cél. endoteliais

3. TGF-alfa

angiogênese/ contração da ferida

4. TGF- beta 1 e 2

angiogênese/ síntese da MEC

5. TGF- beta 3

antagonista do beta 1 e 2/ reduz fibroplasia

6. FGF

angiogênese/ sintese de elementos da MEC e colagenases

7. VEGF

aumenta permeabilidade vascular

Question 32

Fetos operados até a 24^a sem de gest (fim do 2^o trim) não nascem com cicatriz. O que seria necessário para obter esse grau de regeneração em um adulto?

Answer 32

uma abordagem em várias frentes:

. manipulação de fatores de crescimento

. uso de substitutos de MED

. terapia gênica

. terapias celulares (emrpego de células-tronco)

. manipulação de forças mecânicas (curativo de pressão negativa)

Question 33

Como é a timeline das fases de cicatrização?

Answer 33

momento do trauma: inicia fase inflamatória

2 a 4 dias: inicia fase proliferativa

3 a 5 dias: inicia produção de colágeno

4 a 5 dias: inicia contração da ferida

6 a 8 semanas: remodelação/ maturação