chp7 T cells Flashcards
where does the Ωρίμανση and ενεργοποίηση of T cells occur + what affects them
- ΩΡΙΜΑΝΣΗ των προγονικών Τ κυττάρων συμβαίνει
στον ΘΥΜΟ ΑΔΕΝΑ - ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ των ώριμων Τ κυττάρων στην
συμβαίνει στην ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑ
—> επηρεάζονται από τα μόρια MHC
what is the desired action T cells need to do? how do we get only T cells that do that?
κατά την ωρίμανσή τους τα Τ κύτταρα πρέπει να εκπαιδευτούν’ ώστε να αναγνωρίζουν εαυτό-MHC αλλά όχι εαυτά αντιγόνα.
—> η διαδικασία επιλογής επιτρέπει την ωρίμανση μόνο Τ κυττάρων με περιορισμό MHC (MHC-restricted) και αυτοανοχή (non-self reactive)
what causes the activation/differentiation of T cells
αλληλεπίδραση του υποδοχέα των Τ κυττάρων (TCR) + αντιγονικού πεπτιδίου που παρουσιάζεται στην αύλακα ενός μορίου MHC
—> είναι απαραίτητη η παρουσία συνυποδοχέων που ενισχύουν την αλληλεπίδραση και συμμετέχουν στην μεταγωγή σήματος
what are the names of the 2 specific processes that occur in the thymus gland
- θετική επιλογή
- αρνητική επιλογή
describe the T cells found in the bone marrow before they migrate to the thymus gland for differentiation + what they are called
= Ανώριμα Τ κύτταρα (θυμοκύτταρα)
= διπλά αρνητικά κύτταρα (DN) —> CD4-, CD8-
—> δεν εκφράζουν τον TCR, CD3, CD4 ή CD8
describe the main 2 steps of the maturation of T cells + where it goes after
- Πρώιμη ανάπτυξη θυμοκυττάρων
- Δημιουργία TCR
- ανώριμων Τ κυττάρων με ευρύ ρεπερτόριο υποδοχέων - Θυμική επιλογή
- εαυτό-MHC περιορισμό
- αυτοανοχή
—> εξέλθουν στην περιφέρεια
what is the most common type of TCR? how do they get their structure (steps)?
—> τα περισσότερα αποκτούν αβ TCR
- η β αλυσίδα αναδιατάσσεται πρώτη
- συνδέεται με μια γλυκοπρωτεΐνη γνωστή ως προ-Τα αλυσίδα και σύμπλεγμα CD3
- = προ Τ-λεμφοκυτταρικός υποδοχέας ή προ- TCR (pre-T cell receptor)
- σήμα μέσω του προ-TCR επιτρέπει την συνέχιση της πορείας ωρίμανσης
- μετά αποκτούν έκφραση CD8+ και CD4+ —> διπλά θετικά- Double positive (DP)
- Τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται
- Ανασυνδυάζουν την α αλυσίδα → ολοκληρωμένος TCR → το κύτταρο μπορεί να οδηγηθεί για θετική και αρνητική επιλογή
Γιατί θυμική επιλογή;
ώριμων Τ κυττάρων πρέπει να κάνουν την αναγνώριση ξένου αντιγόνου όταν αυτό παρουσιάζεται σε σύμπλεγμα με εαυτό MHC μόριο.
—> Αλλά διάφοροι TCR δημιουργούνται με τυχαίο τρόπο, και κάποια χωρίς έμφυτη συγγένεια για ξένο Ag/εαυτό MHC:
- π.χ. αναγνώριση ξένου Ag /μη εαυτό MHC – δεν είναι χρήσιμο
- π.χ. αναγνώριση εαυτού Ag /εαυτό MHC – επικίνδυνο
define Θετική επιλογή
= επιτρέπει την επιβίωση μόνο των Τ κυττάρων των οποίων ο TCR μπορεί να αναγνωρίσει εαυτό-MHC μόριο → δημιουργία ρεπερτορίου με εαυτό-MHC περιορισμό
define Αρνητική επιλογή
= εξουδετερώνονται Τ κύτταρα τα οποία αντιδρούν πολύ
ισχυρά με εαυτά-MHC μόρια ή με εαυτά-MHC + εαυτά αντιγόνα → εξασφαλίζεται η αυτοανοχή (self-tolerance)
when the T cells are made is there a way the body ensures there will be some that have a good recognition system?
Δεν εξασφαλίζεται η δημιουργία Τ κυττάρων με TCR με υψηλή συγγένεια για εαυτό MHC/ξένο αντιγόνο
—> Το Α.Σ. βασίζεται στην πιθανότητα ότι ανάμεσα στη εκατομμύρια Τ κυττάρων που δημιουργούνται θα υπάρχει ένα με την κατάλληλη ειδικότητα να αναγνωρίσει παθογόνα πεπτίδια που παρουσιάζονται πάνω σε ένα APC
how are T cells taught to recognize self from non self?
Μόνο εαυτά πεπτίδια / εαυτά MHC παρουσιάζονται στο θύμο
—> Διασφαλίζει την επιβίωση Τ κύτταρων που εκφράζουν TCR με χαμηλή συγγένεια για εαυτό αντιγόνο
describe what happens in Θετική επιλογή + where
where? στον φλοιό του θύμου
Goal? διασφαλίζει τον εαυτό-MHC περιορισμό
ανώριμα θυμοκύτταρα αλληλεπιδρούν με τα επιθηλιακά κύτταρα του φλοιού:
- Θυμοκύτταρα που μπορεί ο TCR τους να προσδεθεί σε εαυτό μόριο MHC → λαμβάνουν προστατευτικό μήνυμα επιβίωσης → θετική επιλογή
- Θυμοκύτταρα που ο TCR τους δεν μπορεί να προσδεθεί σε εαυτό μόριο MHC → πεθαίνουν με απόπτωση → Εαυτός MHC-περιορισμός
describe what happens in Αρνητική επιλογή + where
Goal? διασφαλίζει την αυτοανοχή
where? Μυελός
εξουδετερώνει τα Τ κύτταρα που φέρουν TCRs που προσδένονται πολύ ισχυρά σε εαυτά-MHC μόρια ή σε εαυτά-MHC + εαυτά αντιγόνα
Δενδριτικά κύτταρα και μακροφάγα που εκφράζουν MHC I και II αλληλεπιδρούν με τα θυμοκύτταρα που φέρουν υποδοχείς υψηλής συγγένειας → Θάνατος με απόπτωση → Αυτοανοχή
what’s the name of the process done by the negative επιλογη? what would happen if that didn’t occur?
Η διαδικασία είναι γνωστή ως κλωνική απάλειψη (clonal deletion).
—> Αποτυχία αρνητικής επιλογής για τα αυτοδραστικά T κύτταρα έχει ως αποτέλεσμα την ανάπτυξη αυτοάνοσων νοσημάτων π.χ. διαβήτης τύπου I
where do the T cells go and describe the beginning of the process that will lead to their differentiation
- CD4+ και CD8+ T κύτταρα αφήνουν το θύμο
- μπαίνουν στην κυκλοφορία/περιφέρεια (παρθένα κύτταρα)
- Επανακυκλοφορούν συνεχώς μεταξύ του αίματος και της λέμφου κάθε 12-24h
—-> Παρθένα κύτταρα βρίσκονται σε φάση ηρεμίας, G0 του κυτταρικού κύκλου με συμπυκνωμένη χρωματίνη και λιγοστό κυτταρόπλασμα
—> Είναι ώριμα αλλά δεν έχουν συναντήσει ακόμα αντιγόνο
The ώριμα παρθένα κύτταρα T cells need help to differentiate. Explain the process
—> Η αλληλεπίδραση ενός παρθένου Τ κυττάρου με ένα APC είναι το αρχικό γεγονός μιας ειδικής ανοσολογικής απόκρισης
- μη ειδική ανοσία ενεργοποιείται στο σημείο της λοίμωξης ή καταστροφής του ιστού → ενεργοποίηση των APC
- Τα APC επεξεργάζονται & παρουσιάζουν τα ξένα αντιγόνα σε σύμπλεγμα με MHC τάξης I ή II στους λεμφαδένες
- Λεμφαδένες περιπολούνται από T κύτταρα → εκκίνηση της ειδικής ανοσολογικής απόκρισης
explain each part of the TCR complex and how it allows the activation to occur + what it leads to
CD2 —> Προσκόλληση to allow T cells to bind well
TCR- CD3 —> Αναγνώριση αντιγόνου + Μεταγωγή
σήματο
CD28 —> Συνδιεγερτικό μήνυμα
LFA-1 —> Προσκόλληση
—> συναντήσουν APC που φέρει στην επιφάνεια του σύμπλεγμα MHC:πεπτιδίου που το αναγνωρίζουν μέσω του TCR και το προσδένουν
There are 3 signals needed to activate T cell activation. Explain and describe them
- διαμεσολαβείται μέσω της αντιγονοειδικής αναγνώρισης του TCR-MHC:πεπτίδιο
—> Δεν είναι αρκετό για πλήρη ενεργοποίηση του Τ κυττάρου - συνδιεγερτικό σήμα απαιτείται για την πλήρη ενεργοποίηση των Τ κυττάρων
—> CD28 συνδιεγερτικός υποδοχέας πάνω στα T κύτταρα αλληλεπιδρά με τους συνδιεγερτικούς προσδέτες CD80/86 (B7) πάνω στα APCs - από κυτταροκίνες που εκκρίνονται στο περιβάλλον
—> Ενίσχυση της εισόδου στο κυτταρικό κύκλο και του πολλαπλασιασμού
what happens if there is απουσία του συνδιεγερτικού μηνύματος
οδηγεί το Τ κύτταρο σε ανέργεια (anergy), δηλαδή σε κατάσταση μη απόκρισης
explain how the second signal is activated?
- Δενδριτικά κύτταρα & άλλα APC ενεργοποιούνται από πρόσδεση αντιγόνου (PAMP) πάνω σε υποδοχείς PRR
- αυτό θα προκαλεί την έκφραση συνδιεγερτικούς προσδέτες – CD80/86 και εκκρίνουν κυτταροκίνες
- αλληλεπίδραση συνδιεγερτικού υποδοχέα (CD80/86) πάνω στο Τ κύτταρο
why are there Αρνητικοί συνδιεγερτικοί υποδοχείς
- Αναστέλλουν τη μεταγωγή σήματος μέσω του TCR
- Διατηρούν τη περιφερική ανοχή των Τ κυττάρων και μειώνουν τη φλεγμονή
what is + the function of the CD28 receptor in the activation of T cells
- Αλληλεπιδρά με τα μέλη της υπεροικογένειας ανοσοσφαιρινών CD80 (B7-1) & CD86 (B7-2), που εκφράζονται μόνο από επαγγελματικά APC:
- DC εκφράζουν συνέχεια τους CD80/86
- Μακροφάγα & Β κύτταρα εκφράζουν τους CD80/86 μόνο μετά από ενεργοποίηση - Η αλληλεπίδραση του μορίου CD28 (στην επιφάνεια του Τ κυττάρου) με το CD80/86 (στην επιφάνεια του APC) είναι καθοριστικό συνδιεγερτικό σήμα κατά την έναρξη της ενεργοποίησης
define Κλωνική ανέργεια + what causes it
= κατάσταση μη απόκρισης που χαρακτηρίζεται από την ανικανότητα των κυττάρων να πολλαπλασιάζονται μετά από αναγνώριση συμπλέγματος πεπτιδίου-MHC
—> Εξαρτάται από την παρουσία ή απουσία συνδιεγερτικού μηνύματος
name an important Αρνητικοί συνδιεγερτικοί υποδοχείς + how it works, how is it expressed etc
CTLA-4 (CD152)
- Στενά συναφές με το CD28
Expression:
- Δεν εκφράζεται συνεχώς σε παρθένα Τ κύτταρα —> έκφραση επάγεται 24h μετά την ενεργοποίηση παρθένων Τ κυττάρων
- χαμηλότερη έκφραση σε σχέση με το CD28 αλλά έχει υψηλότερη συγγένεια για το CD80/86 από το CD28 → CTLA-4 ανταγωνίζεται με το CD28
Function:
- CTLA-4: διακόπτει το θετικό μήνυμα των TCR-MHC:Ag και CD28:CD80/86
- Αλληλεπιδρά με το CD80/86, αλλά δρά ανταγωνιστικά πρός μηνύματα ενεργοποίησης του T κυττάρου → αρνητική συνδιέγερση
how can we do the Αναστολή του CTLA-4 + why would we use that
με μονοκλωνικά αντισώματα σε θεραπεία:
- για καρκίνο
- χρήση στο μεταστατικό μελάνωμα
describe what happens after T cells gets all the signals and is activated
- αλλάζουν το μεταγραφικό τους πρόγραμμα
- το κύτταρο μεγεθύνεται σε βλάστη και πολλαπλασιάζεται σε πολλούς κλώνους
- οι κλώνοι διαφοροποιούνται σε ειδικούς υποπληθυσμούς δραστικών και μνημονικών κυττάρων
- δραστικά Τ κύτταρα εγκαταλείπουν τα 2γενή όργανα και μεταναστεύουν στην πάσχουσα περιοχή
- καταστρέφουν παθογόνα με άμεσο ή έμμεσο τρόπο
what do κυτταροκίνες do for the activation process + what are they secreted by
- Υπεύθυνες να οδηγούν τα TH κύτταρα προς διαφοροποίηση σε ένα από τους διάφορους υποπληθυσμούς
- Παράγονται από τα APC ή γειτονικά κύτταρα που έχουν ενεργοποιηθεί από αντιγόνο
explain the action of CD4+ cells
- εκκρίνουν κυτταροκίνες & οργανώνουν τη δράση άλλων κυτταρικών τύπων:
1. B κύτταρα —> ρυθμίζουν την ενεργοποίηση & παραγωγή Ab
2. Mακροφάγα —> ενισχύουν τη φαγοκυτταρική, αντιμικροβιακή, κυτταροτοξική & αντιγονοπαρουσιαστική ιδιότητα - Απαιτούνται για την ανάπτυξη των B κυττάρων & CD8+ T κυττάρων μνήμης
what is needed for the activation of CD4+
αναγνώριση του αντιγόνου σε μόριο MHC στην επιφάνεια του Β λεμφοκυττάρου ή μακροφάγου
Name and describe the different types of Th cells
TH1 —> εκκρίνουν IFNγ, άμυνα έναντι ενδοκυττάριων παθογόνων, φλεγμονώδη αντίδραση
TH2 —> εκκρίνουν L-4, IL-5, IL-13, άμυνα έναντι ελμίνθων, αλλεργικές αντιδράσεις
TH17 —> έκκριση IL-17, άμυνα έναντι βακτηρίων, ρόλος σε φλεγμονώδη νοσήματα
describe the roles of Th1
- ανταποκρίνονται σε ιικές λοιμώξεις & άλλα ενδοκυτταρικά παθογόνα
- εμπλέκονται στις αντιδράσεις υπερευαισθησίας (delayed type hypersensitivity reaction)
- Εκκρίνουν IFNγ —> Ενεργοποίηση μακροφάγων (ενίσχυση αντιμικροβιακήςδράσης)
list the λειτουργίες των TH2 κυττάρων
- αντιμετωπίζουν λοιμώξεις από εξωκυττάρια παράσιτα (έλμινθες) μέσω ενεργοποίησης των εοσινόφιλων
- Εκκρίνουν —> IL-4, IL-5, IL-13
list the λειτουργίες των TH17 κυττάρων
- μεσολαβητές της φλεγμονώδους αντίδρασης
- εκκρίνουν IL-17 και IL-22
other than producing cytokines, what else do Th1 and Th2 do?
Καταστέλλουν την ωρίμανση & δράση του άλλου υποπληθυσμού → αλληλορύθμιση
eg IFN-γ secreted by Th1 will decrease the function of Th2
describe facts about Μνημονικά Τ κύτταρα (what they are, activation, how long they stay)
- μακρόβια & σε φάση ηρεμίας στη G0 φάση του κυτταρικού κύκλου
- Παραμένουν για μεγαλύτερη διάρκεια στους λεμφαδένες & στα δευτερογενή λεμφικά όργανα, μεταναστεύουν σε τεταρτοταγείς λεμφικούς ιστούς όπου ήταν η αρχική λοίμωξη
- Δευτερογενής ανοσολογική απόκριση —> γρήγορη, ισχυρή, πιο αποτελεσματική από την πρωτογενή απόκριση
- Ενεργοποιούνται πιο εύκολα (μπορούν να ενεργοποιηθούν από δενδριτικά, Β κύτταρα ή μακροφάγα ενώ τα παρθένα T κύτταρα μόνο από δενδριτικά)
- Εκφράζουν διαφορετικά μόρια κυτταρικής προσκόλλησης & συνδιεγερτικά μόρια → αλληλεπιδρούν με ευρύτερο φάσμα APC
- Πιο ευαίσθητα στην ενεργοποίηση
what causes Απόπτωση των δραστικών Τ κυττάρων? what happens if they can’t do apoptosis
διαμεσολαβείται από τον TCR μέσω του μονοπατιού Fas:
– Έκφραση Fas/FasL επάγεται κατά την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων
—> Ποντίκια που δεν έχουν λειτουργικό Fas/FasL εμφανίζουν αυτοάνοσα νοσήματα
what is Bare lymphocyte syndrome type II (cause, pathophysiology, symptoms)
= ανεπάρκεια σε μόρια MHC τάξης II λόγω μεταλλάξεων σε γονίδια που κωδικοποιούν ειδικούς μεταγραφικούς παράγοντες, απαραίτητους για την έκφραση των μορίων MHC II
—> Έλλειψη CD4+ T λεμφοκυττάρων, γιατί δεν μπορούν να ωριμάσουν στο θύμο αδένα στην απουσία των μορίων MHC II.
- Φυσιολογική παραγωγή CD8+ T λεμφοκυττάρων
- Φυσιολογική παραγωγή Β λεμφοκυττάρων αλλά έχουν υπογαμμασφαιριναιμία (έλλειψη αντισωμάτων IgG)
- οι ασθενείς δεν μπορούν να ανταποκριθούν ούτε σε ενδοκυττάρια αλλά ούτε και σε εξωκυττάρια παθογόνα
Συμπτώματα:
- επανεμφανιζόμενες ευκαιριακές λοιμώξεις (συνήθως μυκητιασικές πχ με Candida)
- αργή ανάπτυξη
- χρόνια διάρροια
- σηψαιμία
- Δεν επιβιώνουν λόγω των λοιμώξεων και πεθαίνουν σε νεαρή ηλικία (περίπου στο 4ο έτος της ζωής τους)
