chp10 Ανοχή & Αυτοανοσία Flashcards
describe what Αυτοανοσία is + types + what can be the cause
- Δυσλειτουργία του Α.Σ.
—> ακατάλληλη χυμική ή/& Τ κυτταρομεσολαβητική απόκριση έναντι εαυτών αντιγόνων - Αποτυχία της διατήρησης ανοχής σε εαυτά αντιγόνα
—> Γενετική προδιάθεση & περιβαλλοντικοί παράγοντες
—> Οργανοειδικά ή συστημικά αυτοάνοσα συστήματα
is there circumstances when autoimmunity is beneficial/normal?
Η αυτοδραστικότητα είναι μια φυσιολογική διαδικασία για την αναγέννηση & επούλωση πληγών (κάθαρση αποπτωτικών σωματιδίων)
how does our body protect us from autoimmunity?
= ανοχή
—> σειρά μηχανισμών που προστατεύουν κάθε άτομο από
τα δυνητικά αυτοδραστικά λεμφοκύτταρα
—> Αποτυχία του Α.Σ. διατήρησης ανοχής causes την ανάπτυξη αυτοανοσίας
Name 3 ways of developing ανοχή σε εαυτά αντιγόνα
- Κεντρική ανοχή (Central Tolerance)
- Εξάλειψη αυτοδραστικών Τ & Β κυτταρικών κλώνων
- Συντελείται στα πρωτογενή λεμφικά όργανα
—> Μυελός των οστών για τα Β λεμφοκύτταρα
—> Θύμος αδένας για τα Τ λεμφοκύτταρα - Περιφερική ανοχή (Peripheral Tolerance)
- Συντελείται στα δευτερογενή λεμφικά όργανα
- Κλωνική ανέργεια (clonal anergy) (έλλειψη συνδιεγερτικού σήματος)
- Κλωνική απαλοιφή —> εξάλειψη αυτοδραστικών Τ & Β κυτταρικών κλώνων
- Κλωνική απενεργοποίηση/καταστολή (Clonal suppression) (μέσω των Tregs) - Ανοσολογική άγνοια (Immunological ignorance)
- Απομόνωση ή διαμερισματοποίηση των Ag ώστε να μη συναντούν τα αυτοδραστικά λεμφοκύτταρα υπό φυσιολογικές συνθήκες
- Immune privileged sites —> μάτια, όρχεις, εγκέφαλος, πλακούντας
describe the process done in the Κεντρική Ανοχή σε Β κύτταρα στο μυελό των οστών
BCR production in the bone marrow occurs and needs to be controlled:
- θετική επιλογή
- allowed to proceed in their development
- Μη αυτοδραστικός BCRs
- Χαμηλά επίπεδα BCR - Αρνητική επιλογή
- Επεξεργασία του υποδοχέα (Receptor editing) —> the alteration of the BCR specificity by modifying the genes that encode it. This process aims to change the specificity of the BCR to make it non-autoreactive = έκφραση νέου BCR
- Αυτοδραστικός BCR —> απόπτωση (διαγραφή)
how to control the production of T cells?
- αρνητική επιλογή / κλωνική διαγραφή :
- Επαγωγή θανάτου σε μερικά (όχι σε όλα) κύτταρα που φέρουν δυνητικά αυτοδραστικούς TCRs ή BCRs
- εξουδετερώνονται Τ κύτταρα τα οποία αντιδρούν πολύ ισχυρά με εαυτά-MHC μόρια ή με εαυτά-MHC + εαυτά αντιγόνα → εξασφαλίζεται η αυτοανοχή (self-tolerance) - Θετική επιλογή (positive selection):
- επιτρέπει την επιβίωση μόνο των θυμοκυττάρων των οποίων ο TCR μπορεί να αναγνωρίσει εαυτό MHC μόριο
- δημιουργία ρεπερτορίου με εαυτό-MHC περιορισμό
Describe how to control the production of TCRs in the Θύμο αδένα
Θετική επιλογή:
- για τα θυμοκύτταρα που φέρουν TCR που μπορεί να προσδένει εαυτά-MHC μόρια.
- Κύτταρα που αποτυγχάνουν δεν επιλέγονται θετικά και πεθαίνουν με απόπτωση → εαυτός MHC περιορισμός
Αρνητική επιλογή:
1. για τα θυμοκύτταρα που φέρουν TCR με πολύ υψηλή συγγένεια για εαυτά μόρια MHC χωρίς αντιγόνο
2. για εαυτά αντιγόνα που παρουσιάζονται με εαυτά μόρια MHC —> ευατα ag παρουσιάζονται σε TCRs ως σύμπλοκο με μόριο MHC
—> υψηλή συγγένεια TCR-MHC I:Ag
—> αυτοανοχή
define Περιφερική ανοχή
= είναι η διαδικασία απενεργοποίησης των αυτοδραστικών Τ & Β λεμφοκυττάρων στην περιφέρεια, καθιστώντας τα ανίκανα να αποκριθούν σε εαυτά Ag
name the 3 Μηχανισμοί περιφερικής ανοχής
- Κλωνική ανέργεια (clonal anergy)
- Κλωνική διαγραφή (clonal deletion)
- Ρύθμιση από TREGs - κλωνική καταστολή (clonal suppression)
how is the ενεργοποίηση παρθένων Τ κυττάρων usually done? what happens during clonal anergy?
1ο σήμα —> TCR:πεπτίδιο + MHC
2ο συνδιεγερτικό σήμα —> CD28 με CD80/86
Απουσία συνδιεγερτικού σήματος → ανέργεια (anergy)
what happens exactly when anergy occurs?
- Ανικανότητα πολλαπλασιασμού
- Ανικανότητα παραγωγής IL-2 μετά από διέγερση με το ειδικό Ag
define Ανέργεια vs Κλωνική ανέργεια
ανέργεια = μια κατάσταση έλλειψης απόκρισης (μη απόκρισης) των κυττάρων σε αντιγονικό ερέθισμα
Κλωνική ανέργεια = μη απόκριση των Τ κυττάρων έπειτα από αντιγονικό ερέθισμα μέσω του TCR
what’s another method that falls under Κλωνική Ανέργεια
- Ενεργοποιημένα T κύτταρα εκφράζουν CTLA4
—> Συνδιεγερτικό σήμα από CD28 προκαλεί αύξηση των επιπέδων έκφρασής του - CTLA4 ανταγωνίζεται το CD28 για πρόσδεση στο B7 στα APCs & αναστέλλει την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων
—> Απενεργοποιεί την δραστηριότητα των Τ κυττάρων
—> ρυθμίζει την ανοσολογική απόκριση
(both CTLA-4 and CD28 use B7 to bind on APCs and compete together, CTLA-4 deactivates T cells when it binds to B7 vs CD28 activates it)
describe generally the process of Κλωνική Διαγραφή
Η αναγνώριση εαυτών-Ag πυροδοτεί την ενεργοποίηση μονοπατιών της απόπτωσης με αποτέλεσμα την εξάλειψη (κλωνική διαγραφή) των αυτοδραστικών λεμφοκυττάρων
—> επαγώμενος από την ενεργοποίηση κυτταρικός θάνατος (activation induced cell death, AICD)
define + describe AICD
= Σημαντικός ομοιοστατικός μηχανισμός που ρυθμίζει το μέγεθος της δεξαμενής των Τ κυττάρων και απομακρύνει από την περιφέρεια τα Τ κύτταρα που αναγνωρίζουν εαυτά Ag
2 μηχανισμοί AICD:
1. Έκφραση Fas
2. Προ-αποπτωτικές πρωτεΐνες
describe the steps of apoptosis by Έκφραση Fas σε T κύτταρα
- Ενεργοποιηση T κύτταρα
- Τα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα προκαλεί την επαγωγή έκφραση FasL
- FasL επάγει τον τριμερισμό του Fas → επιστράτευση FADD & κασπασών
- πυροδότηση αυτοεπαγώμενου σήματος κυτταρικού θανάτου —> απόπτωση
—> FasL μπορεί να προσδεθεί σε Fas στο ίδιο Τ κύτταρο με αποτέλεσμα την επαγωγή θανάτου του ίδιου κυττάρου
Describe the steps of Προ-αποπτωτικές πρωτεΐνες
- Αναγνώριση εαυτού-Ag
- πυροδοτεί την παραγωγή προ-αποπτωτικών πρωτεϊνών στα Τ κύτταρα
- απελευθέρωση μιτοχονδριακών πρωτεϊνών στο κυτταρόπλασμα όπου και ενεργοποιούν τις κασπάσες
- κυτταρικός θάνατος μέσω της μιτοχονδριακής οδού → απόπτωση
how can the immune system retract the pro-apoptotic proteins when microbial Ag enter the body
- συνδιεγερτικά μηνύματα και αυξητικούς παράγοντες παράγονται στην ανοσοαπόκριση
- ενεργοποιούν τις αντι-αποπτωτικές πρωτεΐνες
- η δράση των προ-αποπτωτικών πρωτεϊνών καταστέλλεται
what causes the κλωνική καταστολή + describe it
Ρυθμιστικά T κύτταρα (ΤREG): CD4+CD25+ T κύτταρα
- Καταστέλλουν τις αυτοάνοσες εκδηλώσεις
- Αναπτύσσονται στο θύμο αδένα
- παραμένουν στην περιφέρεια
- Υπερεκφράζουν τον Foxp3 μεταγραφικό παράγοντα (needed για ρύθμιση ανάπτυξης & λειτουργίας των Treg)
what happens if there’s ελαττωματική ανάπτυξη ή δυσλειτουργία of TREG
προκαλεί αυτοάνοσα και φλεγμονώδη νοσήματα
where do TREGs cause an effect and how
- Επαγωγή περιφερικής ανοχής στα δευτερογενή λεμφικά όργανα & σε θέσεις φλεγμονής
- Καταστέλλουν την απόκριση σε εαυτά Ag
—> Αναγνωρίζουν εαυτά Ag
—> αναγνωρίζουν μερικά ξένα μέσω δέσμευσης TCR
name and describe the 2 types of TREG
- nTREGs (natural TREGs):
- Δημιουργούνται στο θύμο
- κατά τη διάρκεια της αρνητικής επιλογής
- πιθανόν να εξειδικεύονται στη ρύθμιση αποκρίσεων έναντι εαυτών Ag & στην αναστολή της αυτοανοσίας - iTREGS (induced TREGS ):
- Διαφοροποίηση των ΤΗ κυττάρων έπειτα από αναγνώριση εαυτού αντιγόνου
- ενεργοποίηση στην περιφέρεια
how can we do the καταστολή της Τ κυτταρομεσολαβητικής απόκρισης από τα TREG
Μέσω αναστολής της ενεργοποίησης και διαφοροποίησης των παρθένων Τ-κυττάρων σε δραστικά κύτταρα
—> Εξ-επαφής μηχανισμοί OR
—> με έκκριση κυτταροκινών
Name all the μηχανισμοί καταστολής of ρυθμιστικά CD4+ T κύτταρα
- άμεση επαφή:
- θανάτωση των APCs ή δραστικών Τ κυττάρων έπειτα από άμεση επαφή με τα TREGs
- τα οποία ελευθερώνουν περφορίνη & θρυμματίνες - Μέσω CTLA-4
- Έκφραση ψηλών επιπέδων CTLA-4 στα TREGs
- Πρόσδεση CTLA-4 που εκφράζεται σε TREG με το CD80/86 σε APC
- αναστείλει τη λειτουργία του APC
—> ↓ έκφρασης συνδιεγερτικών μορίων
—> ↓ έκκρισης προ-φλεγμονώδων κυτταροκινών (IL-6 & TNFα)
—> Επαγωγή έκφρασης διαλυτών παραγόντων που αναστέλλουν κύτταρα του A.Σ. - Έκκριση ανοσοανασταλτικών κυτταροκίνων:
- από τα TREGs
- IL-10, TGFβ & IL-35
- αναστολή των T κυττάρων & APC Ρυθμιστικά CD4+ T κύτταρα- μηχανισμοί καταστολής - Αντιγονοειδικό μονοπάτι:
- TREGs αναστέλλουν την παρουσίαση του αντιγονοειδικού τους Ag από τα APCs ή
- αναστέλλουν τα δραστικά Τ κύτταρα που μοιράζονται την ίδια αντιγονοειδικότητα
—> όχι όμως Τ κύτταρα με διαφορετική αντιγονοειδικότητα - Συνδεδεμένη καταστολή / linked suppression:
- TREGs μπορούν να προκαλέσουν καταστολή Τ κυττάρων που αναγνωρίζουν άλλο Ag
- υπό την προϋπόθεση ότι το TREG και το “bystander” T κύτταρο που αναγνωρίζει άλλο Ag αλληλεπιδρούν με το ίδιο APC
name an example of a disease caused by Ανεπάρκεια ρυθμιστικών T κυττάρων
Σύνδρομο IPEX:
- Χ σύνδρομο ανοσολογικής δυσλειτουργίας
- πολυενδοκρινοπάθειας & εντεροπάθειας
- μεταλλάξεις στο γονίδιο FoxP3
Μητέρες ασθενών με IPEX:
- τυχαία απενεργοποίηση χρωμοσώματος Χ
- ετερογενής πληθυσμόςTregs —> φυσιολογικός ή μειωμένος αριθμός Τregs ή Τregs με λειτουργική βλάβη
describe generally how the Περιφερική ανοχή στα Β κύτταρα developed
Σε ώριμα αυτοδραστικά Β κύτταρα που συναντούν στην περιφέρεια:
- το ειδικό εαυτό Ag σε ψηλές συγκεντρώσεις επάγεται η ανέργεια
- δεν μπορούν να αποκριθούν στο εαυτό Ag
—> Για την ενεργοποίηση των Β κυττάρων σε θυμοεξαρτώμενα αντιγόνα είναι απαραίτητη η βοήθεια από τα Τ βοηθητικά κύτταρα
—> απουσία αυτοδραστικού Τ κυττάρου προκαλεί την ανέργει
what can cause the peripheral ανοχή να παραβιαστεί (to be breached)
- Παραβίαση από μολύνσεις
- Παραβίαση από υπεραντιγόντα (Superantigens) (δεν χρειάζεται συνδιεγερτικό σήμα)
- Μοριακός μιμητισμός (Ag μικροβίων που μιμούνται τα Ag του ξενιστή)
what are the 2 types of autoimmune disease that can be caused by a breach in the tolerance mechanisms
- συστημικά
- οργανοειδικά
Name 2 types of factors that play a role στην επαγωγή ευαισθησίας σε αυτοανοσία
- Περιβαλλοντικοί παράγοντες:
- Έκθεση σε μικρόβια
- δίαιτα
- λοιμώξεις - Γενετικοί παράγοντες:
- Συσχέτιση έκφρασης αλληλομόρφων MHC και ευαισθησίας στην αυτοανοσία
- Μεταλλάξεις που απενεργοποιούν τα γονίδια AIRE & FoxP3 οδηγούν σε ανοσοανεπάρκειες
List and name what diseases can be caused by γονίδια που συνδέονται με την ανάπτυξη αυτοάνοσων νοσημάτων
- AIRE —> Autoimmune polyendocrine syndrome
- Πρωτεΐνες του συμπληρώματος (C2, C4) —> Ασθένεια που μοιάζει με λύκο
- Fas, FasL
—> Ζωικά μοντέλα Lpr/ gld
—> ALPS στον άνθρωπο - FcγRIIb —> Ασθένεια που μοιάζει με λύκο
- Foxp3 —> IPEX
- IL-2 / IL-2Rα/β —> Διάφορα αυτοάνοσα νοσήματα
(πολυμορφισμοί αυξάνουν το ρίσκο) - NOD-2 —> Νόσος του Crohn
- PTPN22 —> Διάφορα αυτοάνοσα νοσήματα
describe what causes αυτοάνοσο νόσημα
Προκαλείται από την αποτυχία ανάπτυξης διαδικασιών ανοχής που προστατεύουν το ξενιστή από τη δράση των αυτοδραστικών λεμφοκυττάρων
—> Τα αυτοδραστικά Ab ή αυτοδραστικά Τ κύτταρα προκαλούν την καταστροφή εαυτών πρωτεϊνών & οργάνων
—> Χυμική (autoAbs) ή κυτταρομεσολαβητική (αυτοδραστικά T κύτταρα) απόκριση έναντι εαυτών αντιγόνων
how are αυτοάνοσα νοσήματα fought off?
- Θεραπευτική αγωγή με ανοσοκατασταλτικά ευρύτερου
φάσματος:
Γενικά ανοσοκατασταλτικά
—> τα κορτικοστεροειδή, κυκλοφωσφαμίδιο & αζαθειοπρίνη
—> μείωση πολλαπλασιασμού λεμφοκυττάρων - Αφαίρεση συγκεκριμένου οργάνου:
eg θυμεκτομή σε ασθενείς με myasthenia gravis - Θεραπείες που αναστέλλουν στάδια της φλεγμονώδους
διαδικασίας:
a) Αναστολείς του TNFα: αναστολή των πρώιμων σταδίων της φλεγμονής
b) Στατίνες (Statins)
—> φάρμακα τα οποία μειώνουν τα επίπεδα
χοληστερόλης στο αίμα:
- μείωση των επιπέδων της CRP στον ορό
- μείωση των επιπέδων προ-φλεγμονώδων κυτταροκινών και
- μείωση της έκφρασης μορίων προσκόλλησης στα ενδοθηλιακά κύτταρα
- Θεραπεία που προκαλεί ανοσοκαταστολή συγκεκριμένων
κυτταρικών τύπων:
- μονοκλωνικό Ab έναντι CD20 στα Β κύτταρα —> αφαίρεση Β κυττάρων
- Μεταφορά TREGs ή καταστολή των TH17 κυττάρων - Στρατηγικές που επεμβαίνουν με τα συνδιεγερτικά σήματα:
- έλεγχος της ενεργοποίησης των Τ κυττάρων - Αντιγονοειδική ανοσοθεραπεία
- eg αύξηση των TREGs & διαμόρφωση της λειτουργίας των APC
