Chimie pharmaceutique des corticoïdes systémiques Flashcards
- Messagers chimiques puissants
- Distribution sanguine tout le corps
- Induction de changements majeurs pour l’adaptation à moyen et long terme
HORMONES
En complément du SNA, responsable du maintient de l’homéostasie de l’organisme
HORMONES
Nous sommes en faible concentration sanguine
Hormones ANDROGÈNES
Propriétés des hormones STÉROÏDIENNES(ANDROGÈNES)
Faible concentration Liposoluble Forte affinité pour récepteurs Pas stockées et libérées direct ds sang Métabolisme comme rx Liaison protéique + Biosynthèse par enzymes spécifiques
STRUCTURE DES HORMONES STÉROÏDIENNES (ANDROGÈNES)
4 CYCLES DE CARBONE
3x 6C et 1x 5C
J’ai 21C
pregnane
J’ai 19C
Androstane
J’ai 27 C
Cholestane
J’ai 18 C
estrane
Quelle enzyme clive l’étape de cholestérol en prégnénolone?
P450scc
Différences a/n du nb de carbones entre androgènes, glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes
ANDROGÈNE: 19 C
GLUCO et MINÉRALO: 21 C
ESTRADIOL : 18 C
Minéralocorticoïdes
Aldostérone est le principal (rétention Na, eau et sécrétion K)
MA: avec pompe Na K ATPase
Fonction: régulation des électrolytes (balance hydrique et électrolytique)
Régulation: Augmentation de K, diminution Na ou vol. sanguin ou TA = sécrétion aldostérone
SRAA, ACTH, facteur natriurétique auriculaire, concentrations en K et Na
Les glucocorticoïdes : régulation et rôles
Rôle de métabolisme et de R au stress (anti-inflammatoire, immunosuppresseur, augmente glycémie, néoglucogenèse, catabolisme protéine, etc.)
Régulation par rétrocontrôle négatif (CRH - ACTH par cortex fasciculé)
STÉROÏDES C19
DHEA
Androstènedione
Androstènediol (affinité pour récepteurs à oestrogènes)
N’ont pas d’activité par eux-mêmes sauf après conversion enzymatique
MA des corticostéroïdes
PRINCIPAL: forme monomérique. Répression des protéines inflammatoires (NPkB, AP1)
Forme homodimérique augmente les protéines anti-inflammatoires
R glucocorticoïdes - GR. Retrouvé ds toutes cellules
R minéralocorticoïdes - MR. Retrouvé ds rein
VRAI OU FAUX: la forme homodimérique est le MA principal des glucocorticoïdes.
FAUX. forme MONOmérique est la principale et diminue les protéines proinflammatoires
Syndrome de Conn
Hypersécrétion aldostérone souvent causée par une tumeur surrénalienne
EFFETS CLINIQUES: HTA, hypoK (paralysie musculaire)
Tx chirurgical
Cushing
Hypersécrétion de glucocortico
EFFETS: visage lunaire, redistribution graisse, vergetures pourpres sur l’abdomen, etc.
TX: chirurgical ou ketoconazole, metyrapone (inhibe la synthèse cortisol)
• Hypersécrétion de glucocorticoïdes • Effets cliniques: • Redistribution des graisses • Vulnérabilité aux contusions • Peau de visage rougeâtre • Abdomen couvert de vergetures • Traitements: • Ablation de la tumeur • Ablation unilatérale de la surrénale • Réduit la sécrétion de cortisol par médicament (Kétoconazole)
CUSHING
• Hypersécrétion de l’aldostérone
• Souvent causé par une tumeur surrénalienne
• Réduction anormale des concentrations de K+ de
l’organisme et une rétention excessive du sodium et de l’eau.
• Effets cliniques:
• Hypertension
• Manque de dépolarisation des neurones et paralysie
musculaire (Manque de K+)
• Traitement:
• Chirurgical
Syndrome de Conn
Hyposécrétion de l’aldostérone • Hyposécrétion de cortisol • Effets cliniques: • Asthénie avec courbatures • Hypotension artérielle • Amaigrissement avec anorexie • Mélanodermie (hyperpigm.) • Traitements:
Addison
Fludrocortisone
Tx Addison. Effet minéralo et glucocortico
• Hypersécrétion en stéroïdes C19
• Augmentation de la
Déhydroépiandrosterone (DHEA), de l’androstènediol (DIOL) et l’androstenèdione
TX: cyprotérone
Hisurtisme hyperandrogénique
Tx Cushing
Kétoconazole, metyrapone
Tx Addison
cortico PO
Ex: fludrocortisone (effet minéralo et gluco)
Tétracosartin (idem)
Tx hisurtisme hyperandrogénique
cyprotérone (antiandrogène)
• Défaut dans la fonction des enzymes 21 -hydroxylase et 11 -hydroxylase (minéralo et glucocorticoïdes) = Augmente les niveaux de DHEA • Défaut dans la fonction de la 3 - hydroxystéroide déshydrogénase (3 -HSD) (minéralo, glucocorticoïdes et stéroïdes sexuelle) • Effets cliniques: • Anomalie des surrénales • Anomalie des gonades • Trouble de développement des organes sexuelles • Traitements: • Tout dépendamment, des effets 48 cliniques
hyperplasie surrénalienne congénitale
Structure chimique des corticostéroïdes
Chaîne cétoalcool en C17
Cétone en C3
Double lien en 4
Gluco : OH en C11
Minéralo : aldéhyde en C13
possède une fonction aldéhyde en C13 et existe
principalement sous la forme hémiacétate au pH physiologique
Aldostérone
L’atome d’oxygène en C11 est essentiel à l’activité
Glucocortico
Modifications typiques sur le squelette du cortisol retrouvées dans le glucocorticoïdes synthétiques
Double lien C1-C2 (augmente l’effet anti-inflammatoire)
Méthyl C6 ou C16 (abolit activité minéralo)
Fluor C9 (augmente liposolubilité, effet minéralo, anti-inflammatoire, susceptibilité de l’oxydation du OH en C11)
L’oxydation de l’alcool en C11 (cortisol) en cétone (cortisone) diminue l’activité
Glucocortico
… augmente l’activité anti-inflammatoire et glucocorticoïde.
Double lien C1-C2
L’introduction RÉPONDRE ICI en C9 augmente l’effet anti-inflammatoire et
minéralocorticostéroïde (fludrocortisone). En plus d’augmenter la liposolubilité, le pouvoir attracteur d’électrons de fluor diminue la susceptibilité de l’hydroxyle en C11 d’être oxydé
Fluor
… abolit l’activité minéralocorticoïde
Methyl ou alcool en C16
• Oxydation de l’alcool en C11 inactivation • Réduction de la fonction cétone de la chaine latérale en alcool (C20) inactivation • Hydroxylations sur le C6 et C16 actif
BIOTRANSFORMATION PREDNISOLONE
Oxydation de l’alcool en C11 inactivation • Réduction de la double liaison en C5 inactivation • Réduction de la fonction cétone en C3 inactivation
BIOTRANSFORMATION CORTISOL
Augmenter la solubilité aqueuse pour injection i.v.
Formation d’un sel phosphate
Augmenter la liposolubilité
• Formation d’ester précurseur métabolique
Formation d’éther pour réaction avec deux OH sur les C16 et C17 pour
former une structure cyclique qui n’est pas un précurseur métabolique
Corticoïdes administrés par inhalation et intranasal
Pro rx qui se transforme en son métabolite actif (hydrolysation ester)
