Chimie de l'ACh Flashcards
Nommez les molécules suivantes
gauche: muscarine (ammonium quaternaire + cycle furane dans lequel l’oxygène est distancé de 2 C de l’ammonium quaternaire)
droite: nicotine ( 2 groupes aminés tertiaires intégrés dans des cycles pyridine et pyrrolidine)
Nommez les sous-types de récepteurs muscariniques et leurs effets.
- M1: neuronaux (modulation de la neurotransmission)
- M2: cardiaques (diminution rythme cardiaque + conduction)
- M3: glandulaires (muscles lisses et glandes: contraction des muscles lisses + stimulation sécrétions glandulaires et muscles lisses vasculaires: vasodilatation)
Nommez les types de Rc nicotiniques et leurs effets.
- Nn (neuronal): dans les ganglions autonomes; excitation des neurones post-ganglionnaires
- Nm (musculaire): jonction neuromusculaire (contraction des muscles striés squelettiques du SNS)
Quels sont les 3 points d’approvisionnement de la choline?
1) Transformation de la L-sérine en éthanolamine puis en choline
2) Phosphatidylcholine (plasma et membrane)
3) Dégradation de l’ACh par l’AChE
Nom de l’enzyme qui:
* synthétise l’Ach à partir de la choline
* dégrade l’ACh
- choline acétyl-transférase
- acétylcholinestérase (recapture environ 50%)
Quel ion est nécessaire pour la fusion des vésicules d’ACh au niveau du bouton terminal du neurone?
Ca2+
Stockage et transport de l’ACh
- La choline extracellulaire est ….. par transport ….. dans la synapse terminale.
- Cette réabsorption de la choline est ………… de la biosynthèse de l’ACh.
- …….. est l’enzyme qui hydrolyse l’ACh et contrôle son activité biologique. Elle est présente dans ……..
- réabsorbée
- actif
- l’étape limitante
- L’acétylcholinestérase
- la fente synaptique
Liaison au Rc muscarinique
- …… différents récepteurs muscariniques ont été caractérisés
- Les Rx agonistes ou antagonistes utilisés en thérapeutique démontrent peu de …….. (sauf les plus récents) dans leurs interactions avec les différents Rc
- 5 (M1-M5)
- sélectivité
De quel type de molécule s’agit-il?
Expliquer les caractéristiques nécessaires.
- agonistes muscariniques
- En jaune (groupement acétyloxy): ester est important mais peut être remplacé par un groupement capable de faire des liaisons H (éther, lactone)
- Les molécules plus volumineuses sont moins actives
- Des groupes esters plus encombrés font chuter l’activité
- Au centre (éthyl):
- La distance entre l’ester et l’azote est importante
- Le pont éthyle ne peut pas être allongé (idéal = 2 C)
- Seulement le carbone bêta peut être substitué
- En bleu (ammonium quaternaire):
- L’azote (N) chargé + est indispensable
- L’azote doit porter au moins 2 méthyles (CH3)
- Un 3e groupe alkyle plus volumineux que CH3 est toléré, mais la présence de plus d’un groupe alkyle volumineux fait chuter l’activité.
De quel type de molécule s’agit-il?
Expliquer les caractéristiques nécessaires.
- agonistes muscariniques
- En jaune (groupement acétyloxy): ester est important mais peut être remplacé par un groupement capable de faire des liaisons H (éther, lactone)
- Les molécules plus volumineuses sont moins actives
- Des groupes esters plus encombrés font chuter l’activité
- Au centre (éthyl):
- La distance entre l’ester et l’azote est importante
- Le pont éthyle ne peut pas être allongé (idéal = 2 C)
- Seulement le carbone bêta peut être substitué
- En bleu (ammonium quaternaire):
- L’azote (N) chargé + est indispensable
- L’azote doit porter au moins 2 méthyles (CH3)
- Un 3e groupe alkyle plus volumineux que CH3 est toléré, mais la présence de plus d’un groupe alkyle volumineux fait chuter l’activité.
Nommez les agonistes muscariniques qui ne sont pas hydrolysés par l’AChE.
- Carbachol
- Béthanecol
- Muscarine
- Pilocarpine
Nommez les molécules qui sont plus sélectives aux Rc muscariniques.
- Méthacholine
- Béthanecol
- Muscarine
- Pilocarpine
Nommez les 6 molécules suivantes.
Quel type de molécules?
- type: agonistes muscariniques
- ACh
- carbachol (enlever le méthyle et mettre une amine)
- méthacholine (ajout d’un CH3 sur le carbone bêta)
- béthanecol (méthyle en position bêta et ester carbamique)
- muscarine (pas d’ester donc AChE ne peut pas l’hydrolyser)
- pilocarpine (ester dans un cycle à 5 donc l’AChE ne peut pas l’hydrolyser)
Relation structure-activité
- L’ACh n’est d’aucune utilité thérapeutique même administrée par voie …….. car elle est ……… rapidement.
- Les dérivés ammoniums quaternaires sont …… absorbés par la voie orale et sont principalement utilisés en usage ……..
- Substituer le groupement ester (acétoxy) de l’ACh pour un groupement ……. (H2N-COO-), un groupement ……. (muscarine) ou incorporer la fonction ester dans une structure …… (pilocarpine) abolit l’effet hydrolytique de …….
- La substitution d’un méthyle sur le carbone bêta abolit l’effet …… sans modifier l’effet ………
- La pilocarpine est un ……. naturel. C’est une amine …….. (pKa=7.1) dont la forme non-ionisée est bien absorbée par diffusion …..
- IV
- hydrolysée
- peu
- topique
- carbamate
- éther
- cyclique
- nicotinique
- muscarinique
- alcaloïde
- tertiaire
- passive
Antagonistes muscariniques
Les premiers antagonistes étaient des produits naturels et, en particulier, des ……, lesquels sont des composés organiques et basiques extraits de végétaux.
* Plusieurs ont été identifiés à partir de la ….. dont toutes
les parties sont toxiques.
* La plante contient entre autre de ……, de l’hyoscyamine et de la ….
- alcaloïdes
- belladone
- atropine
- scopolamine
Quel est l’avantage d’utiliser un antagoniste comme médicament plutôt que d’utiliser un agoniste?
on n’a pas besoin que ça fitte parfaitement dans le site de liaison, on veut seulement bloquer le site de liaison pour empêcher la liaison de l’ACh
Donner le type et le nom de la molécule.
- Type: antagoniste muscarinique
- Atropine, hyoscyamine
Atropine
- Mélange racémique, la forme ….. (hyoscyamine) est 100 fois plus active que la forme …….
- (t½ ~ 4h)
- A été utilisée pour ….. la motilité du tractus intestinal et pour contrecarrer les effets des empoisonnements avec des …..
- L (S)
- D (R)
- diminuer
- inhibiteurs de l’AChE
Scopolamine, (-)-hyoscine (Transderm-V®)
* …… active que l’atropine.
* Se distingue par la présence d’un …… additionnel.
* Utilisée pour traiter le ….
- plus
- pont oxygène (pont epoxy)
- mal des transports
Homatropine
* …… active que l’atropine
* Utilisé en ophtalmologie pour ……. les pupilles (agent mydriatique et cycloplégique)
- moins
- dilater
Vrai ou faux?
La scopolamine (ATG Rc muscariniques) est incapable de traverser la BHE.
FAUX
anti-nauséeux qui est capable de traverser la BHE
Produits synthétiques
SAR sur des dérivés de l’Atropine ont démonté que:
– le groupe acyle doit être ………
– l’……. doit être disposé adéquatement
– Il existe des régions …… à la surface du récepteur à proximité immédiate du site de fixation de l’ACh.
– Ces régions ……. surnuméraires
flanquent le site de fixation de l’ACh donnant
l’aspect d’un … ou d’un …. au site de liaison.
- volumineux
- encombrement
- liantes
- hydrophobes
- Y
- T
Produits synthétiques
- Ces interactions supplémentaires signifient que les modifications …… qui sont induites au niveau du récepteur seront ….. de celles qu’induirait l’ACh.
- Ceci aura pour effet de …… la réponse biologique qui devrait être relayée à ce niveau.
- Tant que cet antagoniste restera fixé à ce récepteur, l’ACh sera dans l’impossibilité de ….. et de … son message au-delà.
- Les modifications suivantes dans le développement de produits synthétiques a été d’ajouter des groupements ……. volumineux sur les molécules actives.
- conformationnelles
- différentes
- bloquer
- s’y ancrer
- transmettre
- hydrophobes
Vrai ou faux?
La propanthéline est capable de s’ancrer solidement dans le Rc muscarinique.
VRAI
Nommez les deux classes d’antagonistes.
- Ammoniums quaternaires
- Amines tertiaires
Qu’est-ce qui détermine si une molécule traverse une barrière lipidique?
log P (coefficient de partage phase organique/phase aqueuse)
Vrai ou faux. Un log P positif et très élevé signifie qu’une molécule est très soluble dans l’eau.
FAUX
La molécule est lipophile donc elle est plus soluble dans l’octanol (phase organique).
3 caractéristiques des ammoniums quaternaires
- complètement ionisée
- absorption orale très faible
- agissent localement
Nommer le type et le nom des molécules suivantes.
- type: ammoniums quaternaires
- ipratropium (Atrovent)
- tiotropium (Spiriva)
Ipratropium (Atrovent)
- dérivé ammonium ….. de …….
- fusion d’un cyclohexane et ……
- ………. anticholinergique
- Combivent (ipratropium+……)
- quaternaire
- l’atropine
- pyrrolidine
- Bronchodilatateur
- salbutamol
Tiotropium (Spiriva)
- Présence de la structure tricyclique …….,
fonction ester reliée par un carbone ……. substitué d’un hydroxyle (carbinol) et de deux cycles ……. - Sa …… durée d’action est due au fait qu’il se dissocie
……. des récepteurs muscariniques. - Recommandé pour le traitement prolongé du ……..
associé aux maladies pulmonaires obstructives chroniques
(MPOC), la bronchite chronique et ……
- époxytropanium
- quaternaire
- thiophènes (avec du soufre)
- longue
- lentement
- bronchospasme
- l’emphysème
Quels sont les deux ammoniums quaternaires qui n’ont pas de fonction ester mais plutôt une fonction carbinol?
- Uméclidinium
- Aclidinium
Qui suis-je?
- fonction carbinol et deux phényles
- Sa longue durée d’action est due au fait qu’il se dissocie
lentement des récepteurs muscariniques. - Recommandé pour le traitement des MPOC
Uméclidinium
Qui suis-je?
- fonction carbinol et deux thiophènes.
- Longue durée d’action
- Recommandé pour le traitement des MPOC
Aclidinium
Donner le type et le nom de ces molécules.
- type: ammoniums quaternaires (ATG Rc muscariniques)
- Uméclidinium
- Aclidinium
Amines tertiaires
Caractéristiques
* Ce sont des amines tertiaires (pKa 8-9) qui sont ………. oralement.
* Les molécules les plus …… ont l’azote terminal incorporé dans …….
- très bien absorbées
- liposolubles
- un cycle
Qui suis-je?
- 72% la puissance de l’Atropine
- M1, M3 > M2
- Antispasmodique
- Utilisé dans le traitement du colon irritable
Dicyclomine
qui suis-je?
Amine tertiaire qui passe facilement la BHE et qui est utilisée comme relaxant musculaire.
orphénadrine
Nommez 2 autres indications des ATG muscariniques des Rc cholinergiques.
- Tx des Sx de la maladie de Parkinson
- Traitement des Sx associés à une vessie hyperactive
Ces molécules font partie de quelle classe et quelle est l’indication?
- Benztropine (structure bicyclique de l’atropine)
- Trihexyphénidyle (cycle pipéridine)
- Procyclidine (cycle pyrrolidine)
- Classe: ATG muscariniques
- indication: Tx des Sx de Parkinson
Nommez les 3 Rx qui permettent le traitement des Sx associés à une vessie hyperactive.
- Oxybutynine
- Solifénacine
- Darifénacine
Il s’agit de la relation structure-activité de quel type de molécule?
ATG des Rc muscariniques de l’ACh
Relation structure-activité des ATG muscariniques
1) Groupement amine tertiaire ou quaternaire:
c’est la forme ….. qui est fixée au récepteur. Les dérivés ……….. sont plus actifs.
2) Les substituants sur l’N sont de nature …… (Me, Et, ou cyclique)
3) Courte chaîne aliphatique (n = …..).
Les antagonistes les plus puissants ont ….. CH2
4) Les antagonistes les plus puissants ont un X en ….. (COO)
mais celui-ci n’est pas essentiel. Il peut être remplacé par un ….. ou un …… et même un carbinol.
5) Au moins un des substituants (R1, R2) doit être un cycle …… ou ……..
Ce groupement confère la liposolubilité, les
interactions ….. et Van der Waals, et bloque les effets …….
6) R3 peut être un atome ……. ou un substituant (OH, CH2OH ou CONH2)
- ionisée
- ammoniums quaternaires
- alkyle
- 2-4
- 2
- ester
- alcool
- éther
- aliphatique
- aromatique
- hydrophobes
- agonistes
- d’H
Agonistes nicotiniques
- Les alcaloïdes du ……
- base ……, pKa = 8.0 (….) et de 3.0 (……)
- métabolisée principalement par ………. dont le dérivé N-nitrosé formé par l’action des nitrates de ….. est bioactivé en agents …..
- t½ = 2-3 heures. Nornicotine t½ = 16-20 heures.
- tabac
- faible
- pyrrolidine
- pyridine
- N-déméthylation
- l’estomac
- cancérigènes
Quel est le nom de la plante qui était reconnue pour diminuer l’envie de fumer et qui était utilisée durant la WW2?
cytisine
Varénicline (Champix)
Agoniste …….. des récepteurs nicotiniques ………..(efficacité de 13 %
vs nicotine), elle se lie avec une affinité …….. à celle de la nicotine
* Elle ……. la liaison de la nicotine au …… (effet antagoniste).
- partiel
- neuronaux alpha-4-bêta-2
- supérieure
- empêche
- récepteur
Récepteurs nicotiniques
- Ce sont des récepteurs à …… et ……. molécules d’ACh sont nécessaires pour initier l’effet agoniste.
- Les récepteurs nicotiniques sont des ……… possédants 4 types différents de sous-unités (2 x alpha, β, γ, δ) dont ….. sous-unités alpha liantes par récepteur.
- canaux ioniques
- 2
- pentamères
- 2
Relation structure-activité des antagonistes nicotiniques
- Lorsque 5 à 6 C, bloquent les récepteurs nicotiniques …….
- Faibles antagonistes ……..
- Lorsque 9 à 12 C, bloquent les récepteurs nicotiniques …….
- Faibles antagonistes ………
- ganglionnaires
- neuromusculaires
- neuromusculaires
- ganglionnaires
Qu’est-ce qu’un curare?
bloqueur neuromusculaire qui inhibe les Rc nicotiniques musculaires (Nm) de l’ACh
Quels sont les 2 groupes de bloqueurs neuromusculaires?
- Agents dépolarisants
- Agents non-dépolarisants
Agents dépolarisants
- Ces molécules se lient au récepteur nicotinique et agit dans un premier temps comme un ….. et provoque une brève …… du muscle.
- Dès que cet effet s’est produit, la molécule reste …… dans son récepteur, ce qui empêche ……. d’y accéder.
- De ce fait, la substance agit à présent en tant …….
- agoniste
- contraction
- ancrée
- l’ACh
- qu’antagoniste
Nommez deux Rx qui sont des agents dépolarisants.
- Décaméthonium
- Succinylcholine
2 indications des agents dépolarisants
- Relaxant musculaire à court terme
- Utilisé lors de l’intubation endotrachéale
2 indications des agents non-dépolarisants
- Lors des anesthésies pour l’intubation
- Relaxation musculaire
2 types d’agents non-dépolarisants
- Dérivés isoquinoline: Atracurium
- Dérivés aminostéroïdes: Rocuronium
Les anticholinestérases
- L’acétylcholinestérase hydrolyse la fonction ….. de l’ACh pour générer de la ……;
- L’enzyme hydrolyse …… molécules d’ACh par seconde
- Il y a assez d’enzyme dans la fente synaptique pour hydrolyser ….. millions molécules d’ACh en 1 milliseconde.
- Un ……… provoque la libération d’environ 3 millions de molécules d’ACh.
- ester
- choline
- 25 000
- 300
- potentiel d’action
Mécanisme réactionnel de l’AChE
A. L’ACh s’approche de l’AChE et s’y amarre. Dans la poche enzymatique, la ……. joue le rôle d’un ……. et un intermédiaire tétraédrique est formé.
B. Sous catalyse base/acide de ……., le groupe carbonyle se reforme par élimination de la partie ….. de l’ester (i.e. expulsion de la choline). La partie acyle de l’ACh est à présent liée de manière …… au site actif.
C. L’eau fonctionne comme …….., en attaquant le groupe …… Un intermédiaire tétraédrique est formé et sous catalyse base/acide de l’histidine le groupe carbonyle se reforme.
D. La ….. retrouve son indépendance, de l’acide éthanoïque quitte le site actif et le cycle peut …… avec une nouvelle molécule ……
- sérine
- nucléophile
- l’histidine
- alcool
- covalente
- nucléophile
- acyle
- sérine
- recommencer
- d’ACh
Inhibiteurs réversibles
ex.:
Les études SAR ont démontré que :
* La fonction …… est essentielle;
* Le cycle ……… est important;
* …. du cycle pyrrolidine est important (pKa ~8) car
c’est la forme ……. qui est active.
- physostigmine
- carbamate
- benzénique
- L’azote
- ionisée
Inhibiteurs réversibles
Qui suis-je?
compétitionnent avec l’ACh pour le site actif et est hydrolysé bcp plus lentement par l’enzyme
- Néostigmine
- Pyridostigmine
Inhibiteurs réversibles
Qui suis-je?
compétitionne avec l’ACh pour le site actif mais n’est pas hydrolysé
- Edrophonium (on n’a plus la partie carbamate)
inhibiteurs réversibles
- L’AChE hydrolyse l’ACh et se regénère en quelques ……..
- Les inhibiteurs de types «stigmines» se font hydrolyser plus ……. et l’enzyme se régénère aussi plus …… (quelques …….)
- microsecondes
- lentement
- lentement
- minutes
Vrai ou faux. L’hydrolyse d’un carbamate est plus rapide que l’hydrolyse d’un ester.
FAUX
- pH du sang
- pH de l’urine
- -COOH: pKa = ?
- -NH2: pKa = ?
- 7.4
- 5.5-6
- 3-5
- 8-10
Vrai ou faux. Le pKa détermine si une molécule est un acide ou une base.
FAUX
Il s’agit de la mesure de la force d’un acide ou d’une base. Le pKa correspond à la valeur du pH à laquelle 50% des molécules sont sous forme ionisée et 50% des molécules sont sous forme non-ionisée.
- Un COOH avec un pKa de 5 dans un milieu à pH 7 est ionisé à ……. (rapport)
- Un NH2 avec un pKa de 8 dans un milieu à pH 7 est ionisé à … (rapport)
- 100 ionisé: 1 neutre
- 10 ionisé: 1 neutre
Un déséquilibre cholinergique est associé à quelles pathologies?
- Parkinson
- Alzheimer
- certaines formes d’épilepsie
- dépression
- schizophrénie
- autisme
Quelle caractéristique d’un Rx est essentielle dans le tx de la maladie d’Alzheimer?
La molécule doit traverser la BHE pour atteindre le SNC, ce qui veut dire qu’elle doit avoir une certaine liposolubilité.
Vrai ou faux. Un Rx avec un ammonium quaternaire constitue un tx de choix pour la maladie d’Alzheimer.
FAUX
L’ammonium quaternaire est tjrs ionisé (charge +), ce qui fait en sorte qu’il ne peut pas traverser la BHE pour se rendre au SNC.
Rivastigmine (Exelon)
* Inhibiteur …….. de l’AChE de type …….
* Complètement éliminé par biotransformation par …… et ……. et très peu par le cytochrome P450
* t½ = 1 à 2 heures mais agit beaucoup plus longtemps ~…..h (inhibe l’enzyme pendant ….. h)
- réversible
- carbamate
- hydrolyse
- conjugaison
- 10
Qui suis-je?
Premier médicament approuvé au Canada (1997) pour le traitement de la maladie
d’Alzheimer. Vendu sous forme racémique mais effet est dû à l’énantiomère R.
* Inhibiteur réversible et non-compétitif de la cholinestérase
* Pas d’ester carbamique
Donépézil (Aricept)
Galantamine (Réminyl)
C’est un …… extrait des bulbes et fleurs de plantes du
genre Galanthus.
* C’est une amine …….. comportant ……. cycles fusionnés
* Agirait par deux mécanismes :
a) inhibition ……. et réversible de l’AChE.
b) modulation des récepteurs nicotiniques ……..
(allostérique)
* L’absorption orale est ….. et ……
Pas d’ester ……
- alcaloïde
- tertiaire
- 4
- compétitive
- centraux
- rapide
- complète
- carbamique
Inhibiteur irréversible
* …….. (ester de …..)
* Issue des gaz de …….
* Absorbé par ….. et par la ……..
* Ils sont aussi utilisés dans plusieurs …… et ……
- Organophosphates
- phosphate
- combat
- inhalation
- peau
- insecticides
- pesticides
Vrai ou faux. Les inhibiteurs réversibles de type stygmines subissent un processus de maturation qui augmente considérablement la durée d’action.
FAUX
Ce sont les inhibiteurs irréversibles.
Maturation des inhibiteurs irréversibles
- Le phosphore est beaucoup moins …….. à cause de la délocalisation des électrons le rendant moins enclin à subir une autre ……..
- Le complexe mature ne peut plus subir d’attaque …… et la régénération de l’enzyme active devient ………
- La maturation est possible seulement sur les AchEI contenant au moins un …….
- Le ….. nécessaire à la maturation varie selon la nature du lien P-O
- Les antidotes sont efficaces …… la maturation.
- électrophile
- hydrolyse
- nucléophile
- impossible
- P-O
- temps
- avant
Nommez 2 antidotes des AChEI
- Atropine (antimuscarinique)
- pralidoxime
Pralidoxime
– L’hydrolyse des esters de phosphates par l’eau est plus …… que celle des esters de carboxylates.
– Une molécule avec un pouvoir ….. meilleur que l’eau
- lente
- nucléophile
Nom d’un inhibiteur irréversible utilisé en pharmacothérapie
Écothiopate
Ecothiopate (Phospholine iodide®)
* Solution …….
* ……. oculaire
* Traitement du …….. chronique
* L’effet de la diminution de la pression intraoculaire peut être observée jusqu’à ……. semaines
* La présence de l’ammonium augmente la ……. pour l’AchE
- ophtalmique
- Antihypertenseur
- glaucome
- 4
- sélectivité
