Chimie de l'ACh Flashcards
Nommez les molécules suivantes
gauche: muscarine (ammonium quaternaire + cycle furane dans lequel l’oxygène est distancé de 2 C de l’ammonium quaternaire)
droite: nicotine ( 2 groupes aminés tertiaires intégrés dans des cycles pyridine et pyrrolidine)
Nommez les sous-types de récepteurs muscariniques et leurs effets.
- M1: neuronaux (modulation de la neurotransmission)
- M2: cardiaques (diminution rythme cardiaque + conduction)
- M3: glandulaires (muscles lisses et glandes: contraction des muscles lisses + stimulation sécrétions glandulaires et muscles lisses vasculaires: vasodilatation)
Nommez les types de Rc nicotiniques et leurs effets.
- Nn (neuronal): dans les ganglions autonomes; excitation des neurones post-ganglionnaires
- Nm (musculaire): jonction neuromusculaire (contraction des muscles striés squelettiques du SNS)
Quels sont les 3 points d’approvisionnement de la choline?
1) Transformation de la L-sérine en éthanolamine puis en choline
2) Phosphatidylcholine (plasma et membrane)
3) Dégradation de l’ACh par l’AChE
Nom de l’enzyme qui:
* synthétise l’Ach à partir de la choline
* dégrade l’ACh
- choline acétyl-transférase
- acétylcholinestérase (recapture environ 50%)
Quel ion est nécessaire pour la fusion des vésicules d’ACh au niveau du bouton terminal du neurone?
Ca2+
Stockage et transport de l’ACh
- La choline extracellulaire est ….. par transport ….. dans la synapse terminale.
- Cette réabsorption de la choline est ………… de la biosynthèse de l’ACh.
- …….. est l’enzyme qui hydrolyse l’ACh et contrôle son activité biologique. Elle est présente dans ……..
- réabsorbée
- actif
- l’étape limitante
- L’acétylcholinestérase
- la fente synaptique
Liaison au Rc muscarinique
- …… différents récepteurs muscariniques ont été caractérisés
- Les Rx agonistes ou antagonistes utilisés en thérapeutique démontrent peu de …….. (sauf les plus récents) dans leurs interactions avec les différents Rc
- 5 (M1-M5)
- sélectivité
De quel type de molécule s’agit-il?
Expliquer les caractéristiques nécessaires.
- agonistes muscariniques
- En jaune (groupement acétyloxy): ester est important mais peut être remplacé par un groupement capable de faire des liaisons H (éther, lactone)
- Les molécules plus volumineuses sont moins actives
- Des groupes esters plus encombrés font chuter l’activité
- Au centre (éthyl):
- La distance entre l’ester et l’azote est importante
- Le pont éthyle ne peut pas être allongé (idéal = 2 C)
- Seulement le carbone bêta peut être substitué
- En bleu (ammonium quaternaire):
- L’azote (N) chargé + est indispensable
- L’azote doit porter au moins 2 méthyles (CH3)
- Un 3e groupe alkyle plus volumineux que CH3 est toléré, mais la présence de plus d’un groupe alkyle volumineux fait chuter l’activité.
De quel type de molécule s’agit-il?
Expliquer les caractéristiques nécessaires.
- agonistes muscariniques
- En jaune (groupement acétyloxy): ester est important mais peut être remplacé par un groupement capable de faire des liaisons H (éther, lactone)
- Les molécules plus volumineuses sont moins actives
- Des groupes esters plus encombrés font chuter l’activité
- Au centre (éthyl):
- La distance entre l’ester et l’azote est importante
- Le pont éthyle ne peut pas être allongé (idéal = 2 C)
- Seulement le carbone bêta peut être substitué
- En bleu (ammonium quaternaire):
- L’azote (N) chargé + est indispensable
- L’azote doit porter au moins 2 méthyles (CH3)
- Un 3e groupe alkyle plus volumineux que CH3 est toléré, mais la présence de plus d’un groupe alkyle volumineux fait chuter l’activité.
Nommez les agonistes muscariniques qui ne sont pas hydrolysés par l’AChE.
- Carbachol
- Béthanecol
- Muscarine
- Pilocarpine
Nommez les molécules qui sont plus sélectives aux Rc muscariniques.
- Méthacholine
- Béthanecol
- Muscarine
- Pilocarpine
Nommez les 6 molécules suivantes.
Quel type de molécules?
- type: agonistes muscariniques
- ACh
- carbachol (enlever le méthyle et mettre une amine)
- méthacholine (ajout d’un CH3 sur le carbone bêta)
- béthanecol (méthyle en position bêta et ester carbamique)
- muscarine (pas d’ester donc AChE ne peut pas l’hydrolyser)
- pilocarpine (ester dans un cycle à 5 donc l’AChE ne peut pas l’hydrolyser)
Relation structure-activité
- L’ACh n’est d’aucune utilité thérapeutique même administrée par voie …….. car elle est ……… rapidement.
- Les dérivés ammoniums quaternaires sont …… absorbés par la voie orale et sont principalement utilisés en usage ……..
- Substituer le groupement ester (acétoxy) de l’ACh pour un groupement ……. (H2N-COO-), un groupement ……. (muscarine) ou incorporer la fonction ester dans une structure …… (pilocarpine) abolit l’effet hydrolytique de …….
- La substitution d’un méthyle sur le carbone bêta abolit l’effet …… sans modifier l’effet ………
- La pilocarpine est un ……. naturel. C’est une amine …….. (pKa=7.1) dont la forme non-ionisée est bien absorbée par diffusion …..
- IV
- hydrolysée
- peu
- topique
- carbamate
- éther
- cyclique
- nicotinique
- muscarinique
- alcaloïde
- tertiaire
- passive
Antagonistes muscariniques
Les premiers antagonistes étaient des produits naturels et, en particulier, des ……, lesquels sont des composés organiques et basiques extraits de végétaux.
* Plusieurs ont été identifiés à partir de la ….. dont toutes
les parties sont toxiques.
* La plante contient entre autre de ……, de l’hyoscyamine et de la ….
- alcaloïdes
- belladone
- atropine
- scopolamine
Quel est l’avantage d’utiliser un antagoniste comme médicament plutôt que d’utiliser un agoniste?
on n’a pas besoin que ça fitte parfaitement dans le site de liaison, on veut seulement bloquer le site de liaison pour empêcher la liaison de l’ACh
Donner le type et le nom de la molécule.
- Type: antagoniste muscarinique
- Atropine, hyoscyamine
Atropine
- Mélange racémique, la forme ….. (hyoscyamine) est 100 fois plus active que la forme …….
- (t½ ~ 4h)
- A été utilisée pour ….. la motilité du tractus intestinal et pour contrecarrer les effets des empoisonnements avec des …..
- L (S)
- D (R)
- diminuer
- inhibiteurs de l’AChE
Scopolamine, (-)-hyoscine (Transderm-V®)
* …… active que l’atropine.
* Se distingue par la présence d’un …… additionnel.
* Utilisée pour traiter le ….
- plus
- pont oxygène (pont epoxy)
- mal des transports
Homatropine
* …… active que l’atropine
* Utilisé en ophtalmologie pour ……. les pupilles (agent mydriatique et cycloplégique)
- moins
- dilater
Vrai ou faux?
La scopolamine (ATG Rc muscariniques) est incapable de traverser la BHE.
FAUX
anti-nauséeux qui est capable de traverser la BHE
Produits synthétiques
SAR sur des dérivés de l’Atropine ont démonté que:
– le groupe acyle doit être ………
– l’……. doit être disposé adéquatement
– Il existe des régions …… à la surface du récepteur à proximité immédiate du site de fixation de l’ACh.
– Ces régions ……. surnuméraires
flanquent le site de fixation de l’ACh donnant
l’aspect d’un … ou d’un …. au site de liaison.
- volumineux
- encombrement
- liantes
- hydrophobes
- Y
- T
Produits synthétiques
- Ces interactions supplémentaires signifient que les modifications …… qui sont induites au niveau du récepteur seront ….. de celles qu’induirait l’ACh.
- Ceci aura pour effet de …… la réponse biologique qui devrait être relayée à ce niveau.
- Tant que cet antagoniste restera fixé à ce récepteur, l’ACh sera dans l’impossibilité de ….. et de … son message au-delà.
- Les modifications suivantes dans le développement de produits synthétiques a été d’ajouter des groupements ……. volumineux sur les molécules actives.
- conformationnelles
- différentes
- bloquer
- s’y ancrer
- transmettre
- hydrophobes
Vrai ou faux?
La propanthéline est capable de s’ancrer solidement dans le Rc muscarinique.
VRAI
Nommez les deux classes d’antagonistes.
- Ammoniums quaternaires
- Amines tertiaires
Qu’est-ce qui détermine si une molécule traverse une barrière lipidique?
log P (coefficient de partage phase organique/phase aqueuse)
Vrai ou faux. Un log P positif et très élevé signifie qu’une molécule est très soluble dans l’eau.
FAUX
La molécule est lipophile donc elle est plus soluble dans l’octanol (phase organique).
3 caractéristiques des ammoniums quaternaires
- complètement ionisée
- absorption orale très faible
- agissent localement
Nommer le type et le nom des molécules suivantes.
- type: ammoniums quaternaires
- ipratropium (Atrovent)
- tiotropium (Spiriva)
Ipratropium (Atrovent)
- dérivé ammonium ….. de …….
- fusion d’un cyclohexane et ……
- ………. anticholinergique
- Combivent (ipratropium+……)
- quaternaire
- l’atropine
- pyrrolidine
- Bronchodilatateur
- salbutamol
Tiotropium (Spiriva)
- Présence de la structure tricyclique …….,
fonction ester reliée par un carbone ……. substitué d’un hydroxyle (carbinol) et de deux cycles ……. - Sa …… durée d’action est due au fait qu’il se dissocie
……. des récepteurs muscariniques. - Recommandé pour le traitement prolongé du ……..
associé aux maladies pulmonaires obstructives chroniques
(MPOC), la bronchite chronique et ……
- époxytropanium
- quaternaire
- thiophènes (avec du soufre)
- longue
- lentement
- bronchospasme
- l’emphysème
Donner le type et le nom de ces molécules.
- type: ammoniums quaternaires (ATG Rc muscariniques)
- Uméclidinium
- Aclidinium
Il s’agit de la relation structure-activité de quel type de molécule?
ATG des Rc muscariniques de l’ACh
