Chimie - Antimigraineux Flashcards
Expliquer la physiopathologie derrière les migraines.
Plusieurs mécanismes distincts :
Vasodilatation->inflammation,oedème - >activation récepteurs de la douleur -> sensibilisation périphérique et neuronale centrale -> Transmission de la douleur
Quel médicament est connu pour induire des migraines chez les patients migraineux et pourquoi?
La réserpine!
Elle inhibe les VMAT (transporteurs vésiculaires), il y a donc pas de libération de sérotonine dans les fentes synaptiques.
Que retrouve-t-on davantage dans l’urine des patients migraineux?
Augmentation de l’excrétion urinaire d’acide 5-HIAA, un métabolite de la sérotonine. (Indique une haute concentration de sérotonine chez les patients migraineux.)
Nommer quelques effets de la sérotonine sur le corps (rôles physiologiques).
Vasodilatation
Vasoconstriction
Régulation température corporelle
Régulation du sommeil
Décrire la structure chimique de la sérotonine
Amine primaire
Structure bicyclique indole
OH en 5 du cycle
Quel est le précurseur de la sérotonine?
Tryptophane
Par quelle voie de transport le précurseur de la sérotonine est-il incorporé dans les neurones?
Par transport actif
Combien d’enzymes sont nécessaire pour obtenir la sérotonine à partir de son précurseur? Comment se nomment ces enzymes?
2 enzymes : Tryptophane hydroxylase et la L-5-Hydroxytryptophane décarboxylase
Quelle l’étape limitante de la biosynthèse de la sérotonine?
La biotransformation du tryptophane en L-5-Hydroxytryptophane par la Tryptophane Hydroxylase
Vrai ou Faux : la L-5-Hyroxytryptophane Décarboxylase est sélective au L-5-hydroxytryptophane.
Faux. Cette enzyme est aussi impliquée dans la biotransformation de la L-Dopa. Elle n’est donc pas sélective.
Où est synthétisée la sérotonine?
Dans le cytoplasme de la cellule neuronale
Où est stockée par sérotonine et comment?
Stockée dans les granules des cellules neuronales grâce aux transporteurs vésiculaires, les VMAT
Vrai ou Faux : La sérotonine est transformée en mélatonine dans sa biotransformation.
Vrai!
via 2 enzymes : 5-HT N-acétyle transférase et 5-Hydroxyindole O-méthyltransférase
Quels métabolites sont obtenus par biotransformation de la sérotonine par la MAO?
Un acide : Acide 5-hydroxyindole acétique (via aldéhyde déshydrogénase)
Un alcool : 5-Hydroxytryptophol (via aldéhyde réductase)
Que cause l’activitation des récepteurs 5-HT1B?
Vasconstriction directe de la vasculature locale
Que cause l’activitation des récepteurs préjonctionnels 5-HT1D?
Inhibition de la libération de neuropeptides, ce qui inhibe l’inflammation neurogène et empêche la vasodilatation
Neuropeptides = substance P, CGRP et Neurokinine A
Que cause l’activation des récepteurs centraux 5-HT1D?
Diminue la transmission du signal de la douleur
=Inhibtion de la transmission centrale de la douleur
Est-ce que la sérotonine passe la BHE?
Non. Elle doit est synthétisée localement via son pécurseur, qui lui passe la BHE.
En traitement de la crise aigue de migraine, quels récepteurs cherchons-nous à activer? (Agoniste)
Agonistes des récepteurs 5-HT1D et 5-HT1B
C’est le cas des Triptans et de la Dihydroergotamine
Expliquer le mécanisme d’action des triptans.
- Vasoconstricteurs des vaisseaux sanguins des méninges via 5-HT1B
- Oposition à la libération de neuropeptides (substance P, neurokinine A, CGRP) et inhibition de la transmission du signal de la douleur par 5-HT1D
Vrai ou Faux : Les Tritptans sont spécifiques aux récepteurs 5-HT.
Vrai
Quelles modifications ont été apportées à la structure de la sérotonine pour obtenir les Triptans?
Amine primaire devient amine tertiaire pour tous les triptans (sauf frovatriptan où l’amine est secondaire)
OH en 5 du cycle devient une courte chaîne aliphatique avec groupements à forte densité électronique (N,S,O) e pouvant contenir un cycle.
Nommer les noms originaux des molécules suivantes :
- Sumatriptan
- Zolmitriptan
- Almotriptan
- Rizatriptan
- Frovatriptan
- Eletriptan
- Naratriptan
- Sumatriptan = Imitrex
- Zolmitriptan = Zomig
- Almotriptan = Axert
- Rizatriptan = Maxalt
- Frovatriptan = Frova
- Eletriptan = Relpax
- Naratriptan = Amerge
Nommer les noms génériques des molécules suivantes :
- Imitrex
- Zomig
- Axert
- Maxalt
- Frova
- Relpax
- Amerge
- Imitrex = Sumatriptan
- Zomig = Zolmitriptan
- Axert = Almotriptan
- Maxalt = Rizatriptan
- Frova = Frovatriptan
- Relpax = Eletriptan
- Amerge = Naratriptan
La metysergide (dérivée de l’ergot) était utilisée en prophylaxie des migraines ou en traitement aigue?
En prophylaxie
Quelles sont les deux catégories de classement des dérivés de l’ergot?
- Les alcaloïdes et dérivés aminés (acide lysergique)
2. Les dérivés acides aminés
Dans quelle classe la méthysergide est-elle classée dans les dérivés de l’ergot?
Classe des dérivés aminés
La métysergide est-elle commercialisée aujourd’hui?
Non, retirée. Fut seulement commercialisée aux E-U
Expliquer le métabolisme de la métysergide.
Est rapidement métabolisée en methylergotamine par l’effet de premier passage. Métabolite qui a une activité plus puissante que sa molécule mère et qui se retrouve présent à de grandes concentrations p/r à la molécule mère.
Quel était le mécanisme d’action de la methysergide?
Antagoniste de 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C et 5-HT1A
Effet protecteur lié à son activité 5-HT2B (vasoconstriction)
Quel était l’effet secondaire principal important de la methysergide?
En tx chronique, risque de développer des complications fibrotiques ou vasculaires
(Demandait un arrêt de tx de 3 semaines q6mois)
Dans quelle classe la dihydroergotamine est-elle classée dans les dérivés de l’ergot?
Dérivée acides aminés
La dihydroergotamine est-elle commercialisée au Canada aujourd’hui?
Oui! C’est l’ergotamine qui a été retirée du marché.
Quelle est la différence structurelle entre la dihydroergotamine et l’ergotamine?
La dihydroergotamine n’a pas le groupement alcène dans le cycle pipéridine. (liaison double)
La dihydroergotamine est-elle utilisée en traitement aigue ou en prophylaxie?
En traitement aigue
Quel est le mécanisme d’action de la dihydroergotamine? (récepteurs)
- Agoniste partiel 5-HT1D
- Antagoniste prédominant sur 5-HT2B, 5-HT2C et 5-HT7
- Agoniste partiel/Antagoniste sur les récepteurs alpha-adrénergiques et dopaminergiques
À quelle classe de médicament appartient le butalbital?
Aux barbituriques
À quoi est souvent combiné le butalbital?
Fiorinal = + Aspirine et caféine
Fiorinal C1/2 ou C1/4 = + Aspirine, caféine et codéine
Quel est le mécanisme d’action du butalbital?
C’est un dépresseur au SNC. Agit sur le GABA A, en augmentant l’entrée de chlore dans le neurone, ce qui cause une hyperpolarisation, empêchant ainsi la conduction neuronale des influx nerveux (réduit l’excitabilité neuronale) = pas de transmission des influx nerveux douloureux.
Le butalbital était-il utilisé en prophylaxie?
Non seulement en tx aigue. (plus vraiment utilisé aujourd’hui!)
Vrai ou Faux : le pizotifène est un traitement prophylaxique de la migraine.
Vrai
Quel est le mécanisme d’action du pizotifène? (récepteurs)
Antagoniste de la sérotonine, 5-HT2A et 5-HT2C
Activité antihistaminique et anticholinergique
