Chapitre 6 Flashcards
Quel est le role des protéines de transport? Que transportent l’Albumine, CBG, SHBH et TBG?
Tranporte proteines liposolubles dans la circulation sanguine
Albumine: 60% proteines (ex steroidiennes)
CBG: a-globuline, transporte cortisol
SHBG: transporte testosterone et estradiol
TBG: T3 et T4
3 familles de recepteurs nucleaires
1- recepteurs endocrins : haute aff pr lipides hormo
2- orphelins adoptés : faible aff pr lipides alim
3- orphelins: on ne connait pas ligands
Caractéristiques des RN (5)
1-facteurs de transcription
2-activés suite à liaison spécifique à ligand (liaison protéine-hormone)
3-s’associent au régions promotrices des genes cibles (liaison protéine-ADN)
4- avec coactivateurs et machine transcript permet transcription de genes (liaison prot-prot)
5-maj nucléaire à part GR qui est cyto
Nomme les éléments de la structure protéique des RN (A/B, C, D, E) et leur principale caractéristique
Modulateur (AF1): hypervariable, associe cofacteurs pr réguler FT et responsable pr transactivation
DNA: doigts Zn C4, hautement conservé, liaison à l’ADN
Hinge: rapproche domaines DNA et Ligand
Ligand (AF2): très conservé, transactivation, associe cofacteurs et interagit avec HSP90
Modèle de base activation RN (3)
1- hsp90 associé au LBD qd pas ligand
2- qd ligand vient hsp90 dissocie
3- translocation recept activé a noyau & liaison à ADN (a/n DBD)
Quels types de signaux sont transmis par récept nucléaire (2)
Endocrine et Intracrine
Comment est structuré DBD
formé de 2 doigts de zinc C4
Que permet de faire l’analyse ChIP
Trouver les sites de liaison des RN
sur les genes
Quel est le role du facteur FOXA1
Il dicte larrivee de ERa a ERE (prepare lADN)
Structure du domaine de liaison du ERa en rep a hormone
En présence d’un agoniste: helice H12 (AF2) REFERMEE sur ligand permet liaison du coactivateur transcriptionnel = activ expression gènes
En présence d’un antagoniste (tamoxifène): hélice H12 OUVERTE bloque la liaison du coact transc
2 roles de l’essai de gène rapporteur
1- identifier les domaines de liaisons à l’ERE
2- identifier les domaines fct d’activation de la transcription (AF1 et AF2)
fonctions AF1 et AF2
Permet de reguler lactivation des RN de facon independante ou concurente
AF1: pas bsn ligand, active par phospho & FC N-term
permet recrutement de coact
AF2: activee par ligand
C-term
riche en leucine et se ferme sur cavite hydrophobe ligand
Effet de l’addition de EGF et E2 sur AF1 et AF2 et donc sur l’activation de ERa
EGF : active AF1 +
E2: active AF2 ++ (AF2 effet + considerable sur activation ER)
EFG + E2: active AF1 et AF2 +++ (effet additif synergie)
Ou est exprime le recepteur des estrogenes ERa
uterus ovaire glandes mammaire
ERa module lexpression de quels genes (2)
PgR (recept progesterone)
Lactoferrin
decris la souris ERaKO (5)
viable, infertile
uterus hypoplasique
pas ovulation, FSH LH aug
glande mammaire pas dev
similaire a PRKO, un peu activite ERb
Quel type de cancer pouvons nous traiter avec antiestrogenes
HR +
Anti estrogenes SERMs (selective ER modulators)
Tamoxifene (partiel): antagoniste cancer sein, agoniste cancer endometre
Raloxifene: antagoniste cancer sein, agoniste os dc utile pr osteoporose
souris ERbKO (5)
viable et fertile ms reduit
fct ovaire reduit
glandes mammaires normales
uterus normal
pb de memoire, hypertension
souris ERabKO (3)
viable ms infertile
pas gonades et tissus reprod
deficience croissance et maturation osseuse cm ERaKO
humain ERKO (4)
concentration elevee destrogene plasmatique
augmentation FSH et LH (estrogene normalement ft feedback negatif)
maturation osseuse def + osteoporose
croissance excessive (ER ctrl croissance)
Recepteur des glucocorticoides
Antagonise effet du FT nFkB ds reponse pro inflammatoire
Souris GRKO (2)
non viable
car hyperplasie des glandes surrenales (pas GR = pas feedback negatif cortisol)
Recepteur de la progesterone (3)
Libere ovule en rep a LH
Favorise dev glandes mammaire pr lactation
Maintien grossesse
PgR est un gene cible du ER
Souris PRKO (5)
infertile
pas ovulation
glande mammaire pas arborisee
hypoplasie uterine
idem a ERaKO
Cmt fonctionne pillule du lendemain
Levonorgestrel (progestine) = agoniste de PR
empeche ovulation – fertilisation – implantation ovule
marche pas post implantation
Cmt fonctionne pillule abortive
Antiprogestine = antagoniste de PR
bloque les effets de la PR qui maintient la grossesse
Recepteur des mineralcorticoides
lie aldosterone
exp ds tubules renaux
impliques ds transport electrolytes (na+, k+) ctrl par syt renine-angiotensine
genes cibles: pompe NA/K ATPase (ramener sel, sortir K+)
Souris MRKO
mort vite de deshydrat = perte eau et sel
Souris ARKO conditionnelle (f vs m)
(bcp de formes de resistance aux androgenes)
spermatogenese def, atrophie test = males
fertilite red = fem
SRC : coact transcript des recepteurs des steroides
- ne lient pas ADN
-assoc aux recept, region AF2 (liaison prot-prot)
Souris SRC-3 KO glande mammaire
similaire a ERaKO et PRKO
glandes mammaire -
V ou F, les coactivateurs sont aussi essentiels que les recepteurs dans la reponse hormonale
V
Importance des coact CBP et p300
CBP et p300 integrent bcp signaux intracell —> ctrl activite HAT (acetylation histone = remodelage chromatine)
souris = nn viable si ko
humain = retard mental
sous quelle forme de chromatine et dhistone la transcription est elle possible
chromatine relachee grace a histones acetyles
cmt acetyl vs deacetyl histones
acetyl = HAT (p300 et CBP)
deacetyl = co-repress HDAC
Modele combinatoire de la transcription par les RN
- Corépresseurs associés avec les HDAC (histone déacétylase)
- Étapes initiales de remodelage de la chromatine, aucune activité HAT
- CBP/SRC: remodelage par acétylation des histones et début de la
transcription - Activation maximale de la transcription par coactivateurs de la famille
des TRAP/DRI
