Chap 7 : La voie parentérale + implants Flashcards
Décrire les excipients utilisés pour l’administration par voie IM ?
En IM on peut utiliser des solutions aqueuses simples ou visco, des suspensions aqueuses ou huileuse, solutions huileuses, émulsions, implants.
➡︎ EXCIPIENT VOIE LIQUIDE :
- solvant aq : eau pour préparation injectable, stérile et apyrogène = le + svt
- solvant huileux : neutralisée et stérilisée → huile de sésame, coton, ricin, soja
⦿ cosolvant → ↑ solubilité du PA dans le solvant utilisé
Co-solvant miscible à l’eau :
- propylène glycol
- glycérol
- macrogol liquide (300 et 400)
- éthanol
- diméthylisosorbide et diméthylsulfoxyde (rare en médecine humaine)
Cosolvant miscibles à une huile :
- alcool benzylique
- benzoate de benzyle
⦿ Isotonisant: Nacl, glc, glycérol, mannitol —> osmomètre qui se base sur ↓ pt congélation et $isotonique = 280mosm/Kg
Hypertonique qd > 350 et Fort hypotonique qd < 240
⦿ Agent solubilisant : cosolvant, TA (Tween 20 et 80, lecithine, Pluronic), agent complexant (CD + dérivé de la βCD)
⦿ Subst tampons : citrate, phosphate, acétate
- améliore stabilité
- aide à la dissolution
- compromis pH physico et stabilité
- influence de la conc sur la force ionique (citrate : 5-15 mmol ok mais 50 NON
car douleur ou risque de coalition du Ca ds sang)
⦿ Conservateur anti microbien : μorg qui viennent d’une prépa qui ne garanti pas la stérilisation ou si injectable multi-dose en milieu septique
—> parabens, benzalkonium HCl, chlorobutanol, alcool benzénique, phénol, thiomersal, dérivés mercuriels
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NB : très peu ds forme injectable et non recommandé qd dose en 1x dépasse 15 mL sf exception
NB : au niveau de l’oeil et des voies en contact avec LCR —> PAS de conservateur
⦿ Anti-Oxydant
● Hydrophiles: ac ascorbique - bisulfite Na - métabisulfite Na - thiosulfate
● Hydrophobes: palmitate d’ascorbyle - vitE - BHA, BHT - gallate de propyle
● Agents chélatants (EDTA)
● sous Ar ou N = conditionnement inerte si dégradation très rapide
➡︎ EXCIPIENT SUSPENSIONS :
- solvant
- viscosifiant : carboxymethylcellulose de Na, PVP, MC
- subst tampon
- agents isotonisants
- TA non ionique : Tween 20 et 80, lecithine, Pluronic
- agent de floculation
- conservateur anti microbien (obligé si multidoses, PAS si > 15ml ou pr certaines voie d’adm)
—> alcool benzylique, méthyle et propyl parabens, thiomersal
➡︎ HUILE POUR INJECTABLE DANS SOLUTIONS HUILEUSE :
● Nature:
○ Huile végétale purifiée
○ Alternatives: Esters synthétiques d’AG (myristate d’isopropyle et oléate d’éthyle)
○ PAS Huile de paraffine (car non métabolisée et responsable de la formation de
granulome)
● Propriété de l’huile:
○ Indice d’acide < 2 → Pas d’irritation par les ag
○ Indice de peroxyde faible
● Composition:
○ compo ≠ proportions en TG
○ compo ≠ en AG => influence la viscosité et la densité
○ Stabilité chimique acceptable (⚠ aux AG insaturés sensibles à l’oxydation)
○ NB: huile de ricin à diluer avec huile de sésame ou myristate de propyle car trop
visqueux
○ PA apolaire
On peut prendre des huiles fluides et ajouter viscosifiant : - Alugel : mono, di, tri stéarate d’Al
- Thixin R : 12-hydroxystéarine
Lyophilisation par voie injectable ?
⦿ Utilisation de substance de charge comme excipient :
- Mannitol
- Sucrose
- Lactose
- PEG
⦿ Lyoprotecteurs
→ stabiliser et prévenir la dégradation PA pdt le procédé de lyophilisation
→ stabiliser la structure du lyophilisat ( par leurs propr vitreuses qui permettent de créer un réseau solide poreux et élastique.)
→ modifier la T de collapse
- Tréhalose
- PVP
- Gélatine
- Dextran
- Bovine sérum Albumine
⦿ Tampon
Le + utilisé = tampon citrate Glycine (aa)
A éviter:
○ Substances non volatiles (pas tampon acétate)
○ Excipients qui cristallisent pdt le procédé (éviter tampon phosphate)
Les viscosifiants utilisés pour les solutions aqueuses ?
- CMC Na
- MC
- PVP
Comment prolonger l’action d’un médicament par voie parentérale (10B)
- Utilisation de suspensions aqueuses : (qd PA ne se dissolvent pas)
- les cristaux de PA se dissolvent lentement (au niveau des fluides tissulaires)
- la solution est ensuite lentement absorbée via les capillaires proches du site d’injection
- LP car la vitesse d’absorption dépend de la vitesse de solubilisation et des propriétés
physico-chimiques du PA
Elles peuvent être administrées par : IM, SC, ID ou intra articulaire. !!! PAS de IV car risque d’embolie !!!
Lors de la mise au point de la suspension, il faut :
- Contrôler la vitesse de sédimentation
- Contrôler la facilité de redispersion et éviter le caking dans le fond du récipient
Excipients suspensions :
- solvant
- viscosifiant
- subst tampon
- agent isotonisants
- agent mouillant (TA non ionique: tween 20, tween 80, lécithine, pluronic)
- agent de floculation
- agent conservateur antimicrobien : alcool benzylique, methylparaben, propylparaben,
thiomersal
Contrôles suspensions :
- déterminer v de sédimentation
- évolution de taille/forme des particules sous l’effet de la T°
- facilité de remise en suspension
- propriétés rhéologiques
- détermination du pH
- qualité microbiologique - Utilisation de solution huileuse : !! que IM !!
● Nature:
○ Huile végétale purifiée
○ Alternatives: Esters synthétiques d’AG (myristate d’isopropyle et oléate d’éthyle)
○ PAS Huile de paraffine (car non métabolisée et responsable de la formation de
granulome)
● Propriété de l’huile:
○ Indice d’acide < 2 → Pas d’irritation par les ag
○ Indice de peroxyde faible
● Composition:
○ compo ≠ proportions en TG
○ compo ≠ en AG => influence la viscosité et la densité
○ Stabilité chimique acceptable (⚠ aux AG insaturés sensibles à l’oxydation)
○ NB: huile de ricin à diluer avec huile de sésame ou myristate de propyle car trop
visqueux
○ PA apolaire - Utilisation de suspension huileuse :!! que IM !!
● Si la solubilité dans la phase huileuse n’est pas suffisante → permet la formulation d’injectables à LP pour PA solubles dans l’eau.
● Permet d’atteindre des dosages élevées en PA
● Exemple: Formulations de protéines et peptides
● Formulations compliquées
● Mécanismes de libération et de résorption pas complétement élucidés => on travaille par
essai erreur
Contrôles suspensions : // suspensions aq - IMPLANT
Forme parentérales pour prolonger l’action de la gosereline (hormone) pour avoir une libération prolongée pendant 6 mois ?
Hormone –> Liposoluble donc pas formulation aqueuse.
✓ Suspension huileuse ( utilisé pour l’administration d’hormones). –> Mais quelques semaines
✓ Implants → Monolithique ou multiparticulaires (Système dépôt in situ)
Biodégradable ( semaine à mois)
Non-biodégradable (années)
Analogue de GLP-1 : Faire une formulation parentérale pour avoir une libération prolongée d’une peptide d’une semaine ?
Suspension huileuse ds les prépas parentérales
En tout cas les peptides ne conviennent pas pour la voie orale car biodisponibilité très faible mais on peut les formulations parentérales et les préparations par voie pulmonaires.
+ Parler de nanomédicaments, ce sont des véhicules qui protègent le peptide de toute dégradation, par exemple = rôle de vectorisation.
Dépôt système in situ
Les systèmes dépôts se formant in situ ont été développés pour répondre à un besoin. En effet quand
on veut développer des formes galéniques à libération prolongée pour la voie parentérale on peut
suivre deux stratégies :
- trouver des formes liquides de type suspension ou solution huileuse à mais ne vont pas
permettre de prolonger la libération plus d’un mois
- trouver des formes solides :
Pour les formes solides on a les implants et les microparticules dont l’avantage est d’avoir une administration facile, mais formule compliquée, et la reproductibilité change également.
3 grands principes pour arriver à ce résultats
1. précipitation du polymère une fois injecté
2. réticulation du polymère une fois injecté (gélification)
3. solidification du polymère une fois injecté
➡︎ Systèmes de gélification in situ par la température
Une fois qu’elles sont injectées dans le corps elle vont subir une transition de l’état liquide à l’état gel
du au changement de température => les PA dissous vont être retenus dans la nouvelle structure
gélifiée d’où ils seront libérés selon plusieurs mécanismes physicochimiques (stt par diffusion mais ça
peut aussi être la dégrdation du polymère)
– Injection d’une solution de polymère qui contient l’API
– A la température corporelle, obtention d’un gel emprisonant l’API
– Libération de l’API par
* Diffusion
* Solubilisation
* dégradation
Polymères utilisées :
– Pluronic® ou poloxamer
– Copolymère de PEG et PLGA
– Polymère composé de PLGA-PEG-PLGA
Systèmes in situ par précipitation :
Précipitation in situ suite à :
* Changement de pH
* Extraction du solvant dans lequel la substance constituant la matrice est dissous à ce qui est
commercialisé pour le moment
Extraction du solvant dans lequel la substance constituant la matrice est dissous.
– Systèmes non polymériques (SAIB)
= (Sucre acétate isobutyrate de sachharose)
1. SAIB est dissous dans un S.O
2. Le PA est dissout ou suspendu dans le solvant
3. Injection I.M
4. Le S.O migre vers le milieu tissulaire
5. Précipitation du SAIB qui emprisonne le PA.
6. Diffusion du PA de la matrice.
– Systèmes polymériques (Atrigel®)
1. Le polymère est dissous dans un S.O
2. Le PA est dissout ou suspendu dans le solvant
3. Injection I.M
4. Le S.O migre vers le milieu tissulaire
5. Précipitation du polymère qui emprisonne le PA.
6. Diffusion du PA de la matrice.
Polymères biodégradable utilisable :
PLA et PLGA
