Chap 5 : Libération prolongée Flashcards
Libération prolongée pour quelle molécule ?
- Avoir une libération tout au long du tube digestif sinon perte de PA.
- Risque de dminution de la dose dû à l’effet de premier passage hépatique. C’est un système qui peut être saturé. Donc par exemple si on a 100g de produit, 30g vont subir l’effet de premier passage hépatique mais le reste peut continuer sans être métabolisé mais par contre si on 40g de produit il nous restera que 10g de produit après l’effet de premier passage hépatique → Diminution de la dose.
Mode de fabrication de matrice inerte
Mode de fabrication :
* Compression directe
* Granulation par voie sèche
* Granulation par voie humide
- Mouillage à l’aide d’un système solvant seul
- Granulation du pa après mouillage par une solution liante de l’agent destiné à former
la matrice.
* Granulation thermoplastique ( souvent utilisé pour les matrice lipidique, car on a besoin des excipients qui fondent à température basse).
* Enrobage du pa à l’aide d’une solution de l’excipient pour matrice. Le grain enrobé est alors comprimé afin de réticuler le squelette
→ Libération de la substance active par diffusion, par érosion ou par dégradation selon le
type de la matrice selon une cinétique bien définie
Matrice Inerte
Le processus dʼépuisement graduel de la matrice se produit par :
* pénétration par capillarité du fluide environnent à
travers la poudre médicamenteuse dispersée dans le
support
* dissolution
* diffusion du soluté le long des canalicules libres de
substance solide
Libération de la substance active par :
- Diffusion à travers la structure poreuse
Avantages:
* Le mécanisme contrôlant la libération (structure poreuse) est un élément structurel de la forme galénique, indépendant des conditions extérieures (composition des sucs digestifs par ex, mouvements péristaltiques)
Remarque : On a jamais de super-désintégrant dans ces squelettes car on veut garder la matrice.
On s’est rendus compte que les formes inertes c’était pas si simple que ça (pb d’oculsion intestinale si
les personnes ont des pb digestifs et que ça s’accumule,…) donc on a vu ces spécialités quitter
doucement le marché
Equation d’HIGUCHI →La cinétique de libération est généralement décrite par une relation linéaire entre la quantité libérée et la racine carrée du temps, ceci pour une grande partie du processus, à l’exception d’une phase
initiale de latence et d’une phase finale d’épuisement.
- Initialement la vitesse de libération est élevée, mais vers la fin vitesse diminue, car le PA à dissoudre se trouve au milieu du comprimé et il faut du temps pour que le PA dissous sorte du centre du comprimé.
Paramètres de fomulation qui influencent la vitesse de libération :
- Procédé de granulation (peut influencé porosité)
- Force de compression : + on comprime, + la porosité ↓ => ↓ vitesse de libération
- Nature et concentration du polymère insoluble
- Granulométrie de la matière active, du polymère : + les particules sont petites, - il y aura de porosité
- Nature et concentration d’autres adjuvants ajoutés (substances créant des pores)
L’équation de HIGUCHI
Pour les matrices inertes (forme matricielle pour LP)
Q = D. Cs . ε /τ ( 2.A - ε . Cs). t (Racine carré sur le tout.)
La cinétique de libération est généralement décrite par une relation linéaire entre la quantité libérée et la racine carrée du temps, ceci pour une grande partie du processus, à l’exception d’une phase initiale de latence et d’une phase finale d’épuisement.
Cette équation montre que la libération dépend du coefficient de diffusion D de la substance dans la matrice, de sa solubilité Cs dans le milieu de dissolution, de sa concentration initiale A (quantité totale de PA dans la matrice), de la porosité totale ε de la matrice et de la tortuosité τ (allongement du cheminement dû aux canalicules sinueux).
Matrice impliquée :
- Matrice Inerte
- Matrice hydrophile ( plus ou moins à partir de 30%)
- Matrice Lipidique (
Paramètres de fomulation qui influencent la vitesse de libération :
- Procédé de granulation (peut influencé porosité)
- Force de compression : + on comprime, + la porosité ↓ => ↓ vitesse de libération
- Nature et concentration du polymère insoluble
- Granulométrie de la matière active, du polymère : + les particules sont petites, - il y a aura de
porosité
- Nature et concentration d’autres adjuvants ajoutés (substances créant des pores)
Matrice hydrophile
Composé de polymère hydrophile haut PM, qui vont gonfler au contact avec l’eau.
Libération du PA : par diffusion et érosion de la matrice vers la fin.
- Formation d’une couche gélatineuse au contact du milieu de dissolution
- Gonflement de la matrice par hydratation des chaînes de polymères.
Suit un peu la loi d’Higuchi, après 30% de la libération initiale.
Paramètre influençant la libération :
- procédé de granulation → force de compression → influence de la porosité et la vitesse de libération.
- Concentration et la viscosité de l’agent gélifiant.
- granulométrie du PA
- La nature et la quantité d’adjuvants ajoutés : lactose crée des pores et le talc (insoluble) diminue la vitesse de libération
Matrice lipidique
Ici on a pas de polymère mais un excipient gras, qui va piéger le PA.
Au début le PA sera libéré par diffusion, ensuite il peut y avoir l’érosion de la matrice par les enzymes digestives.
Matrices lipidiques = matrices dont le véhicule peut être formé par un corps gras solide qui emprisonne PA freinant ainsi sa libération par effet hydrophobe.
Le liquide intestinal pénètre ds la matrice et dissout le PA —> libération du PA essentiellement par diffusion mais possible aussi par érosion si excipients sensibles aux lipases digestives (dégradation enzymatique).
=> importance du moment de prise —> fluctuations possibles avec le repas au moment de la sécrétion des lipases => mieux de prendre à jeun (en dehors de la sécrétion des lipases)
Méthodes de fabrication classique par compression directe, granulation par voie humide/sèche ou thermoplastique.
Les principaux excipients matriciels lipidiques sont : (11)
● mono et diglycérides des acides laurique, myristique, palmitique et stéarique ;
● palmitostéarate de glycérol : Precirol°
● stéarates de saccharose : Sucroester°
● glycérides polyglycolisés saturés : Gélucire°
● béhénate de glycérol : Compritol°
● alcools stéarylique, cétylique et cétostéarylique
● acides stéarique, palmitique et laurique ;
● huiles hydrogénées: coton, ricin…
● glycérides hémisynthétiques : Suppocire, Novata, Witepsol ;
● cires blanche, de carnauba et de cachalot
Matrice érodable
Ces matrices sont formées d’excipients d’enrobage gastro-résistant. La libération du PA est liée aux différentes pH rencontrés dans le TGI.
- à pH ACIDE agit comme une matrice inerte ne se désagrège pas et libère le PA selon la loi de HIGUCHI.
- Quand pH augmente –> polymère s’ionise et se dissout → ACCELERATION de la libération du PA.
Avantage de ce type de matrice :
- Une libération linéaire –> en milieu acide une libération selon la loi d’higuchi, et puis quand le profil de libération s’aplati et il y a épuisement de la forme, la matrice commence à se désintégrer → Compensation → Libération linéaire.
Matrice pH-dépendants :
Dérivés Cellulosique :
- Acétate phtalate de cellulose soluble à pH > 6
- Phtalate HPMC : HP50 et HP55
- Acétate succinate HPMC
- Acétate trimellitate de cellulose
Dérivés Acrylique :
- EUDRAGIT L
- EUDRAGIT L30D-55
- EUDRAGITL100-55
- EUDRAGIT S
- EUDRAGIT 4110 D
Dérivés Vinyliques :
- Acétate phtalate de polyvinyle : Opadry
Exemple : Theolair
Forme flottante
Faire flotter le comprimé au dessus du liquide gastrique pour prolonger la durée du comprimé.
→ Comment ?
En ayant une densité plus faible que le liquide stomacal → Utilisation des matrices hydrophiles ou lipidiques.
- Les matrices hydrophiles gonflent et les matrices lipidique possèdent une densité <1g/mL
→ Pourquoi ?
Les formes flottantes vont permettre de retarder le passage pylorique de la forme en la faisant flotter en surface du liquide gastrique, tout en libérant le PA de façon continue.
→ 3 manières d’obtenir une densité inférieur à 1 ?
- Soit lors de la fabrication
- Soit par augmentation de volume au contact du liquide gastrique, par exemple une matrice hydrophile.
- Soit par émission de gaz carbonique qui se trouve piégé dans le système matriciel hydraté jouant ainsi le rôle de flotteur.
→ Pour quelles molécules on va utiliser cette méthode ?
* Une activité locale au niveau stomacal : antacides, misoprostol, antibiotique >< Helicobacter
pylori
* Les molécules présentant une absorption préférentielle au niveau stomacal
* Les molécules dont la solubilité est accrue en milieu acide
* Les molécules présentant une fenêtre d’absorption étroite (duodénum, jéjunum) → Certains PA sont directement absorbé en sortant de l’estomac à pour cela, elles doivent être dissoutes en sortant sinon on rate la fenêtre d’absorption (formes flottantes permettent d’améliorer la biodisponibilité) –> levodopa, riboflavine, ciprofloxacine.
* Les molécules qui se dégradent au niveau du colon (métoprolol –> apport progressif )
Conseils à l’of icine :
➢ Prendre après un repas pour augmenter le séjour gastrique
➢ Manger toutes les 2 heures. Il faut essayer de ne jamais être à jeun pour ne pas laisser l’estomac sans
liquide
➢ Rester debout ou assis, le torse droit. Certainement pas coucher, faire une petite sieste n’est pas une
bonne idée
➢ Ne peut pas être “retraivaillé” en magistral
➢ E limination complète de la gélule 4 heures après administration. En théorie c’est très beau mais en
réalité, on gagne peut être que 4 heures. Pour certains PA, cela a vraiment un intérêt.
Ex: Prolopa HBS
Concept Geomatrix
Comprimé sandwich composé de 3 couches :
- Polymère hydrophile + excipient gras
- Polymère hydrophile + PA
- Polymère hydrophile + Excipient Gras
But : faire flotter le comprimé pour augmenter le temps de libération.
Mode de libération :
- Le comprimé se retrouve dans l’estomac. Il va lotter grâce à ces deux couches.
- Il libère +/- 30% de son PA
- Il passe ensuite dans l’intestin et on voit que les deux bouées se désagrègent.
- La surface de la couche blanche devient donc plus grande et on a de nouveau 30% de
libération.
- Dans le gros intestin, c’est la couche blanche qui f init par se désagréger.
- Et là on finit la libération, avec les 40% restants.
⇒ On va avoir une forme qui libère tout le long du tube digestif et qui a une très bonne biodisponibilité .
Les formes réservoir
A revoir
La loi de Fick
Lorsqu’on a un enrobage insoluble, la libération se fait par diffusion. Les polymères présentent une perméabilité suf isante pour laisser diffuser les liquides digestifs qui pénètrent dans la forme, y dissolvent le principe actif et entraı̂nent celui-ci à l’extérieur par un processus simple de dialyse.
La libération du principe actif est régie par la diffusion de la substance médicamenteuse à travers l’enrobage barrière et est donc basée sur la loi de la diffusion de Fick :
Q = D/d . A ( C1-C2). t
La loi de Fick décrit la diffusion à travers une membrane. C’est la quantité de PA qui est capable de passer la membrane par unité de temps et de surface.
Elle dépend de :
- Q : quantité de PA qui passe la barrière par unité de temps t de surface
- D : coeff icient de diffusion de la molécule à travers la membrane
- d : distance à parcourir pour que la PA atteigne le milieu extérieur
- A : surface de diffusion
↪ Cela va être tout le pourtour du comprimé et donc on peut imaginer avoir des prof ils de diffusion différents selon la forme du comprimé (sphère ou cylindre). Ils n’auront pas tous la même surface de contact même pour un même poids. La forme est un paramètre de variabilité.
- C1 et C2 : gradient de concentration : concentration en PA de part et d’autre du f ilm ; C1 pouvant être assimilée à la concentration à saturation du PA
↪ paramètre super important dans la loi de Fick
- t : temps de diffusion
En général, on estime que la libération d’un PA à partir d’une forme enrobée suit un ordre zéro. La quantité de PA qui va être libérée en 30 minutes et 1h sera la même que entre 4h et 4h30.
Alors que pour les formes matricielles,la quantité qui est libérée après la 1ère demi-heure est beaucoup plus faible que celle qui est libérée entre 4h et 4h30.
