C1 ACC5 Flashcards
¿En cuánto se desarrollan las distintas complicaciones de la DM?
- Complicaciones agudas: en horas o días
2. Complicaciones crónicas: en meses o años
¿Qué importancia tienen CAD y SHNNC?
Ambas son condiciones de riesgo vital en el corto plazo, fundamentalmente por deshidratación y compromiso de volumen intra y extracelular en SHNNC, y por acidosis en CAD
¿Cuál es la complicación aguda de mayor riesgo vital en DM?
La hipoglicemia, por lo general es consecuencia de la intervención médica, fundamentalmente el tto con insulina exógena o con secretagogos de insulina
¿Por qué se induce la acidosis en CAD?
Por el aumento de los cuerpos cetónicos en plasma (cetosis)
¿De qué es consecuencia la cetoacidosis?
De una cetogénesis exagerada, a lo que se agrega una disminución de la depuración plasmática de los cuerpos cetónicos por los tejidos periféricos
¿En qué estado está normalmente la cetogénesis?
Normalmente es un proceso fuertemente inhibido en el hígado por la insulina, por lo que la CAD solo se da cuando los niveles de insulina son muy bajos (insulinopenia), por esto es una complicación más frecuente de DM1
¿Cuáles son los 2 factores centrales en el desarrollo de CAD?
- Un requerimiento crítico es la insulinopenia, esto porque la supresión de la cetogénesis es el efecto más sensible de la insulina
- Aumento desproporcionado de las HCR, fundamentalmente glucagón y cortisol, con participación menor de catecolaminas y hormona del crecimiento
¿Cuáles son los factores precipitantes de CAD?
- Insulinopenia: por disminución de insulina endógena o exógena
- Aumento de HCR: por algún tipo de stress o por fármacos
Disminución de secreción endógena de insulina en CAD
Se da en DM1, o en otros tipos de DM como diabetes proclives a cetosis. En estos 2 casos la CAD es la forma de debut de la enfermedad en 20-25% de los casos
Disminución de insulina exógena en CAD
- Tto irregular
- Administración de dosis insuficiente: se puede dar por negligencia o por aumento de los requerimientos por avance de la enfermedad
¿Qué tienen de particular los IAA en CAD?
La generación de IAA (secundarios al proceso autoinmune en DM1 o secundario al tto con insulina exógena) puede inducir CAD, por una capacidad de unirse a la insulina y bloquearla
Stress en CAD
Lo más frecuente es que la CAD sea gatillada por infección, frecuentemente de foco pulmonar, urinario o sepsis sin foco. También se puede dar por IAM, cirugías y trauma, inclusive cuadros de esfera psiquiátrica
Fármacos que pueden precipitar CAD
Esto por exceso de contrarregulación: corticoides, tiazidas y betabloqueadores
¿De qué resulta la CAD?
De procesos bioquímicos involucrados en una respuesta fisiológica de adaptación al ayuno: la cetosis de ayuno. Por liberación de AGL desde el tejido adiposo durante el ayuno por lipólisis, que se transforman en hígado en mediadores solubles, los cuerpos cetónicos
Proceso de formación de cuerpos cetónicos
Hígado capta los AGL, y en la mitocondria de hepatocitos se transforman en acetil-CoA por beta-oxidación. El acetil-CoA es transformado en AA, que puede transformarse en BHB por reacción dependiente de NADH, o en acetona por descarboxilación no enzimática. AA y BHB pasan a circulación, pudiendo ser captados por tejidos periféricos y retransformados a acetil-CoA
¿Qué son los cuerpos cetónicos AA y BHB?
Son normalmente ácidos, por eso se denominan cetoácidos. Dado que su síntesis está bastante acoplada a su utilización periférica, normalmente no afectan el estado ácido-base
¿Cuáles son los 2 niveles de regulación de la cetogénesis?
- Regulación de la lipólisis
2. Disponibilidad de los ácidos grasos en la matriz mitocondrial del hepatocito
¿Qué hace la insulina en la vía metabólica de la cetogénesis?
Limita la entrada de AGL a la mitocondria, para favorecer su destinación a esterificarlos y generar VLDL. Favorece a la acetil-CoA carboxilasa (ACC), que produce malonil-CoA, un inhibidor tónico de la carnitina-palmitoil transferasa I (CTP-I), responsable de la translocación de AGL a la matriz mitocondrial. Entonces la activación de ACC por insulina suprime la cetogénesis por falta de acetil-CoA en matriz mitocondrial
¿Cómo favorecen la cetogénesis las HCR?
Promoviendo la disponibilidad de AGL al hígado (por estimulación de lipólisis), y en el caso del glucagón además, inhibiendo ACC
¿Qué pasa si faltan mediadores del ciclo de Krebs (como oxaloacetato)?
La menor disponibilidad de mediadores del ciclo de Krebs favorece la derivación del acetil-CoA a cetogénesis
¿De qué depende el nivel plasmático de cuerpos cetónicos?
Del balance entre cetogénesis y clearence periférico de cetoácidos
¿Cómo funciona el estado redox de los tejidos periféricos en el clearence de BHB?
Es trascendental. En la matriz mitocondrial del hepatocito hay un aumento de la relación NADH/NAD+, que favorece la transformación de AA en BHB, esto es al revés en los tejidos periféricos, con lo que obtienen AA, retransformándolo en acetil-CoA. Este equilibrio entre síntesis-degradación de BHB permite que la relación AA:BHB sea 1:1
¿Cuál es el fenómeno central en el desarrollo de CAD?
La disminución del clearence de cetoácidos:
1. Aumento de biodisponibilidad de acetil-CoA y menor utilización en ciclo de Krebs, desfavoreciendo el clearence de AA (y con esto su transformación de acetil-CoA)
2. Disminución de clearence de BHB (el fenómeno más importante), por el aumento de la relación NADH/NAD+ en los tejidos periféricos, haciendo que la relación BHB:AA en plasma sea 10:1
Esto quiere decir que la CAD surge fundamentalmente por exceso de BHB
¿Qué es lo que principalmente detectan los métodos de evaluación de cuerpos cetónicos?
Se basan fundamentalmente en la detección de AA, subestimando el grado de cetonemia real (por BHB)
¿Qué ocurre en CAD a medida que se descompensa más la DM?
Hay un menor clearence renal de cetoácidos también, efecto dado por el compromiso hemodinámico que se instala en CAD, y que compromete el flujo plasmático renal y la VFG
¿Cuál es el pKa del ácido betahidroxibutírico?
4.39, muy por debajo del pH plasmático, por lo que en plasma se encuentra disociado, aportando BHB y protones al plasma (ocurre lo mismo con el ácido acetoacético y AA).
¿Con qué se asocia la acidosis por aumento de AA y BHB?
Con acidosis metabólica, en particular con anion GAP aumentado (por aumento de BHB y AA).
El valor normal del anion GAP es 9-12 mEq/L
¿Por qué en cetosis de ayuno no se altera el pH plasmático y en CAD sí?
En CAD se ven superados los mecanismos de amortiguación del tampón bicarbonato, por la alta tasa de cetogénesis y la falta de un clearence tisular adecuado, que debería regenerar el bicarbonato consumido. El resultado es acidemia, deteriorando importantes funciones fisiológicas como la hemodinámica
Clearence renal y CAD
La disminución del clearence renal de cetoácidos es un mecanismo de potenciación de CAD, pero el aumento de la excreción renal de estos disminuye el anion GAP, aunque sin mejorar la acidosis. Esto porque al perder cetoácidos por orina disminuye el bicarbonato potencial que se debería regenerar al metabolizarlos
Mecanismos de hiperglicemia en CAD
- Disminución de la destinación de glucosa
- Aumento de la producción de glucosa: el aumento de producción endógena de glucosa es predominante en complicaciones agudas hiperglicémicas. Esto se da fundamentalmente por GNG hepática por aporte de sustratos gluconeogénicos
¿El riñón aporta a la hiperglicemia en CAD?
Sí, a través de GNG renal y aumento del umbral renal de glucosa, efectos dependientes del aumento de HCR
¿Por qué aparece glucosuria en CAD?
Porque la hiperglicemia normalmente supera el umbral renal. Esto conlleva un importante poder osmótico que arrastra agua y electrolitos, fenómeno denominado diuresis osmótica. Esta cumple una función primordial en los trastornos hidroelectrolíticos en CAD
¿Los AGL favorecen la producción de hiperglicemia en CAD?
Sí, de forma indirecta:
- Activación de piruvato carboxilasa: acetil-CoA estimula a la piruvato carboxilasa, que transforma piruvato en oxaloacetato
- Producción de citrato: este estimula a la fosfofructokinasa-2, que estimula la síntesis de fructosa 2,6-bifosfato y este a la fructosa 1,6-bifosfatasa, requerida para GNG
- Aumento de acidez intracitoplasmática: por beta-oxidación de AGL y síntesis de cetoácidos, disminuye el pH y esto activa fructosa 1,6-bifosfatasa también
¿De qué dependen los trastornos hidroelectrolíticos en CAD?
Dependen fundamentalmente de:
- Efecto osmótico de la glucosa extracelular
- Falta de insulina
- Acidosis
- Diuresis osmótica por glucosuria
Hiperglicemia y trastornos hidroelectrolíticos en CAD
Hiperglicemia determina hiperosmolalidad plasmática, produciendo hiponatremia dilucional: por cada 100 mg/dL de aumento de glicemia cae 1.6 - 2.4 mEq/L de sodio
Acidosis y trastornos hidroelectrolíticos en CAD
Acidosis resulta en hiperkalemia e hiperfosfatemia distributiva, fenómeno generado por el intercambio de protones por potasio
Falta de insulina y trastornos hidroelectrolíticos en CAD
Falta de insulina se asocia a disminución de la traslocación del potasio y del fosfato al intracelular
Salida de agua y trastornos hidroelectrolíticos en CAD
La salida del agua de las células en respuesta a la hiperosmolalidad plasmática arrastra potasio y fosfato, favoreciendo su distribución extracelular
Diuresis osmótica y trastornos hidroelectrolíticos en CAD
La diuresis osmótica es un importante mecanismo de déficit de sodio y agua isosmótica, induciendo contracción del volumen extracelular; balance negativo de agua libre que empeora la hiperosmolalidad, y déficit de electrolitos como potasio, fosfato y magnesio
Pérdida extrarrenal de electrolitos en CAD
CAD frecuentemente presenta otras condiciones asociadas a pérdida extrarrenal de sodio y agua, como vómitos y diarrea
¿Cómo es el compromiso hemodinámico en CAD?
Puede ser severo, y de hecho es el mecanismo por el cual la CAD puede desencadenar la muerte. Los 2 mecanismos principales son:
- Balance negativo de sodio y agua
- Acidosis metabólica o acidemia
¿Qué provoca la acidemia en el compromiso hemodinámico en CAD?
Deteriora la contractilidad miocárdica e induce vasoplejia, que consiste en una vasodilatación arteriolar sistémica por falta de respuesta a vasoconstrictores. El efecto neto es empeoramiento del GC y caída de resistencia vascular sistémica. Todo esto produce shock, falla multiorgánica y muerte
Clínica del CAD
Es inespecífica:
- Por acción de cetoácidos o acidemia: náuseas y vómitos por efecto en el centro del vómito del área postrema
- Eliminación de acetona vía respiratoria produce aliento cetónico
- Acidosis metabólica produce respiración de Kussmaul, una polipnea como proceso de compensación respiratoria
- Síntomas de hiperglicemia y de alteraciones electrolíticas
Síntomas de hiperglicemia en CAD
- Poliuria (por diuresis osmótica)
- Polidipsia (por estimulación de sed dada por hiperosmolalidad)
- Visión borrosa (por deshidratación y cambio del índice de refracción del cristalino por hiperosmolalidad)
El compromiso hemodinámico lleva a que en CAD severa desaparezca la poliuria y aparezca oliguria u oligoanuria
Síntomas de alteraciones electrolíticas en CAD
- Dolor abdominal cólico
- Debilidad muscular
- Hipotensión
¿Por qué se caracteriza el SHHNC?
Por la presencia de hiperglicemia severa (800 - 1000 mg/dL), con más hiperosmolaridad que CAD, y ausencia de cetosis. La ausencia de cetoacidosis es consecuencia de la presencia de insulina (más frecuente en DM2 que aún tienen insulina)
¿Cuáles son los 2 factores centrales de SHHNC?
- Contrarregulación exagerada, donde también se involucran fundamentalmente glucagón y cortisol
- Disminución de la secreción de insulina, pero que en este caso es relativa
¿Por qué se da la hiperglicemia en SHHNC?
Se da por los mismos mecanismos que en CAD, pero el grado de compromiso metabólico es mayor. Aquí hay 2 factores trascendentales:
- Disminución de la capacidad depuradora del riñón
- Falla de la respuesta hipotalámica en respuesta a la hiperglicemia, por disfunción de los glucorreceptores y osmorreceptores
¿Desde cuándo se encuentra el deterioro de la función renal en SHHNC?
A diferencia de CAD, en SHHNC el deterioro de función renal se encontraría desde el inicio, con una menor carga filtrada de glucosa que se sumaría como mecanismo hiperglicemiante a la GNG renal y al aumento del umbral renal
¿Por qué se da la disfunción de osmorreceptores y glucorreceptores en SHHNC?
Se da por deterioro asociado con la edad, y por disfunción de las neuronas hipotalámicas en el contexto de hiperglicemia. El resultado es que se pierden los mecanismos homeostáticos normales que deberían contrarrestar el aumento de glicemia e hiperosmolaridad
Fórmula de osmolalidad plasmática
Osmolalidad plasmática = 2[Na] + (Glucosa/18) + (BUN/2.8)
¿De cuánto es la osmolalidad en SHHNC?
Puede llegar a ser > 330 mOsm/kg. Acá se produce contracción del compartimento intracelular, lo que es particularmente patológico en las neuronas. La deshidratación neuronal gatilla alteraciones de SNC, principalmente compromiso de conciencia cuantitativo, hasta el coma. La hiperosmolaridad produce hipercoagulabilidad y eventualmente trombosis
¿Por qué se da el compromiso hemodinámico en SHHNC?
Se da fundamentalmente por la hiperglicemia, diuresis osmótica y disminución del aporte, dado por el compromiso de conciencia. La hipovolemia suele ser más severa que en CAD, aunque el compromiso hemodinámico de CAD puede ser tan severo como el de SHHNC, por la vasoplejia
Mecanismos de potenciación del compromiso hemodinámico en SHHNC
- La caída del volumen arterial efectivo activa el SNS, induciendo vasoconstricción renal, limitando la capacidad depuradora del riñón sobre la glicemia
- El efecto antagónico que ejerce la hipokalemia sobre los efectos de la ADH (diabetes insípida nefrogénica), empeorando el balance negativo de agua
¿Por qué hay ausencia de cetosis en SHHNC?
Por la “cantidad de efecto” crítica por parte de la insulina en SHHNC, ya que hay una insulina remanente suficiente, a diferencia de CAD. Esto porque la IC50 de insulina es baja para cetogénesis
¿Qué implica la supresión de cetogénesis en SHHNC?
Determina una mayor disponibilidad de sustrato para la síntesis de TAG y estimulación de secreción de VLDL, por lo que estos px son muy hipertrigliceridémicos
Clínica de SHHNC
Lo principal es compromiso de conciencia por deshidratación neuronal, por lo general estos px son encontrados en estado de coma. También puede notarse el compromiso hemodinámico con palidez, hipotensión ortostática o franca hipotensión, oliguria, palpitaciones, etc. Tmb hay síntomas de hiperglicemia que van desapareciendo con la severidad del cuadro (pudiendo mantenerse los st oculares). Tmb puede verse trombosis por hipercoagulabilidad, lo que puede empeorar el estado neurológico si es de vasos cerebrales
Características de laboratorio de CAD y SHHNC: Glicemia
- CAD: 350 - 600 mg/dL
- SHHNC: > 600 mg/dL
Características de laboratorio de CAD y SHHNC: Ácido-base
Se ve más afectada en CAD, con bicarbonato < 18 y pH < 7.3, a diferencia de SHHNC. Sin embargo, px con SHHNC también pueden desarrollar acidosis metabólica con anion GAP aumentado por lactacidosis, secundaria a falla de la hemodinamia y perfusión tisular, así que ojo
Características de laboratorio de CAD y SHHNC: Cetonuria y cetonemia
- Cetonuria sen CAD es de ++ a ++++ (> 40 mg/dL). Una pequeña cantidad de cetoácidos pueden encontrarse en SHHNC, de (-) a + (< 15 mg/dL)
- La cetonemia es más específica de CAD, ya que es (-) en SHHNC
Características de laboratorio de CAD y SHHNC: Osmolaridad plasmática
- CAD: < 320 mOsm/L
- SHHNC: > 320 mOsm/L
Características de laboratorio de CAD y SHHNC: Natremia
- Disminuida en CAD
- Aumentada en SHHNC, porque el grado de balance (-) de agua es más severo
Características de laboratorio de CAD y SHHNC: Kalemia y fosfemia
- Elevadas en CAD, por el fenómeno distributivo por acidosis y otros factores
- Disminuidas en SHHNC
Características de laboratorio de CAD y SHHNC: TAG
Hay una hipertrigliceridemia más severa en SHHNC que en CAD
Características de laboratorio de CAD y SHHNC: Leucocitosis
Px con CAD generalmente desarrollan leucocitosis, aunque no se sabe muy bien porqué
CAD y SHHNC en cuanto al espectro de descompensación metabólica
CAD se encontraría en un grado medio en este espectro de descompensación metabólica, pero dado que la emergencia de cetoacidosis es clínicamente más evidente, se detecta antes. SHHNC es un estado de descompensación metabólica más severa, y generalmente requiere más horas, por lo general días, para desarrollarse, CAD se puede desarrollar en pocas horas
¿Cuál es el manejo inicial en CAD o SHHNC?
Primero el manejo hemodinámico por el riesgo de muerte. Para esto se administran soluciones cristaloides, como NaCl 0.9% y/o ringer lactato. Paralelamente se debe empezar a corregir los trastornos hidroelectrolíticos, particularmente el balance (-) de potasio.
Una vez hecho esto se administra insulina EV BIC para frenar cetogénesis, lipólisis y GNG
¿Cuándo se administra bicarbonato en CAD o SHHNC?
Normalmente la mejoría de la hemodinamia mejora la capacidad del riñón de corregir el estado ácido-base, por lo que en cetoacidosis o lactacidosis normalmente no se usa bicarbonato, solo se reserva para casos severos, con ph < 7.1 y/o bicarbonato < 15, porque producen vasoplejia y requieren corrección de urgencia
¿Qué puede causar la administración de bicarbonato en CAD o SHHNC?
Puede empeorar temporalmente la entrega de oxígeno a los tejidos, empeorando la microhemodinamia, e induce peor hipokalemia, con riesgo de arritmias
¿Cuándo se da profilaxis trombótica en CAD/SHHNC?
En todos los casos de hiperglicemia severa se debe dejar profilaxis trombótica, sobre todo en SHHNC
¿Qué es lo último en el manejo de CAD/SHHNC?
Tratar la causa que originó la descompensación, que por lo general es una infección u otro estresor
¿Qué es la hipoglicemia?
Descenso en niveles de glicemia < 60 mg/dL. Es una complicación con un importante riesgo de muerte, 20 - 25%
¿Por qué se da la hipoglicemia normalmente?
Por lo general es una complicación de px tratados con insulina, y es más frecuente en px con buen control glicémico. Se ha visto que a mayor exigencia de bajar la HbA1c (mayor intensidad de tto), más riesgo de hipoglicemia. Esto es el fundamento para que actualmente la meta del tto de DM sea HbA1c de 6.5 - 7% y no menor
Etiopatogenia de la hipoglicemia
Hay 3 factores centrales:
- Deficiencia en los mecanismos de contrarregulación (HCR)
- Persistencia de hiperinsulinemia: a pesar de haber hipoglicemia, por falta de supresión por efecto alfa-adrenérgico (disfunción de SNS) y generalmente por exceso de insulina por aporte (tto) o falla en la degradación
- Aporte de glucosa insuficiente: no recibir alimentación suficiente, también puede ocurrir al aumentar los requerimientos de glucosa, como en el ejercicio
Deficiencia de la contrarregulación de hipoglicemia
Es un fenómeno que se va instalando de forma progresiva con el deterioro metabólico, fundamentalmente por hiperglicemia crónica. Esto se da por:
- Menor secreción de catecolaminas
- Disfunción de la respuesta del glucagón (hipoglucagonemia)
Menor secreción de catecolaminas en hipoglicemia
Esta falla se basa en:
- Disfunción de la respuesta hipotalámica a la hipoglicemia: en parte por disfunción de neuronas glucorreceptoras, y en condiciones de hipoglicemias repetitivas, a una adaptación del SNC a la hipoglicemia
- Neuropatía autonómica periférica: compromete fundamentalmente la función axonal
¿Qué genera la menor secreción de catecolaminas en hipoglicemia?
- Pérdida de los síntomas de alarma
- Menor lipólisis y liberación de precursores GNG
- Falta de supresión de secreción de insulina
Disfunción de la respuesta de glucagón en hipoglicemia
Normalmente el glucagón responde a la caída de glicemia, estimulando la producción hepática de glucosa. Esta complicación se da por:
- Hiperinsulinemia no suprimible, por lo que se suprime al glucagón, no pudiendo responder
- Falla de respuesta al estímulo hipoglicémico: se da en px con mucho tiempo de hiperglicemia e hiperglucagonemia (DM1), por lo que ya no pueden aumentar más el glucagón cuando se necesita. Esto causa una hipoglucagonemia relativa en px insulinopénicos de larga data, que puede llegar a hipoglucagonemia absoluta
Además de la disminución de producción hepática de glucosa en hipoglicemia, ¿qué más provoca la falla de respuesta del glucagón?
Una incapacidad de compensar esta falla con un combustible alternativo, los cuerpos cetónicos. La consecuencia es un profundo desbalance energético en tejidos susceptibles (como SNC), y eventualmente daño irreversible
¿Qué es el hiperinsulinismo no suprimible?
Presencia de una cantidad de insulina que exagera los efectos de la fase anabólica y que está fuera de regulación fisiológica (no puede ser suprimida por catecolaminas ni somatostatina). Tiene varios mecanismos:
- Insulina exógena (el mecanismo más importante)
- Secretagogos de insulina endógena independientes de glucosa
- Disminución de la degradación de insulina
- Aumento brusco de sensibilidad a la insulina
¿En qué px funcionan las sulfonilureas?
Solo en px que posean niveles de péptido C aún en plasma (nivel de secreción de insulina remanente). Para evitar el riesgo de hipoglicemia por estos fármacos, se prefieren secretagogos de insulina dependientes de glucosa (ARGLP-1 e iDPP4)
¿Por qué se puede dar la disminución de degradación de insulina?
Se da en casos de insuficiencia renal y/o insuficiencia hepática. Esto es importante porque la insuficiencia renal puede ser una complicación de la misma DM (nefropatía diabética)
¿Cómo funciona el aumento de sensibilidad a insulina en la hipoglicemia?
Es un fenómeno que ocurre con un nivel de insulina no necesariamente elevado. Por ejemplo el ejercicio hace que el músculo se haga muy sensible a la insulina, por lo que capta más glucosa y causa hipoglicemia
¿Por qué se suele dar la hipoglicemia postprandial?
Se da frecuentemente en insulinorresistentes no diabéticos, esta hipoglicemia se instala 2 - 4 horas post ingesta. Se da en px con hiperinsulinismo adaptativo por la RI, que se vuelven bruscamente insulinosensibles, generalmente por cambios acelerados de peso o por consumo de alimentos con alto índice insulínico
Severidad de la hipoglicemia
Es la complicación aguda de mayor riesgo de muerte, puesto que el tiempo entre que se instala y en el que el individuo puede morir es solo de unos cuantos minutos
Síntomas neurovegetativos de hipoglicemia
Se da cuando glicemia < 60 mg/dL. Resultan de la activación del SNS (y con esto aumento de catecolaminas) por activación de los glucorreceptores hipotalámicos: temblor, palpitaciones, sensación de ansiedad o desasosiego, sudoración, sensación de hambre, parestesias. Aquí el individuo está consciente, pudiendo mejorar su glicemia consumiendo glucosa, por lo que es una “etapa de alarma”
Síntomas neuroglucopénicos de hipoglicemia
Se dan en glicemia < 40 mg/dL. Aparecen síntomas por deprivación de glucosa en SNC: confusión, agresividad, cansancio, debilidad, visión borrosa, mareos, convulsiones, pérdida de conciencia, coma y muerte. El principal problema acá es que el px no es competente, ya sea porque pierde la avidez por consumir alimentos y/o por compromiso de conciencia. Es una etapa de riesgo de muerte inminente
¿En qué nivel de glicemia se produce daño neuronal irreversible?
Glicemia < 20 mg/dL
¿Qué ocurre en la hipoglicemia en diabéticos con mal control metabólico?
Pueden perder la etapa de síntomas neurovegetativos (etapa de alarma), pudiendo caer inmediatamente en fase neuroglucopénica, con compromiso de conciencia, coma y muerte
¿Cómo se trata la hipoglicemia?
Es una urgencia médica, su tto es de urgencia con glucosa EV, y en casos más severos además con glucagón EV
¿Qué diabéticos son capaces de tolerar niveles de glicemia menores a lo habitual?
Diabéticos de larga data que han presentado episodios repetidos de hipoglicemia. En parte puede ocurrir por pérdida de síntomas neurovegetativos, que se da en neuropatía autonómica. Sin embargo, algunos px no presentan fase neuroglucopénica, pese a alcanzar glicemias < 30 - 25 mg/dL. Esto se da por adaptación del SNC a la hipoglicemia
Adaptación del SNC a hipoglicemia
Permite disminuir el umbral hipoglicémico. Esta adaptación depende de la capacidad del SNC de:
- Aumentar el transporte de glucosa al líquido perineuronal, por adaptaciones a nivel de barrera hematoencefálica (BHE), aumentando los transportadores de glucosa
- Aumento de expresión de transportadores GLUT-3 en la membrana de neuronas
Condiciones especiales que se presentan con hiperglicemia de ayuno
Típicamente se presentan entre las 3.00 a 8.00 de la mañana:
- Fenómeno del amanecer
- Efecto Somogyi
Fenómeno del amanecer
Hiperglicemia de ayuno inducida por el aumento de la hormona del crecimiento durante el sueño REM, que resulta en contrarregulación de insulina fundamentalmente por aumento de la producción hepática de glucosa. Particularmente importante en la pubertad
Efecto Somogyi
Hiperglicemia de ayuno por activación de un fenómeno de contrarregulación “de rebote”, que resulta como respuesta homeostática a una hipoglicemia previa, típicamente a la 1.00 am, como consecuencia del tto insulínico
¿Cómo sospechar efecto Somogyi?
No hay que fijarse solo en la hiperglicemia de ayuno. El px generalmente está dormido cuando se desarrolla la hipoglicemia, por lo que no es consciente de ella, pero puede haber hallazgos que la sugieren: cefalea matinal o ropa de dormir empapada en sudor (diaforesis por descarga neurovegetativa)
¿Por qué es tan importante detectar el efecto Somogyi?
Porque la interpretación incorrecta de la hiperglicemia de ayuno puede llevar a erróneamente aumentar las dosis de insulina nocturna para corregir la hiperglicemia matinal, lo que desencadenaría un empeoramiento de la hipoglicemia nocturna, y eventualmente riesgo vital
¿De qué dependen las complicaciones crónicas de DM?
Fundamentalmente (pero no exclusivamente) de la exposición de tejidos a la hiperglicemia de forma prolongada. En la mayoría de los casos esta exposición compromete los vasos sanguíneos, produciendo angiopatía diabética (microangiopatía siendo capilares, macroangiopatía siendo medianos y grandes vasos)
¿Qué es la macroangiopatía diabética?
El compromiso de medianos y grandes vasos por hiperglicemia crónica e insulinorresistencia, en rigor es enfermedad ateromatosa, pero que en DM es acelerada, masiva y de mal pronóstico
¿Cuál es el gran determinante de la mortalidad en DM?
La macroangiopatía diabética, por lo general es por IAM en el 60 - 80% de los casos
Síndromes clínicos de enfermedad ateromatosa en DM (macroangiopatía)
- Enfermedad coronaria
- Enfermedad vascular cerebral
- Enfermedad vascular oclusiva de EEII
¿Por qué la DM es un equivalente coronario?
Porque la macroangiopatía diabética es responsable de un aumento considerable del riesgo de presentar IAM. Además:
- Enfermedad coronaria: aumenta riesgo 2 a 4 veces
- Enfermedad cerebrovascular: aumenta riesgo 3 veces
- Enfermedad arterial oclusiva: aumenta riesgo 2 a 4 veces
El tto intensivo para disminuir HbA1c, ¿sirve para las macroangiopatías?
Puede disminuir HbA1c, pero no disminuye en forma significativa el riesgo de cardiopatía coronaria en DM2. Esto implica que factores distintos de la hiperglicemia participan en la fisiopatología de la macroangiopatía diabética
¿Cuál es el factor residual (extra) que presenta la macroangiopatía y que no presenta la microangiopatía?
La insulinorresistencia. Esto por los efectos tóxicos derivados del hiperinsulinismo, que lleva a:
- Exacerbación de vía mitogénica del receptor de insulina
- Efecto cruzado de insulina sobre el receptor de IGF-1
¿Cuándo se desarrollan las macroangiopatías en DM?
- En DM2 el desarrollo de macroangiopatía precede al desarrollo de microangiopatía por varios años
- En DM1 se presenta con menos frecuencia la macroangiopatía y más tardíamente, principalmente por el hiperinsulinismo secundario al tto con insulina
¿Qué provocan la hiperglicemia y RI en macroangiopatía?
Aumentan la probabilidad de aterogénesis y accidente de placa
FR de macroangiopatía
La macroangiopatía se caracteriza por su multifactoriedad, ya que además de los 2 factores fundamentales (hiperglicemia y RI) están:
- Hipercolesterolemia
- Estados proinflamatorios
- Estados de hipercoagulabilidad
Factores de la enfermedad ateromatosa en DM
Es multifactorial:
- Factores que favorecen la aterogénesis acelerada
- Factores que aumentan el riesgo de accidente de placa
- Determinantes clínicos que aportan con un peor pronóstico
Aterogénesis acelerada en DM
Son los mismos mecanismos que en aterogénesis normal, pero acá están potenciados:
- Disfunción endotelial: inducida por hiperglicemia y RI
- Perfil lipídico aterogénico
- LDL glicosilada: un determinante particular de la hiperglicemia, esto aumenta el potencial aterogénico de las LDL
Mayor riesgo de accidente de placa en DM
Mecanismos dependientes de hiperglicemia y RI:
- Estado proinflamatorio y protrombótico
- Características particulares de la dislipidemia diabética determinan la formación de placas inestables por mayor contenido de LDL
Determinantes clínicos que empeoran la ATE en DM
Determinan peor evolución de un eventual SCA, son efectos derivados fundamentalmente de la hiperglicemia y la neuropatía diabética:
- Infarto asintomático (retarda dx)
- Peor evolución clínica post infarto (mala compensación hemodinámica por catecolaminas)
Condiciones clínicas del sd metabólico/sd de insulinorresistencia
- Obesidad androide
- Intolerancia a la glucosa
- Hipertrigliceridemia (con o sin HDL bajo)
- HTA
- Hipercoagulabilidad
- Inflamación de bajo grado (por aumento de PCR)
¿Qué provoca el sd metabólico?
Un aumento del riesgo cardiovascular y aumento del riesgo de desarrollo de DM2. El aumento del riesgo CV es independiente de la evolución a DM2
¿Cuáles son los fenómenos subyacentes al sd metabólico?
La insulinorresistencia (esta es la base fisiopatológica), que induce hiperinsulinismo y exacerbación de vía mitogénica, con respuesta cruzada de receptores de IGF-1
¿Cuál es un fenómeno central en la interacción entre insulinorresistencia y aumento del riesgo CV?
El desarrollo de insulinorresistencia de la célula endotelial. Ya que normalmente la insulina activa la vía metabólica, activando la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) a través de Akt, favoreciendo la vasodilatación y mayor flujo de sangre con glucosa. Esta insulinorresistencia induce menor activación de eNOS, menos NO y disfunción endotelial. En estas condiciones la vía mitogénica exacerbada responde de forma anómala, aumentando la secreción de PAI-1, favoreciendo la disfibrinolisis
Insulinorresistencia de célula muscular lisa vascular (CML)
Resulta en exacerbación de respuesta mitogénica, con efectos agudos como exacerbación de respuesta a vasoconstrictores (por mayor exposición de receptores de catecolaminas y AII, y por falla en secreción de NO por endotelio), y crecimiento y migración de estas células
¿Qué provocan la IR endotelial y de CML juntos?
Un desbalance entre mecanismos antiaterogénicos y proaterogénicos, llevando a un aumento del riesgo de aterogénesis
HTA en RI
Se da por RI en 2 tejidos:
- Hipotálamo: aumenta el tono simpático (hiperactividad simpática), lo que resulta en retención renal de sodio y expansión de volemia
- Efectos a nivel vascular (endotelio y CML): impactan en resistencia arteriolar. El aumento de sensibilidad a catecolaminas y remodelación de vvss con engrosamiento de la media, más la disminución de síntesis de NO, aumentan la resistencia vascular sistémica
¿Qué efectos para la HTA se potencian en DM?
Varios efectos son potenciados, pero el más importante es la potenciación de la retención de sodio por la activación del eje renina-angiotensina
Dislipidemia proaterogénica en RI
Se da por aumento del flujo de AGL al hígado (por RI de tejido graso y lipólisis), lo que lleva a aumento de síntesis de TAG, y con esto aumento de síntesis y exportación de VLDL por regulación por sustrato. Además hay que tener en cuenta que px con RI tienen más tejido graso, por lo que la carga de AGL al hígado es mayor
¿Qué estimula el aumento de TAG en las VLDL?
Estimula el intercambio de TAG y ésteres de colesterol entre VLDL y otras lipoproteínas por CETP. Esto lleva a:
- HDL se cargan de TAG, siendo blanco de lipasa hepática (LH), disminuyendo los niveles plasmáticos de HDL
- LDL tienen mayor contenido de TAG y menor de ésteres de colesterol, denominándose LDL pequeñas y densas, o LDL de fenotipo B
¿Qué son las LDL pequeñas y densas?
LDL con mayor potencial aterogénico, puesto que pasan al subendotelio con mayor facilidad y poseen un potencial oxidativo mayor. Esto asociado a la disminución de HDL, pese a que no necesariamente hay aumento de LDL, lleva a dislipidemia aterogénica
¿Por qué se da la esteatosis hepática?
Por aumento exagerado de síntesis de TAG, y por aumento de exportación de VLDL que no compensa la síntesis
¿Por qué se da la síntesis exagerada de TAG en la esteatosis hepática?
- Biodisponibilidad aumentada de AGL por lipólisis exagerada
- Acción de lipasa hepática
- Síntesis de novo de AGL
¿Qué causa la hiperinsulinemia en el hígado?
Aumenta los niveles de malonil-CoA y disminuye la oxidación de los AGL, aumentando su destinación para esterificación y exportación de VLDL
Sensores intrahepáticos en esteatosis hepática
- Hiperinsulinemia (en RI) aumenta la expresión de SREBP-1c
- Hiperglicemia (en DM) aumenta la expresión de ChREBP
Ambos son sensores intrahepáticos que aumentan la síntesis de AGL, TAG y VLDL, favoreciendo el hígado graso
¿Qué es la esteatosis hepática?
Un marcador de insulinorresistencia hepática, la que se da por:
1. Estrés de hepatocitos por carga de TAG
2. Aumento de AGL
3. Sobrecarga de citoquinas provenientes del tejido adiposo inflamatorio
Todo esto resulta en una respuesta de fase aguda que influye en el riesgo CV, por esto la esteatosis hepática es un FRCV independiente en px con RI, DM1 y DM2
Insulinorresistecia del macrófago
Esto implica fundamentalmente los efectos de hiperactivación por vía mitogénica, que determinan una diferenciación a un macrófago M1, que aumenta la captación de LDL y activa la síntesis de mediadores inflamatorios
¿Qué ocurre en etapas avanzadas de la placa?
La disminución de señalización vía PI3K-Akt induce apoptosis de células endoteliales y CML, en tanto que el estrés de retículo induce apoptosis de macrófagos
¿Cuáles son los trastornos de la hemostasia que se dan en sd metabólico?
Hipercoagulabilidad y disfibrinolisis. Esto por la liberación de mediadores inflamatorios y AGL desde el tejido adiposo inflamatorio, y su efecto sobre el hígado y endotelio vascular
Mediadores inflamatorios y AGL en hígado
La sobrecarga de citoquinas (IL-1, IL-6 y TNFalfa) y de AGL inducen una respuesta de fase aguda, aumentando la síntesis de fibrinógeno, PAI-1 y PCR.
- Fibrinógeno: favorece activación de hemostasia 1aria y 2aria
- PCR: aumenta la expresión de factor tisular en endotelio y macrófagos
Mediadores inflamatorios en tejido adiposo y endotelio vascular
Estos tejidos por el aumento de mediadores inflamatorios producen más factor tisular, activando la coagulación por vía extrínseca
¿Por qué se da la disfibrinolisis?
Por consecuencia de la inhibición de la transformación de plasminógeno en plasmina, por acción del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1), secretado por hígado, tejido graso y endotelio
¿Qué provocan la hipercoagulabilidad y disfibrinolisis?
Aumento del riesgo de trombosis y de accidente agudo de placa en px con ateromatosis
¿Qué efecto proaterogénico tiene la hiperglicemia?
La glucooxidación de LDL. En presencia de hiperglicemia las LDL se glicosilan, lo que genera modificaciones oxidativas cuando las LDL se meten al espacio subendotelial, generando LDL glucooxidadas
LDL glucooxidadas
Tienen menor afinidad por el receptor de LDL del macrófago. A mayor grado de modificación, las LDL se unen con mayor afinidad a los receptores scavenger, induciendo la adquisición de un fenotipo inflamatorio por parte del macrófago (células espumosas), facilitando la formación de etapas iniciales de ateromatosis
¿Los receptores scavenger están sometidos a alguna regulación?
No, a ninguna, induciendo que el macrófago capte LDL glucooxidadas de forma descontrolada, haciéndose todos células espumosas, precursores de la formación de la placa
¿Qué tienen en común las condiciones proaterogénicas (hiperinsulinismo, sd metabólico e hiperglicemia crónica)?
Un estado de inflamación de bajo grado. Lo que se puede evaluar por elevación de PCR, pero en un rango menor al límite inferior de detección (< 3 mg/L), requiriendo una técnica especial, el PCR ultrasensible (PCRus)
¿Qué implica un aumento de PCRus?
Dado que la inflamación aguda es central en la aterogénesis y en la adquisición de susceptibilidad de placa, un aumento de PCRus es un predictor de enfermedad CV y mortalidad CV
¿Qué otro papel juega PCR además de ser marcador de inflamación aguda?
Rol patogénico en la susceptibilidad a formación de trombos, relacionándose con su riesgo de trombosis aguda de placa
¿En qué px debería realizarse la medición de PCRus?
En todo px con DM1, DM2 y sd metabólico
¿Cómo actúan las condiciones micro y macroangiopáticas entre ellas?
De forma sinérgica para producir el daño
Ejemplo de sinergia: Enfermedad coronaria del diabético
El IAM en diabético puede ser asintomático por presencia de neuropatía de fibras que transmiten el dolor anginoso. Además, la neuropatía autonómica cardíaca induce pérdida de la descarga catecolaminérgica compensatoria post infarto, lo que implica disminución de st neurovegetativos: sudoración o sensación de muerte inminente
¿Qué provoca la falta de respuesta catecolaminérgica post IAM?
Deteriora la FEVI postinfarto, ya que normalmente la estimulación de receptores beta1-adrenérgicos por descarga de SNS aumenta inotropismo y cronotropismo, compensando en parte la caída del GC
¿Qué desarrollan los diabéticos de larga data en la enfermedad coronaria?
Desarrollan una vasculopatía intramiocárdica, con:
- Disminución de la respuesta vasodilatadora de arteriolas (caída de reserva coronaria de base)
- Disminución del número de capilares (microangiopatía)
- Disminución del número de colaterales en respuesta a isquemia crónica
Ejemplo de sinergia: Pie diabético
La macroangiopatía produce obstrucción del flujo en grandes vasos. Al disminuir el flujo a distal, la respuesta fisiológica es una vasodilatación arteriolar para compensar, pero esta respuesta falla por neuropatía autonómica diabética, empeorando la isquemia distal en el escenario crónico y agudo
¿Qué es el pie diabético?
Condición donde los px desarrollan úlceras de difícil curación fundamentalmente a nivel distal de la EEII. Muchas veces el pie diabético se complica con infección de tejidos blandos y gangrena
Neuropatía en pie diabético
Neuropatía diabética en forma de PNPDS altera la sensibilidad y propiocepción del pie, lo que junto con el compromiso motor determina desbalance del tono muscular, deformación y eventualmente compromiso articular, generando la artropatía de Charcot
¿Qué ocurre una vez desarrollada la artropatía de Charcot?
Esta deformación realza zonas de presión de menor área que concentran el peso corporal, promoviendo ulceración por presión de la piel. La neuropatía autonómica favorece este proceso al provocar anhidrosis en la planta del pie (además potencia la isquemia de la macroangiopatía, por shunt arteriovenosos)
Macroangiopatía en pie diabético
Determina obstrucción de grandes vasos, induciendo isquemia crónica que favorece la ulceración, por disminuir el trofismo de los tejidos blandos, y una menor tasa de reparación
¿Qué ocurre una vez generada la úlcera por presión?
Se ha visto un riesgo aumentado de infección y gangrenación producto de:
- Falta de flujo de oxígeno y nutrientes necesarios para la mantención de los mecanismos de defensa
- Disfunción del sistema inmunológico en px diabético
Riesgo de infecciones en DM
Es un riesgo aumentado multifactorial, involucrando determinantes vasculares y deterioro de las respuestas efectoras de inmunidad innata y adquirida. Entre estas respuestas efectoras la más vista es alteración de fagocitosis (por hiperglicecmia), principalmente de macrófagos, pero también de neutrófilos y células de Langerhans
Fallas en respuesta inmune asociadas a infecciones en DM
- Falla en la producción de proteínas de inmunidad innata (defensinas) y adaptativa (anticuerpos), principalmente por glicosilación no enzimática
- Falla en la diferenciación y maduración de linfocitos T
¿Cómo son las infecciones en DM?
La mayoría son las mismas que en no diabéticos, pero con frecuencia mayor, períodos de estado más prolongados o comportamientos más agresivos. Las más frecuentes son:
- Infecciones genitourinarias
- Enfermedad periodontal
- Infecciones fúngicas superficiales (principalmente por Cándida)
- Neumonía (frecuentemente por bacilos gram negativos y S. aureus)
Infecciones clásicamente asociadas a DM
Son infrecuentes, pero su presencia generalmente se da en contexto de diabetes descompensada:
- Mucormicosis
- Otitis externa maligna
- Papilitis necrotizante
Mucormicosis
Infección fúngica por hongo Mucor que se aloja en cavidades nasales y paranasales, de comportamiento muy agresivo, e invasión a otras zonas del cráneo como órbitas. El único tto es extracción quirúrgica de los tejidos comprometidos
Otitis externa maligna
Forma muy agresiva de inflamación del CAE por Pseudomonas aeruginosa, con gran compromiso de tejidos blandos y complicaciones como osteomielitis y/o meningitis
Papilitis necrotizante
Forma de infección de la vía urinaria por los gérmenes clásicos, pero que se asocia a necrosis de papila renal y rápida evolución a insuficiencia renal aguda
Relación entre hiperglicemia crónica y microangiopatías
Existe una correlación entre el tiempo de exposición a la hiperglicemia crónica y la incidencia de microangiopatías (a mayor HbA1c, mayor retinopatía). Una intervención más intensiva para disminuir la hiperglicemia crónica disminuye la incidencia de aparición de estas complicaciones
Microangiopatía diabética
Compromiso de distintos tejidos por enfermedad de pequeños vasos (capilares), por la exposición a hiperglicemia crónica, por esto puede afectar a cualquier tejido, aunque hay algunos clásicos. Existen factores genéticos y ambientales asociados, la predisposición genética es tejido-específica
Condiciones que potencian el desarrollo de microangiopatías
- HTA (importante rol en retinopatía diabética)
- Dislipidemia
- Estados de hipercoagulabilidad
- Estados proinflamatorios crónicos
Mecanismo común de generación de microangiopatía
La glucotoxicidad, la cual provoca daño a través de la generación de estrés oxidativo, causando:
- Cambios en la expresión de sustancias vasoactivas (ATII, endotelina y NO)
- Aumento en expresión y acción de factores de crecimiento (VEGF)
- Aumento en producción de mediadores inflamatorios
- Alteración de hemostasia: aumento de estado protrombótico y antifibrinolítico
- Modificación de proteínas extracelulares
¿Qué potencia el daño producido por hiperglicemia en las microangiopatías?
La presencia de niveles elevados de AGL. Actualmente se sabe que el daño por hiperglicemia es en realidad por hiperglicemia y AGL, denominándose glucolipotoxicidad
Mecanismos que explican el daño por hiperglicemia en microangiopatía
Son 4 mecanismos clásicos:
- Activación de vía del poliol
- Generación de productos de glicosilación avanzada (glicosilación no enzimática)
- Activación de PKC
- Activación de vía de glucosaminas (glicosilación enzimática)
Activación de vía del poliol
Cuando hay altas concentraciones de glucosa comienza a primar una vía metabólica alternativa de procesamiento, transformándose en sorbitol por la aldosa reductasa (esta enzima tiene baja afinidad por glucosa). Esta es una vía común de inactivación de sustancias con grupos aldehídos (como la glucosa), siendo transformados en alcoholes, menos reactivos. Luego el sorbitol se transforma en fructosa por sorbitol deshidrogenasa
Mecanismos patogénicos de la vía del poliol
- Disminución del NADPH intracelular: aldosa reductasa consume NADPH, el cual es necesario para la reducción del glutatión. Esto lleva a pérdida de un importante mecanismo antioxidante
- Disminución del NAD+: sorbitol deshidrogenasa consume NAD+, aumentando la relación NADH/NAD+, afectando el potencial reductor
- Aumento de osmolaridad intracelular: por aumento de sorbitol, aumentando el contenido de agua intracelular y la competencia de osmoles, disminuyendo la entrada a la célula de sustancias importantes
Fármacos contra la vía del poliol
Inhibidores de aldosa reductasa, como el sorbinil y el tolrestat, que han mostrado eficacia parcial en el tto de la microangiopatía
Glicosilación no enzimática
La glucosa tiene un mecanismo de toxicidad por su reactividad química al ser un aldehído, porque puede reaccionar con los grupos amino de proteínas, originando bases de Schiff, que pueden reordenarse espontáneamente en productos de Amadori (más estables). Estos son un estado de glicosilación temprana, generalmente reversibles y no afectan la funcionalidad de las proteínas
¿Qué ocurre con el aumento de glicemia y productos de Amadori?
Estos 2 pueden originar dicarbonilos reactivos (glioxal, metilglioxal y 3-deoxiglucosona) que catalizan estados de glicosilación de las proteínas mucho menos reversibles, y que al cambiar tanto su estructura afectan su funcionalidad. Estos son los productos de glicosilación avanzada (AGE)
¿Cuál es el producto de Amadori más conocido?
HbA1c, y nos permite cuantificar la exposición del GR a la hiperglicemia, y ya que el GR tiene una vida de 120 días, la HbA1c permite saber el estado de glicemia en los últimos 3-4 meses
Usos importantes de HbA1c en medicina
- Dx de diabetes y estado de riesgo elevado de diabetes
2. Meta del tto antihiperglicémico
Dx de diabetes con HbA1c
- HbA1c > 6.5% en 2 mediciones consecutivas -> dx de DM
- HbA1c entre 5.7 y 6.5% -> estado de hiperglicemia persistente que evidencia disfunción de célula beta, riesgo elevado de diabetes
- HbA1c < 5.7% -> estado de glicosilación normal
Meta del tto antihiperglicémico con HbA1c
La meta actual del tto es mantener la HbA1c entre 6.5 y 7%. Una HbA1c > 7% aumenta el riesgo de microangiopatía, y una HbA1c < 6.5% aumenta el riesgo de hipoglicemia
¿Qué refleja el nivel de HbA1c?
El valor de glicemia promedio, ya que el valor de HbA1c aumenta en forma lineal con la glicemia promedio. Una HbA1c > 6.5% implica glicemia de 140-150 mg/dL, rango diabético. Normalmente los px diabéticos sintomáticos están con HbA1c > 8%, y la indicación de tto insulínico en DM2 en estos casos es mantener HbA1c > 8.5% (glicemia > 180 mg/dL)
¿Cómo pueden dañar proteínas los AGE?
Se producen en intracelular, pero pueden dañar proteínas en intra y extracelular:
- Alteración de matriz extracelular: resulta en alteraciones de la interacción de la matriz con receptores celulares como integrinas
- Modificación de estructuras intracelulares: normalmente factores de crecimiento, que llevan a cambios en expresión génica de varias sustancias (frecuentemente factores vasoactivos y factores de crecimiento)
¿Qué provoca la modificación de proteínas por la glicosilación avanzada en la respuesta inmune?
Son DAMPs, y pueden ser detectados por receptores PRR denominados RAGE (receptores de AGE). Estos RAGE son capaces de activar la expresión de mediadores inflamatorios y otras citoquinas
Vía de proteína kinasa C
La glucosa normalmente se metaboliza a dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehído 3-fosfato por glicólisis, ambos precursores de síntesis de diacilglicerol, un activador de PKC. Entonces la hiperglicemia llevaría a exceso de PKC, afectando la transducción de señales en la célula
Efectos de PKC
- Cambios en expresión de sustancias vasoactivas (NO y endotelina)
- Cambios en permeabilidad vascular y angiogénesis (aumento de VEGF)
- Cambios en expresión de TGF-beta (con cambios en síntesis de proteínas de MEC)
- Aumento de síntesis de PAI-1
- Activación de NF-kB (aumenta expresión de sustancias proinflamatorias)
- Producción de anión superóxido (por activación de NADPH oxidasa)
¿Qué más puede activar PKC además de la hiperglicemia?
Los AGL también pueden activar directamente la PKC, ya que en su metabolismo intracelular generan también diacilglicerol
Fármacos contra PKC
Inhiben la PKC, como ruboxistaurina, un inhibidor específico de PKCbeta
Vía de la glucosamina
Es la vía normal de glicosilación de proteínas, regulada por la enzima glutamina fructosa 6-fosfato amidotransferasa (GFAT). La síntesis de glucosamina 6-fosfato se usa para la O-glicosilación de proteínas, teniendo 2 efectos:
- Cambios en expresión de proteínas: aumento de PAI-1 y TGFbeta
- Modificación de sitios fosforilables de ciertas proteínas: como eNOS, disminuyendo su actividad
Vía de glucosamina y RI
Se ha implicado como mecanismo de RI inducida por hiperglicemia. Esto se da por efecto competitivo de la glucosamina con la glucosa por los transportadores GLUT-4, disminuyendo la captación de glucosa en músculo esquelético y tejido adiposo
Hipótesis unificada del daño por glucotoxicidad
El aumento del metabolismo de glucosa aumenta la producción de NADH y FADH2, activando complejos I y II de la cadena transportadora de electrones. Estos complejos producen poco anión superóxido normalmente, pero en hiperglicemia esta producción supera los mecanismos antioxidantes, generando estrés oxidativo
¿Qué le ocurre a la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa (GADPH) por el aumento de anión superóxido?
Esta enzima de la glicólisis es sensible al anión superóxido, por lo que se suprime, aumentando los niveles de los precursores previos como glucosa, fructosa 6-fosfato y gliceraldehído 3-fosfato, todos precursores de los 4 mecanismos de daño por hiperglicemia. Esto aumenta el flujo de estas vías metabólicas, generando la glucotoxicidad
AGL en la hipótesis unificada
AGL acompañan a la glucosa en este proceso (glucolipotoxicidad), porque la metabolización de los AGL genera NADH y FADH2, por lo que también se termina inhibiendo GADPH y aumenta el daño por hiperglicemia
¿Cuál es el gran factor potenciador de la nefropatía diabética?
La coexistencia de HTA. Aunque también hay otros factores:
- Dislipidemia
- Estados proinflamatorios
- Estados protrombóticos
¿Qué es la nefropatía diabética fundamentalmente?
Una corpusculopatía diabética (daño del corpúsculo renal), aunque igual finalmente se genera daño tubular secundario y desarrollo de ERC
Alteraciones esenciales en corpusculopatía db
- Alteraciones hemodinámicas a nivel del glomérulo, fundamentalmente hiperfiltración glomerular
- Desarrollo de glomeruloesclerosis, que es el depósito de proteínas en el espacio subendotelial y pérdida de capilares. Puede ser difusa o nodular
- Alteración del diafragma de filtración y filtración de proteínas, con subsecuente proteinuria
¿Qué es la hiperfiltración en ND?
Aumento de VFG, es uno de los primeros hallazgos observados en ND. El mecanismo principal es por aumento de la presión hidrostática capilar, dado por:
- Vasodilatación de arteriola aferente
- Vasoconstricción de arteriola eferente
- Este no es un factor principal, pero igual aporta, que es el aumento de la presión oncótica en espacio subendotelial y subepitelial (por aumento de permeabilidad vascular dada por hiperglicemia)
Vasodilatación de arteriola aferente en ND
Se da por:
- Efectos de HCR glucagón y GH (e IGF1)
- Aumento de atriopeptina, por el aumento transitorio del contenido de agua en el espacio extracelular (intravascular) por la hiperglicemia
Vasoconstricción de arteriola eferente en ND
Se da por aumento de la síntesis de prorrenina y ATII por efecto directo de la hiperglicemia
¿Por qué el aumento de filtración de fluido no resulta en pérdida de volumen en la ND?
Porque se produce reabsorción en túbulo proximal por aumento de expresión de SGLT2. Esto estaría comandado por las HCR glucagón y GH (e IGF1). El aumento de SGLT2 es el responsable del aumento del umbral renal de glucosa
¿En qué px se observa hiperfiltración?
En prácticamente todos los px DM1, pero no en todos los DM2
¿Qué es la glomeruloesclerosis (GS)?
Fenómeno secundario al depósito de proteínas fuera del glomérulo (espacio subendotelial). Los nódulos de Kimmelstiel-Wilson son una GS nodular, pero también puede haber GS difusa
¿Por qué se da la GS?
Es consecuencia del aumento de la permeabilidad a proteínas del endotelio glomerular (depositándose en el espacio subendotelial) y aumento de la secreción de MEC por parte de las células mesangiales. Estos efectos son consecuencia de la expresión de factores como VEGF y TGFbeta, inducidos por hiperglicemia
Cambios del mesangio en ND
Expansión mesangial, que es el aumento del tamaño de células mesangiales, induciendo compresión y pérdida de capilares glomerulares, y aumento de secreción de matriz
Compromiso del diafragma de filtración en ND
Existe un aumento de permeabilidad del endotelio, distorsión de la membrana basal (por efecto de los AGE) y de membrana visceral de cápsula de Bowman. Se instala inicialmente una pérdida de selectividad por carga, por disfunción podocitaria, inducida por glucotoxicidad, lo que finalmente determina albuminuria
¿Por qué ocurre la pérdida de podocitos en ND?
Por falta de activación de la vía PI3K-Akt (vía metabólica), ya que los podocitos requieren de esta vía para su supervivencia, y su falta de activación determina la apoptosis de podocitos, y mayor proteinuria
¿Qué implica la aparición de proteinuria?
Es un marcador clínico de filtración de proteínas, y predictor clínico de progresión a ERC. La presencia de proteínas en el túbulo es tóxica, y determina disfunción tubular y posterior fibrosis túbulointersticial
¿Cómo aumenta la ATII en ND?
Por la hiperglicemia, ya que a causa de esta aumenta:
- Expresión de prorrenina
- Expresión de angiotensinógeno intrarrenal
- Actividad de la enzima convertidora de angiotensina intrarrenal
¿Cómo participa la ATII en ND?
Participa en:
- Hiperfiltración glomerular: facilitando el daño glomerular y aparición de proteinuria
- Estimulación de fibrosis túbulointersticial: mediante síntesis de TGFbeta y CTGF
- Generación de estrés oxidativo: activa la NADPH oxidasa
¿Qué se considera microalbuminuria?
Albuminuria entre 30 a 299 mg en 24 h, o 30 a 299 de albúmina/gr crea en muestra aislada
¿Qué implica la microalbuminuria?
Es un factor de progresión a macroalbuminuria y ERC. Sin embargo, en los px con microalbuminuria el diafragma de filtración está menos comprometido, por lo que implica un grado importante de reversibilidad
¿De qué es predictor la aparición de microalbuminuria?
- En DM1 es predictor de retinopatía diabética
- En DM2 es predictor de enfermedad CV
¿Qué permite el bloqueo de ATII?
Disminuye la microalbuminuria y la evolución a macroalbuminuria y ERC. Por esto la presencia de microalbuminuria en DM es indicación de iniciar bloqueo de ATII, como IECA, ARAII o bloqueadores de renina
¿Con qué se asocia la instalación de ERC en ND?
Con desarrollo de HTA, y esta inducirá más daño corpuscular que empeora la ERC, creándose un círculo vicioso que fomenta la progresión del daño.
- En DM1 la principal causa de instalación de HTA es la instalación de daño renal
- En DM2 normalmente la HTA coexiste con el desarrollo de DM
¿Qué indica la aparición de macroalbuminuria?
Macroalbuminuria en ND marca un punto de no retorno, tras este hallazgo la disminución de la glicemia suele tener un efecto menos potente para disminuir la progresión
FR de la retinopatía diabética (RD)
RD posee factores genéticos asociados, pero además es potenciada por otros factores coexistentes, como HTA, hiperlipidemia e hipercoagulabilidad
Etapas de RD
- RD no proliferativa: es una etapa inicial
- RD proliferativa: etapa avanzada de la enfermedad y de peor pronóstico, caracterizada por la proliferación de vasos retinianos
Lesiones clásicas de RD no proliferativa
Una de las primeras en aparecer son los microaneurismas (pequeñas evaginaciones de la pared de los vasos). Al avanzar la RD se observa la aparición de microhemorragias por rotura de los microaneurismas, aparición de exudados céreos (por extravasación de lipoproteínas) y la hialinosis (por engrosamiento de membrana basal). La aparición de exudados algodonosos, que expresan isquemia retiniana, marca la llamada “etapa preproliferativa”
¿Cómo se puede producir amaurosis en la RD no proliferativa?
En esta etapa se puede producir amaurosis por edema macular, que ocurre cuando la microangiopatía diabética induce isquemia de la mácula. El edema macular es la principal causa de amaurosis por RD en DM2
Fases de la isquemia retiniana
Existe una isquemia retiniana ya desde la fase no proliferativa. Hay 2 fases, que se asocian al tiempo de exposición a la hiperglicemia:
- Isquemia de la fase de pericito
- Isquemia de la fase de endotelio
Isquemia de la fase de pericito
Inicialmente se produce muerte de pericitos por apoptosis, estas mueren por causas similares a los podocitos: falta de activación de vía PI3K-Akt y glucotoxicidad. La pérdida de estas células produce pérdida de sostén de los vasos, induciendo microaneurismas. La isquemia retiniana en esta etapa es consecuencia de alteraciones hemodinámicas inducidas por la falta de los pericitos
Isquemia de la fase de endotelio
Al avanzar la exposición a hiperglicemia se produce disfunción endotelial, con trombosis intravascular y aumento de la permeabilidad, disminuyendo la perfusión distal, empeorando la isquemia. Esto determina la aparición de exudados céreos y finalmente algodonosos
¿Qué produce la isquemia retiniana crónica en RD no proliferativa?
Induce la expresión de factores proangiogénicos, como VEGF, EPO, IGF-1, PDGF, HGF y bFGF. Este efecto es potenciado por:
- Hiperglicemia (glucolipotoxicidad)
- Acción de factores de crecimiento (GH e insulina)
¿Qué provoca la expresión de factores proangiogénicos en RD?
La proliferación de nuevos vasos retinianos, que crecen desordenados, que son friables y susceptibles a la rotura. Esto define la fase proliferativa de la RD. Estos vasos pueden proliferar hacia el humor vítreo, e inducir hemorragia vítrea. Por sus ciclos de síntesis-rotura, induce fibrosis retiniana, la cual producto de la tracción inducen desprendimiento de retina
¿El crecimiento de vasos en la fase proliferativa solo se circunscribe a retina?
No, también se puede inducir el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos en el iris, fenómeno denominado rubeosis iridis
¿Qué genera el tto intensivo con insulina en RD?
Una vez instalada la RD, el tto intensivo de insulina paradójicamente empeora la evolución de la RD inicialmente. Esto pasa porque la insulina tiene la capacidad de aumentar la expresión de factores proangiogénicos. Finalmente, el control de la hiperglicemia prima como efecto, por lo que el tto intensivo finalmente resulta en una mejoría del pronóstico
Oftalmopatía diabética
Aparte de la retinopatía diabética, el compromiso ocular incluye:
- Catarata diabética
- Glaucoma neovascular
Catarata diabética
Inducida por aumento de la osmolaridad, dada por el sorbitol, lo que conlleva a un aumento del contenido de agua y cambio del índice de refracción. Sin embargo, progresivamente se va instalando un daño más irreversible, determinado por la modificación de las proteínas del cristalino por AGE
Glaucoma neovascular
Se da porque la neovascularización del iris induce obstrucción del ángulo iridocorneal, y menor drenaje del humor acuoso
Causas de pérdida de visión en oftalmopatía diabética
Son múltiples:
- Edema macular
- Hemorragia macular
- Hemorragia vítrea
- Desprendimiento de retina
- Catarata diabética
- Glaucoma neovascular
Progreso de RD en tipos de DM
- Los DM1 progresan a RD proliferativa, y la principal causa de amaurosis es el desprendimiento agudo de retina
- Los DM2 generalmente no progresan a RD proliferativa, pero igual presentan amaurosis por edema macular
¿Qué es la neuropatía diabética?
Grupo de enfermedades que comprometen el sistema nervioso periférico, y cuya génesis tiene directa relación con la hiperglicemia crónica. Posee 3 formas clínicas:
- Polineuropatía sensoriomotora distal simétrica (PNPDS)
- Neuropatía autonómica (NA)
- Mononeuropatía aislada o múltiple (MNPA)
PNPDS
Es la forma más frecuente de neuropatía diabética, y compromete en forma distal y simétrica ambas EEII, induciendo síntomas sensitivos (parestesias, disestesias, alodinia o anestesia franca), con compromiso motor en etapas más avanzadas
Neuropatía autonómica
Disfunción del sistema nervioso simpático y/o parasimpático
MNPA
Aparición de un déficit de un nervio en forma brusca, generalmente pares craneanos, siendo el más frecuente el compromiso del III par. Característicamente es una neuropatía asimétrica (a diferencia de PNPDS y NA)
Fisiopatología de la neuropatía diabética
No solo incluye compromiso microvascular de los vasa nervorum secundario a la hiperglicemia crónica, sino también incluye axonopatía diabética y gliopatía diabética. El compromiso de los 3 niveles es sustrato para PNPDS y NA, en tanto que MNPA se debe fundamentalmente a la isquemia axonal por trombosis microvascular
¿Qué inducen el compromiso axonal, glial y microvascular?
Inducen desmielinización y degeneración axonal
¿Qué es la axonopatía diabética?
Hipoexcitabilidad por disfunción de la bomba Na-K ATPasa. Esto se debe a:
- Falla de irrigación por microangiopatía y pérdida de densidad de los vasa nervorum
- Hiperglicemia genera un efecto tóxico directo que resulta en disfunción de la bomba a través de depleción de mioinositol en el axón por competencia de osmoles (por aumento de sorbitol por vía del poliol)
- Supresión de la bomba inducida por prostaglandinas, en particular prostaglandina E2, aquí se involucra la activación de PKC por hiperglicemia
¿Cómo se afectan los neurofilamentos?
La hiperglicemia resulta en daño de los neurofilamentos que sostienen la estructura del axón, por modificaciones secundarias a AGE, efecto que altera el trofismo de los axones largos
Factores neurotróficos NGF y NT3
La hiperglicemia suprime la síntesis y secreción de ciertos factores neurotróficos, como NGF y NT3, requeridos para la mantención del trofismo del axón. Esto resulta en degeneración axonal
¿Cómo se favorecen los efectos tóxicos de la hiperglicemia en las neuronas?
Se favorecen por la rápida estabilización de los niveles de glicemia con los niveles de glucosa en líquido perineuronal, y el ingreso de glucosa al citoplasma por alta concentración de GLUT-3
Gliopatía diabética
Se da por disfunción de los nodos de Ranvier. Hiperglicemia resulta en modificaciones de proteínas de células de Schwann (proteínas PLP/MOG). Esto lleva a disyunción axoglial, por lo que los canales de sodio voltaje-dependientes se desplazan más allá del nodo de Ranvier, disminuyendo su densidad. Esta disyunción resulta en pérdida de la transmisión saltatoria del impulso y disminución de velocidad de conducción
Deterioro de fibras no mielinizadas en neuropatía diabética
Fibras Adelta y C, involucradas en percepción de dolor y propiocepción, se afectan fundamentalmente por axonopatía diabética. Estos defectos resultan en disestesia, hiperestesia, alodinia o anestesia, y deterioro del tono muscular (todo en PNPDS)
Deterioro de fibras largas mielinizadas y motoras en neuropatía diabética
Fibras Abeta, encargadas de sensibilidad táctil, además de las fibras motoras, se afectan tanto por axonopatía como por gliopatía diabética y disyunción axoglial, dando cuenta de la disfunción motora de PNPDS. Este tipo de fibras se relaciona con el control del SNA, participando en la generación de NA
Disfunción multiorgánica en NA
Se expresa a varios niveles:
- Cardiovascular
- Digestivo
- Genitourinario
- Glándulas sudoríparas y autorregulación de la vascularización
NA Cardiovascular
Trastorno de taquicardia sinusal fija e hipotensión ortostática. En casos más graves se da síndrome de denervación cardíaca, con una FC fija, sin cambios relacionados con el ejercicio/reposo
NA Digestiva
Disfunción motora del estómago (gastroparesia diabética) y del intestino delgado y grueso (enteropatía diabética), con aparición de diarrea y/o constipación
NA Genitourinaria
Incontinencia urinaria o retención urinaria por vejiga neurogénica. Se ha visto que además la NA induce disfunción eréctil
NA de Glándulas sudoríparas
Cambios en hidratación de piel, derivados de cambios en la microhemodinamia, por apertura de comunicaciones arteriovenosas, y alteración del funcionamiento de las glándulas sudoríparas. Se ve hiperhidrosis en la mitad superior del cuerpo, y anhidrosis en las EEII
¿Cuál es la principal manera de tratar, disminuir y/o prevenir la microangiopatía?
Manejo estricto de la glicemia, además del tto de las condiciones de comorbilidad que potencian la microangiopatía
Bloqueo de eje RAA
Importante medida para microangiopatía. Todo px con microalbuminuria debe recibir este tto, independiente si hay HTA o no, pero en px con HTA se prioriza el tto. Se ha visto mejoría de RDNP con estos
Anticuerpos antiVEGF
Usados en retinopatía diabética y edema macular, con buenos resultados
Inhibidores de aldosa reductasa y PKC
En humanos se ha limitado su uso por la aparición de hepato y nefrotoxicidad. Se ha usado ruboxistaurina, un inhibidor específico de PKCbeta, con buenos resultados en RDNP. También se han usado inhibidores de aldosa reductasa, como tolrestat, en neuropatía diabética
¿Qué usar para neuropatía diabética dolorosa?
Analgésicos orales, como pregabalina, y antidepresivos, como duloxetina
Tto con péptido C
Utilidad en tto de neuropatía diabética. Péptido C tiene importantes funciones fisiológicas al unirse a su receptor acoplado a proteína G
Efecto del péptido C en insulina
Un importante efecto es la potenciación de la acción de la insulina en los tejidos insulinotrópicos clásicos
Otros efectos del péptido C
- Aumento de producción de NO a nivel endotelial
2. Mantención de excitabilidad y trofismo a nivel axonal
Beneficios de péptido C en neuropatía diabética
En neuronas, el péptido C mejora la actividad de la bomba Na-K ATPasa (mejorando la excitabilidad) y aumenta la producción de factores neurotróficos como NGF y NT3. La administración de péptido C ha mostrado mejoría clínica y a nivel electrofisiológico de la PNPDS y NA en DM1
