C1 ACC1 Flashcards
¿Dónde se encuentran los puntos de control del ciclo proliferativo?
En G1 y G2
Principales agentes carcinogénicos químicos (luego los otros)
Hidrocarburos policíclicos (en contaminación ambiental, combustión del carbón y combustión de productos orgánicos como el tabaco): - Dimetilbenzantraceno - Benzopireno - Metilcolantreno Aminas aromáticas Agentes alquilantes Productos naturales
Principales agentes carcinogénicos físicos
Radiaciones ionizantes, en especial la radiación X
Radiación ultravioleta (UV del sol)
Se relacionan principalmente con cáncer de piel y leucemias
Principales agentes carcinogénicos biológicos
Virus DNA:
- Papiloma humano -> cáncer cervicouterino
- VEB -> linfoma de Burkitt
- Hepatitis B y C -> (VHB) cáncer hepatocelular
Virus RNA:
- HTLV-1 -> leucemia y linfoma de células T
Bacterias:
- Helicobacter Pylori, promotor de carcinógenos químicos (no tiene efecto directo) -> linfomas y carcinomas gástricos
Principales agentes carcinogénicos hormonales
Gonadales
Hipofisarias
Cumplen un rol promotor, facilitan la proliferación de células que han sido afectadas por carcinógenos
¿Qué característica en común tienen la mayoría de los carcinógenos químicos?
Que al ingresar en la células y ser sometidos (metabolizados) como xenobióticos por las enzimas (estas quieren detoxificar) se generan compuestos electrofílicos que tienen afinidad por los ácidos nucleicos
¿Cómo funcionan las proteínas E6 y E7 del VPH en la carcinogénesis?
E6 y E7 degradan a la proteína p53 que favorece la apoptosis
E7 inhibe a la proteína p21 que inhibe la proliferación celular
E7 se une e inhibe a la proteína Rb que también restringe la proliferación
¿Qué es la triple respuesta vascular?
En inflamación, es una respuesta con la participación de mediadores nerviosos y químicos (histamina). Al haber inflamación por un golpe por ejemplo primero ocurre en esa zona una línea roja, luego enblanquecimiento y al final solevantamiento
¿Qué es la inflamación?
Respuesta de los tejidos a cargo de células sanguíneas y componentes del tejido conjuntivo cuya acción conduce a la eliminación de agentes injuriantes o del tejido dañado a través de la fagocitosis
¿En cuáles situaciones patológicas ocurre inflamación?
- Como respuesta a injuria tisular de origen exógeno o endógeno
- Como mecanismo de daño inmunológico en hipersensibilidad o enfermedades autoinmunitarias
- Como inflamación sistémica de grado bajo en enfermedades metabólicas (obesidad)
- Como síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) en sepsis
¿Por qué se caracteriza la inflamación sistémica de grado bajo?
Se caracteriza por la elevación en los niveles circulantes de citoquinas inflamatorias. Esta liberación es continua y permanente, y conduce a un aumento en la infiltración de macrófagos en los tejidos periféricos. No induce lesión o pérdida de funcionalidad, pero sí cambia el comportamiento de los adipocitos haciendo que mantengan más lípidos. También se le llama metainflamación
¿Cómo se identifica el SIRS?
Por la presencia de al menos 2 de las siguientes manifestaciones:
- Temperatura corporal mayor que 38 o menor que 36
- FC mayor que 90
- FR mayor que 20 o PaCO2 mayor que 32
- Cuenta global de leucocitos mayor que 12 o menor que 4
Este síndrome tiene una mortalidad de un 30%
¿Qué le ocurre al neutrófilo cuando fagocita?
Generalmente muere luego de fagocitar y forma parte de un exudado, especialmente de los exudados purulentos
¿Dónde están y qué hacen los mastocitos?
Son del tejido conjuntivo, se encuentran en las cercanías de los vasos sanguíneos de la microcirculación y liberan mediadores químicos en el inicio de la inflamación, provocando el comienzo de los cambios tisulares durante el proceso
¿Cuáles son los 2 acontecimientos más importantes en la inflamación?
La formación de un exudado inflamatorio (que las diferentes células salgan de los vasos al tejido) y la fagocitosis
¿Cuáles son los 2 grandes cambios a nivel de la microcirculación en la inflamación?
Vasodilatación: es el principal cambio inicial, se abren capilares previamente cerrados por aumento de presión hidrostática, se produce hiperemia. Llega más sangre al área, disminuye su velocidad y los leucocitos se marginan hacia el endotelio.
Aumento de permeabilidad vascular: células endoteliales se separan y salen plasma y células al intersticio, se activan mediadores químicos de la inflamación de origen plasmático en intersticio
¿Qué es un exudado?
Un exudado es un tipo de edema compuesto por plasma y células por aumento en la permeabilidad vascular. Puede coagular. Es patognomónico de la inflamación. No existe una inflamación sin exudado, y no existe un exudado que no sea inflamatorio
¿Qué eventos participan en la formación de un exudado inflamatorio?
Expresión de moléculas de adhesión celular (MAC) Activación del endotelio Activación de leucocitos Diapédesis Migración celular Quimiotaxis Opsonización Fagocitosis Acción bactericida Activación del sistema del complemento Liberación y activación de mediadores químicos
¿Cuáles son las características de la activación del endotelio en la inflamación?
- > Activación por ligandos de proteína G y por 2 mediadores inflamatorios de leucocitos activados: TNFalfa e IL-1beta
- > Liberación del factor activador de plaquetas (PAF)
- > Contracción de los filamentos de actina unidos a proteínas de uniones intercelulares, facilitando la apertura de espacios
- > Aumento de la producción de óxido nítrico (NO), potente vasodilatador
- > Expresión de moléculas de adhesión (P-selectinas) en la superficie luminal para detener a los neutrófilos
- > Síntesis de ácido araquidónico y prostaglandinas
¿Cómo efectúan la fagocitosis los leucocitos PMN y monocitos?
Primero aumentan su metabolismo y movilidad. Además, hay secreción de citoquinas y activación de una oxidasa que generará radicales libres con poder bactericida. A esto se le suma la expresión de receptores de membrana para reconocer lo que deben fagocitar, hacia dónde moverse, etc
¿Cómo funciona la diapédesis o transmigración?
En la ruta paracelular se produce entre las uniones intercelulares, mediante moléculas de adhesión (especialmente laminina y fibronectina) entre leucocitos y células endoteliales. Las integrinas se unen a las células y al colágeno permitiendo migrar. Se produce predominantemente en las vénulas. Luego de atravesar la capa endotelial, se degrada la membrana basal con colagenasas de los leucocitos para permitir el paso
Factores quimiotácticos
Exógenos:
- Productos bacterianos: N-formil-metionina; mediadores lipídicos
Endógenos:
- Sistema del complemento -> C5a
- Productos de la vía de la lipoxigenasa -> leucotrieno
- Citoquinas: quimioquinas (como IL8)
Ejemplos de opsoninas
Inmunoglobulinas (anticuerpos), C3b, proteínas de fase aguda
¿Cuándo se produce la muerte de un microorganismo fagocitado?
La muerte se produce en las fases iniciales de la fagocitosis, cuando el microorganismo se pone en contacto con los receptores, ya que se activa una oxidasa NADPH dependiente (que genera radicales libres) que va a ser la responsable de la muerte del patógeno. Estos radicales libres se generan en el fagosoma de los fagocitos
¿Cuál es el proceso de la producción de radicales libres por la oxidasa?
La oxidasa NADPH dependiente convierte el oxígeno en anión superóxido, y este por la acción de la superóxido dismutasa se transforma en peróxido de hidrógeno, el cual origina radicales libres como el hipoclorito (por mieloperoxidasa) o el radical hidroxilo, provocando rompimiento de membrana celular y muerte del patógeno
¿Qué es y qué hace el complejo de ataque a membrana?
El complejo de ataque a membrana (MAC) se produce por una cascada del complemento que involucra la polimerización de C5, C6, C7, C8 y C9, que hacen unos pequeños orificios que permiten el ingreso de agua, la hinchazón y rompimiento
¿Qué acciones particulares tiene C3 del complemento?
Opsonina, anafilotoxina y activación linfocítica
Inflamaciones según calidad de células del exudado
- Inflamación exudativa: en infecciones por una serie de bacterias, especialmente bacterias piógenas, predominan las células PMN y hay mayor cantidad de líquido
- Inflamación productiva: en distintas infecciones donde predominan los macrófagos y linfocitos en lugar de las PMN, hay menor cantidad de líquido
¿Cuáles son las alternativas evolutivas de la inflamación aguda?
- Resolución
- Absceso, cuando el patógeno produce toxinas o mucha liberación de mediadores que atraen neutrófilos, generando un exudado purulento que se puede drenar
- Fibrosis, cuando la cicatrización es muy intensa y hay una falta de regulación
- Inflamación crónica, cuando la inflamación aguda no logra eliminar completamente el agente injuriante. Se caracteriza por angiogénesis, infiltración por células mononucleares derivadas de monocitos (en vez de PMN) y fibrosis
¿Cuáles son los 4 pasos en la regulación de la inflamación?
- Inductor
- Sensor (receptores)
- Mediador
- Efector (tejidos blanco)
Principales receptores reconocedores de patrones (PRR) que reconocen PAMPs
TLR -> transmembrana o de endosomas
NLR -> citoplasmáticos
RLR -> citoplasmáticos
CLR -> transmembrana
Principales PRR que reconocen DAMPs
TLR
NLR
RAGE -> receptor para productos avanzados de glicosilación final
Características de TLRs y NLRs
TLR
Es el más estudiado, hay 14 descritos, existe redundancia entre ellos, ya que sirven tanto para reconocer PAMPs como DAMPs
NLR
Ayudan a formar los inflamasomas que transforman la pro-IL1-beta en IL1-beta (citoquina proinflamatoria muy potente) con ayuda de una caspasa
¿Cómo se produce la secreción de mediadores químicos (MQI) por interacción del inductor con el sensor?
- Pueden liberarse mediadores preformados que están guardados en gránulos secretores (como la histamina en el mastocito)
- Proteínas en circulación (mediadores plasmáticos) contactan el colágeno al aumentar la permeabilidad de los vasos, se activan y producen una cascada de reacciones
- Síntesis in situ de mediadores (mediadores recién sintetizados)
¿Cuáles son las funciones principales de los mediadores?
Aumento de permeabilidad Vasoconstricción Vasodilatación Contracción del músculo liso Aumento de la adhesión en células endoteliales Degranulación de mastocitos
¿Cuáles son los 4 sistemas de mediadores plasmáticos?
Sistema de cininas
Sistema de la coagulación (con el factor XII)
Sistema fibrinolítico
Sistema del complemento
El factor que inicia estas cascadas de activación es el factor XII activado
¿Dónde se encuentran los mastocitos/células cebadas y por qué?
Acompañan el trayecto de los vasos sanguíneos en los tejidos, entonces siempre que exista un cambio físico, mecánico o químico estará un mastocito listo para desencadenar un proceso inflamatorio
Funciones de los mediadores de los mastocitos
Reclutar y activar monocitos
Migración y activación de células dendríticas
Reclutar y activar linfocitos T
Reclutar y activar neutrófilos (muy importante, ya que es célula fagocítica por excelencia), basófilos y eosinófilos
Fagocitosis y actividad antimicrobiana
Efectos en células epiteliales
Degradación de mediadores tóxicos
Degradación de componentes del veneno de serpiente
Mediadores derivados del ácido araquidónico (AC)
La fosfolipasa interactúa con fosfolípidos de membrana y genera AC, este tiene 2 caminos:
Ciclooxigenasa -> formación de prostaglandinas
Lipooxigenasa -> formación de leucotrienos
Tanto prostaglandinas como leucotrienos tienen efectos proinflamatorios y antiinflamatorios
¿Cuáles son los puntos de inhibición de los fármacos antiinflamatorios esteroidales y no esteroidales?
Los esteroidales inhiben la fosfolipasa, inhibiendo tanto leucotrienos como prostaglandinas. Los no esteroidales inhiben la ciclooxigenasa, inhibiendo solo las prostaglandinas
Propiedades de las citoquinas
- Redundancia
- Pleiotropismo
- Sinergia
- Antagonismo
¿Cuál es la secuencia de aparición de las citoquinas en la inflamación?
- TNF, produce la salida de células de los vasos
- IL-1, proinflamatoria
- IL-12, tiene sinergia con IFN-gama para activar macrófagos
¿Qué hacen IL-1 y TNF?
Son citoquinas liberadas por el macrófago al activarse:
- Promueven síntesis de proteínas de fase aguda y reacciones de fase aguda (fiebre, somnolencia, disminución del apetito)
- Efectos sobre endotelios (adhesión de leucocitos, síntesis de prostaglandinas, actividad procoagulante, disminuyen actividad anticoagulante, secreción de citoquinas)
- Efectos sobre fibroblastos (para coagulación)
- Efectos en otros leucocitos (secreción de citoquinas)
¿Cómo funciona la cascada de MQI plasmáticos?
El factor XII (de Hageman) se activa y pone en marcha la cascada de coagulación y la de cininas, esta última activa la cascada del sistema fibrinolítico que a través de la plasmina activa la cascada del complemento.
Todo esto lleva a producir sustancias proinflamatorias (bradicinina, fibrina, plasmina y C3a)
Características del NO
Tiene actividades tanto proinflamatorias como antiinflamatorias. Es un radical libre que se puede generar de macrófagos o células endoteliales. Produce efectos en endotelio, plaquetas y PMN
Mediadores de la resolución de la inflamación
Cuando ya se eliminó el agente injuriante (fase terminal de la inflamación) viene la resolución a cargo de lipoxinas y resolvinas, provenientes del AC y otros ácidos derivados de fosfolípidos. Estas inhiben lo que promovieron las citoquinas y sustancias proinflamatorias
Tipos de fagocitosis
- Fagocitosis exitosa: mata a los patógenos y elimina los restos tisulares
- Fagocitosis fracasada: cuando el patógeno se defiende de tal manera que no permite su muerte, entonces se forman células gigantes multinucleadas que aíslan en su citosol al agente, todo esto rodeado de linfocitos y fibroblastos forma el granuloma
¿En qué células está presente principalmente la actividad bactericida?
En los fagocitos del exudado inflamatorio, especialmente los polimorfonucleares neutrófilos (PMNn), al fagocitar mueren por lo general, liberando sus enzimas lisosómicas al medio extracelular, y constituyen parte del exudado purulento (pus).
Este exudado estaría compuesto por PMNn muertos, bacterias, enzimas y tejido
Tipos de inflamación exudativa
- Serosa: muy líquida y pocas células
- Purulenta: muchas células muertas (PMNn)
- Fibrinosa: llena de fibrina
- Hemorrágica
- Mucosa
- Pseudomembranosa
Formas de exudado purulento
- Absceso: cuando el exudado se encapsula
- Flegmón: cuando el exudado no se encapsula
- Empiema: cuando el exudado está en una cavidad
Tipos de inflamación productiva
- Granulomatosa
- No granulomatosa: perivascular y difusa
