C07 6 OCT INSUFFISANCE RENALE Flashcards
• Causes
o Toxines urémiques
Substances qui viennent du catabolisme protéique
Accumulation de déchets qui peuvent faire des dommages partout ds l’organisme
o Cytokines inflammatoires (aug en IRC)
o Hormone parathyroïde (aug en IRC)
Absorption
Peu évaluée précisément, plrs facteurs concomitants donc difficile de prédire
Transport
• diminuer liaison aux protéines plasmatiques (dont l’albumine) par plrs mécanismes :
o Hypoalbuminémie : affecte surtout rx acides
o Modification de l’affinité aux sites de liaison de l’albumine
o Accumulation de substances endogènes
o Accumulation de métabolites
o Changement du site de liaison (carbamylation)
Volume de distribution
• Vd influencé par :
o Liaison aux pp
o Liaison tissulaire : svt peu significatif sauf pr Digoxine (diminuer Vd de 50% en stade V)
o Composition corporelle (eau, tissu adipeux, masse musculaire)
• Bref, IR = modification du Vd qui peut augmenter ou diminuer
Métabolisme/ élimination :
• diminuer clairance rénale
o diminuer filtration globulaire et diminuer sécrétion tubulaire
• diminuer clairance non-rénale
o Réactions de phase I (CYP450) et de phase II (conjugaison et production d’une substance + hydrosoluble)
o Altération des enzymes et des transporteurs hépatiques (ex : P-gp) : diminuer du nb et de leur activité, inhibition directe + indirecte
Conclusion
- Corrélation entre la sévérité de l’IR et son effet sur le métabolisme des rx est exponentielle (non-linéaire)
- IR affecte plrs systèmes et donc la réponse aux rx (pharmacodynamie) même si leur PK n’est pas altérée
- Même si 1 rx n’est pas éliminé par voie rénale, sa PK peut tout de même être modifiée par l’IR.
Intro
• 2 principaux organes de l’élimination des rx : foie & rein
• Nb de médicaments éliminés complètement par voie rénale sous forme inchangée est limité -> majorité des rx ont plus d’une voie d’élimination
• IR peut entrainer des modifs. de :
o Excrétion (élimination)
o Absorption
o Transport
o Distribution
o Métabolisme
• IR altère la pharmacocinétique + la pharmacodynamie de certains rx
L’insuffisance rénale aigue (IRA)
Définition
• Perte subite de la fonction rénale (entre 2 et 7j) + élévation importante de la créatinine sérique
o Stade 1 : CS >ou= 26umol/L ou augmenter 1,5 à 1,9x les valeurs de base
o Stade 2 : augmenter 2 à 2,9x les valeurs de base
o Stade 3 : augmenter 3x les valeurs de base ou >ou= 350umol/L ou dialyse
• Insuffisance rénale aigue ou atteinte rénale aigue ? : Stade 1 = atteinte rénale aigue, rendu au stade 3 = IRA
• Médicaments représentent ad 20% des causes d’hospitalisation pr IRA
• 1er sx : fatigue, diminuer élimination de l’urine, œdème, nausée, confusion
Pré-rénale (fonctionnelle ou anatomique)
La + fréquente (40-80%)
diminuer perfusion sanguine rénale
Fonctionnelle : • Hypovolémie (cause la + fréquente) o Vomissements/ diarrhée o Diurétiques o Hémorragie/ ascite o Post-op • Hypotension : bactériémie ou antihypertenseurs • Altération de la fct cardiaque : diminuer DC ou vasodilatation périphérique
Anatomique : sténose des artères rénales
Rénale
Un peu moins fréquente (25-40%)
Atteinte directe du parenchyme rénal et de sa vascularisation
• Glomérulaire : glomérulonéphrite, vasculite
• Tubulaire : Nécrose tubulaire aigue (myélomes ou néphrotoxines)
• Interstitium : Néphrite interstitielle (infx, infiltration, néphrotoxines)
• Vasculaire : néphroangiosclérose, mx athéroembolique
- Néphrotoxines : substances endogènes ou médicaments
Une IRA pré-rénale soutenue peut évoluer en IRA rénale (continuum)
Post-rénale
La moins fréquente (10%)
Obstruction de l’uretère, la vessie ou l’urètre causant un refoulement et une altération de la FG
• Médicale : HBP très sévère, néoplasie, masse abdo, syndrome compartiment abdo.
• Médicamenteuse (rare) : cristallisation (attn rx IV), sulfa, acyclovir, rétention urinaire
Facteurs de risque de l’IRA
Conditions pré-existantes :
- Âge > 60 ans
- IRC
- HTA
- Diabète
- MCAS
- Insuffisance cardiaque
- Cirrhose
Conditions acquises :
- État septique
- Déshydratation
- Agents de contraste iodés
- Rx néphrotoxiques
Principales classes de médicaments néphrotoxiques
- Agents de contrastes iodés (exam radiologie)
- AINS
- Antibiotiques (aminosides, vanco, sulfa, rifampicine)
- Antiviraux (acyclovir, foscarnet)
- Antirétroviraux
- Antinéoplasiques
- Anti-hypertenseurs (IECA, ARA, diurétiques)
- Hypo-uricémiants (allopurinol, colchicine)
- Biphosphonates
- IPP
- Immunosuppresseurs
- Lithium
- Vitamine C -> peut s’accumuler et faire des cristaux a/n du rein (suppléments, pas celle de l’alimentation)
- PSN
Mecanisme des rx nephrotoxiques
prerenal, renal, post renal
Classification des IRA
Prerenal, renal, post renal
mecanisme nephrotoxique Pré-rénale
IRA fonctionnelle
Mécanisme hémodynamique
diminuer DSR, vasoconstriction afférente, vasodilatation efférente
Rx nephrotoxique prerenal
AINS, IECA, ARA, diurétiques, cyclosporine (CSA), tacrolimus
mecanisme nephrotoxique renal
Toxicité tubulaire directe
-Nécrose tubulaire aigue : plus fréquente + dose dépendante
Toxicité tubulo-interstitielle
- Néphrite tubulo interstitielle
- Mécanisme immuno-allergique (non relié à la dose)
- Néphrite interstitielle chronique (+ rare, progressive et irréversible)
Atteinte glomérulaire
-Mécanisme immunologique
Microangiopathie thrombotique (formation de caillots)
Rx Toxicité tubulaire directe
Aminosides, agents de contraste iodés, CSA, tacrolimus, cisplatine, cidofovir, zoledronate
Rx
Toxicité tubulo-interstitielle
AINS, beta-lactamines, rifampicine, allopurinol, quinolones (cipro), diurétiques, TMP-SMX, IPP
CSA, abus chronique d’analgésiques, lithium, herbes chinoises
Rx Atteinte glomérulaire
AINS, lihtium, pamidronate, interféron
Rx Microangiopathie thrombotique
CSA, tacrolimus, mitomycine C, clopidogrel, allopurinol
Mecanisme post renal
Toxicité tubulaire indirecte
Néphropathie obstructive
Par rhabdomyolyse, hémolyse, cristallurie
Rx Roxicit/ tubulaire indirecte
Acyclovir, sulfas, indinavir, MTX, rifampicine
Médicaments contre-indiqués en IRC
- AINS : Néphrotoxique, rétention liquidienne, augmenter TA, hyperkaliémie)
- Codéine, morphine, hydromorphone : accumulation de métabolites actifs (risque d’intox)
- Phosphate de sodium : déséquilibre électrolytique
- Diurétiques épargneurs de K+ : risque d’hyperkaliémie
- Mépéridine : métabolite neurotoxique
- Metformine : risque d’acidose lactique (peut être mortel)
- Nitrofurantoïne : inefficacité + accumulation d’un métabolite toxique
- Vitamines A et E : exacerbation anémie + hypercalcémie
Triple Whammy
bombe à retardement pr développer une IRA
• IECA/ARA/IDR + diurétiques + AINS/AAS IRA
• Suivi Crs et K+ nécessaire
• C’est surtout a/n de l’AINS que l’on peut jouer ; L’idéal est de l’éviter. Si pas possible, choisir préférablement des courtes actions ou sous forme topique.
• Mécanisme sous-jacent
1) Diurétiques = diminution du volume intravasculaire et du DSR
2) Rein va tenter de compenser par une vasodilatation afférente, mais AINS bloque les prostaglandines donc vasoconstriction afférente.
3) Rein va alors tenter de compenser par une vasoconstriction efférente pour maintenir la pression intraglomérulaire, mais IECA empêche cela en bloquant l’angiotensine II.
Prévention IRA :
1) Travailler sur les conditions acquises
2) Favoriser l’hydratation (mesure la + efficace pr prévenir l’IRA, restriction liquidienne slmt qd l’IR est très avancée)
3) Vérifier la pertinence de l’utilisation de rx néphrotoxiques chez les patients IRC
4) Éviter les combinaisons de rx néphrotoxiques
5) Sensibilisation à la toxicité de certains MVL ou PSN (AINS, vit A-C-E, herbes chinoises)
6) Interruption de certains rx lors de maladie aigue (infx avec antibio), examen avec agents de contraste ou chirurgie
o Rx qui augmente le déclin de la fct rénale : IECA, ARA, IDR, diurétiques interruption de 24-48h
o Rx causant un risque accru de toxicité lors d’IRA : metformine, sulfonylurés
Traitement de l’IRA
1) Favoriser l’hydratation
2) Si la cause est médicamenteuse ; suspendre rapidement le rx + surveiller la récupération
o Tx spécifique possible pr accélérer la récupération (immunosuppresseur seul : cortico)
o Dialyse parfois nécessaire
3) Éviter les rx néphrotoxiques durant la période de récupération
4) Gérer les complications s’il y a lieu
Principes d’ajustement posologiques des médicaments en IRC
Buts
- Éviter l’accumulation plasmatiques et l’apparition d’effets néfastes
- Maintenir l’effet pharmaco du tx
Concernent les rx à index thérapeutique étroit, éliminés sous forme inchangée par voie rénale ou fortement métabolisés au foie.
Démarche clinique
1) Aspects à vérifier du côté du pt
2) Aspects à vérifier du côté du rx
1) Aspects à vérifier du côté du pt
• Cause de l’IR + stabilité de la fct rénale
• Valeur de Crs : préférable d’avoir plrs valeurs ds le temps
• Âge
o De 20 à 50 ans : diminue DFGe de 0,5 à 1ml/min/an/1,73m2
o À partir de 50 ans : diminuer DFGe de 1ml/min/an/1,73m2
• Maladies concomitantes significatives (mx hépatique, cardiovasculaire, diabète)
• Analyse du profil pharmaco (autres rx néphrotoxiques ?)
2) Aspects à vérifier du côté du rx
• Pourquoi devrait-on ajuster la poso ?
o Néphrotoxicité
Alternative ? Si non : ajustement + limiter la durée + contrôle sanguin de suivi
o Altération de la PK/ pharmacodynamie
diminuer innocuité du rx à ajuster ou augmenter toxicité pr d’autres organes : diminuer dose (vérifier le type de manifestions : certaines + inquiétantes)
diminuer efficacité du rx à ajuster : augmenter dose ou alternative.
• Vérifier l’importante de l’élimination rénale
o Ajustement nécessaire si >ou= 50% sous forme inchangée ou métabolite actif/ toxique
• Vérifier l’index thérapeutique du rx
o Large : ajustement + conservateur
o Étroit : ajustement + agressif et précis avec dosages sériques
• Connaître le site d’action du rx
o Ex SNC : difficile pour un rx d’atteindre le SNC, donc parfois on ne veut pas trop diminuer la dose pr garder l’efficacité
3 méthodes d’ajustement
1) Augmenter l’intervalle
2) Diminuer la dose
3) Une combinaison des deux (notamment + la fct rénale se détériore)
Recommandations générales d’ajustement
• Selon les monographies :
o Clcr > 50 ml/min : PAS d’ajustement
o Clcr 50 à 30 ml/min : ajustement modéré
o Clcr < 30 ml/min : ajustement significatif
o Clcr < 15 ml/min : ajustement très significatif
Recommandations generales d’ajustement
• Dose de charge ou 1ère dose
o Effet clinique immédiat souhaité ?
1ère dose reste habituellement la même s’il faut atteindre rapidement une Cp
Svt pas une urgence d’ajuster la poso, car l’accumulation vient avec le temps.
Exception : digoxine on doit ajuster autant la 1ère dose que les doses de maintien
Recommandations generales d’ajustements
• Dose de maintien
o Augmenter l’intervalle :
Rx concentration dépendants (ex quinolones, aminosides)
Index thérapeutique large
Demi-vie prolongée
Pr atteindre un pic plasmatique efficace (Cmax) puis une concentration minimale (Cmin) et éviter une toxicité
Risque + grand d’être sous-thérapeutique en fin d’intervalle
o Diminuer la dose :
Rx temps dépendant (pénicillines, céphalos)
Index thérapeutique étroit
Demi-vie courte (plrs prises nécessaires)
Pr conserver des Cp stables et constantes (Cmin efficace à conserver)
Risque + grand d’être toxique si l’intervalle ne permet pas suffisamment l’élimination du rx
• Doses suggérées ds les références sont EMPIRIQUES et ne sont qu’un point de départ à notre réflexion.
o Ajustement recommandé pour maintenir une concentration plasmatique similaire, mais il peut y avoir d’autres compartiments/ sites d’actions (ex ; poumons)
o Attention aux doses fixes recommandées en mg : surtout pr les rx avec plrs indications (% préférable)
o Ne tiennent pas compte de tt les caractéristiques pouvant être présentes (caractéristiques du pt, sa condition clinique, son profil pharmaco, etc.)
o Il peut y avoir plus d’une bonne suggestion
