C06 30 SEPT INTRODUCTION A L'UTILISATION DES MEDICAMENTS EN GROSSESSE ET EN ALLAITEMENT Flashcards
Cycle menstruel
28j,
ovulation
14e j
fécondité
ovulation jusqu’à 2j après
Âge gestationnel (AG)
à partir du 1er jour des dernières menstruations
- Âge conceptionnel (AC
à partir de la date de conception = à l’ovulation si cycle régulier
14 jours apres age gestationnel kind of
- Durée moyenne d’une grossesse
40 sem. d’AG
o À partir de 37 sem, la grossesse est considérée comme étant à terme.
- Trimestre
: 3 trimestres de 13 sem
o 1er trimestre
: période critique du dév. embryonnaire, formation des organes
o 2e et 3e
croissance + maturation des organes
o Exception
: SNC se forme tout au long de la grossesse
- Embryon
ad la fin de la 10e sem. d’AG
- Fœtus
: à partir de la 11e sem d’AG
- Agent tératogène
capacité de modifier le dév. embryonnaire ou fœtale
- Malformation congénitale majeure
: anomalie avec effet néfaste sur la fct ou l’acceptabilité sociale d’un individu
- Malformation congénitale mineure
anomalie sans conséquence médicale ou cosmétique majeure
- Avortement spontané
«fausse couche», perte embryon ou fœtus avant la 20e sem (AG)
- Perte fœtale
décès fœtus après 20e sem (AG)
Grossesse & médicaments
• Risque de base *tjrs regarder si un rx risque de base
o Avortement spontané 10-20%
o Perte fœtale 0,6%
o Prématurité 8%
o Malformations mineures 10-15% / mineures 2-3% / majeures à 5 ans 6-8%
o Restriction de la croissance intra-utérine 8%
Acide folique
- Production + maintien de nouvelles cellules
- Important pendant périodes de croissance/ division cellulaire rapide
- Sources : légumes verts foncés, maïs, lentilles, oranges, aliments enrichis (farine blanche, pâtes)
- diminue relative de 50% d’anomalies du tube neural (ATN)
- Bénéfices suppléments vit + AF : diminue anomalies cardiovas./ urinaires/ membres, fentes oro-faciales, hydrocéphalie congénitale
• ATN : défaut de fermeture du tube neural partie médiane ou extrémité
o Entre la 5e et 6e semaine d’AG (entre 26 et 28e j post-conception)
o Types : Spina bifida (myéloméningocèle, méningocèle), anencéphalie
Recommandations de la SOGC
• Toutes les femmes en âge de procréer (12-45 ans) et fertiles, devraient avoir des services de counseling au sujet des avantages de l’AF qu’elles envisagent ou non une grossesse.
• Recommandations basées sur risques d’anomalies congénitales sensibles à l’AF
o 3 niveaux de risques
• Anomalies congénitales sensibles aux folates : fente oro-faciale/ palatine, certaines anomales cardiaques, des voies urinaires ou des membres.
• Interactions rx-acide folique
o Acide valproïque o Barbituriques o Chloramphénicol o Carbamazépine o Cholestyramine o Méthothrexate o Metformin o Phénytoïne o Primidone o Phénobarbital o Sulfasalazine o Triméthoprime o Triamtérène
Anomalies congénitales sensibles aux folates
fente oro-faciale/ palatine, certaines anomales cardiaques, des voies urinaires ou des membres.
• 3 multivitamines dispos au Canada
o Régulières MVL avec 0,4-0,6mg d’AF
o Prénatales MVL avec 1mg d’AF
o Prénatales Pr avec 5mg d’AF
Groupe à risque faible
Sans ATCD personnels ou familiaux de risque d’anomalies congénitales sensibles à l’acide folique.
Recommendation groupe a risque faible
Régime alimentaire avec aliments riches en folates
Supp. multivitaminique 0,4mg d’AF 2-3M pré-conception, tt la grossesse et 4-6 sem post-partum (ou ad fin de l’allaitement)
Poso simplifiée : multivit prénatale avec 1mg d’AF pendant période préconceptionnelle et 1er trimestre.
Groupe à risque modéré
ATCD personnels positifs ou ATCD familiaux d’anomalies sensibles aux folates autres qu’ATN
ATCD familiaux d’ATN ayant affecté un membre de la parenté de 1er ou 2e degré
DB maternel (type I ou II) avec risque tératogénique fœtal secondaire
Rx tératogènes par inhibition du folate
Troubles maternels de malabsorption GI (Crohn, mx coeliaque, pontage gastrique, mx hépatique, dialyse, surconsommation d’alcool
Autres : obésité maternelle, tabac, abus MVL, faible statut socio-économique, régime alimentaire de piètre qualité/ restreint
Recommendation groupe a risque modéré
Régime alimentaire avec aliments riches en folates
Supp. multivitaminique 1mg d’AF 2-3M pré-conception ad 12 sem d’AG
Ensuite 0,4-1mg ad 4-6 sem post-partum (ou ad fin de l’allaitement)
Poso simplifiée : multivit prénatale avec 1mg d’AF pendant période préconceptionnelle et 1er trimestre.
Groupe à risque élevé
Femme avec ATCD personnels d’ATN
Femme ayant déjà eu une grossesse affectée par une ATN
Recommendation groupe a risque élevé
Régime alimentaire avec aliments riches en folates
Supp. 4mg d’AF 2-3M pré-conception ad 12 sem d’AG
Ensuite 0,4-1mg ad 4-6 sem post-partum (ou ad fin de l’allaitement)
Poso simplifiée : multivit prénatale avec 5mg d’AF pendant période préconceptionnelle et 1er trimestre
Changements physiologiques & pharmacocinétiques chez la femme enceinte
Absorption : aug pH gastrique (dim sécrétions gastriques), dim motilité intestinale, aug debit cardiaque
Métabolisme :
• dim activité 1A2 et 2C19
• aug activité 2C9,2D6 (3e trimestre) et 3A4
• aug activité UGT1A4 et 2B7
• Modifications de l’activité enzymatique
Distribution :
• augmentation DC
• aug vol. plasmatique et qté totale d’eau corporelle
• dim iaison plasmatique (aug fraction libre rx) : dim [albumine] débute au 2e trimestre, dim alpha-glycoprotéine
• Effet : aug Vd
Élimination :
• aug débit hépatique surtout au 3e trimestre ; aug clairance
• aug perfusion rénale ; aug filtration glomérulaire ; aug sécrétion/ réabsorption tubulaire ; aug clairance
Absorption
augmenter pH gastrique (diminue sécrétions gastriques), diminue motilité intestinale, augmente DC
Métabolisme
- diminue activité 1A2 et 2C19
- augmente activité 2C9,2D6 (3e trimestre) et 3A4
- augmente activité UGT1A4 et 2B7
- Modifications de l’activité enzymatique
Distribution
- augmente DC
- augmente vol. plasmatique et qté totale d’eau corporelle
- diminue liaison plasmatique (augmente fraction libre rx) : diminue [albumine] débute au 2e trimestre, diminue alpha-glycoprotéine
- Effet : augmente Vd
Élimination :
- augmente débit hépatique surtout au 3e trimestre ; augmente clairance
- augmente perfusion rénale ; augmente filtration glomérulaire ; augmente sécrétion/ réabsorption tubulaire ; augmente clairance
Éléments à considérer lors de l’utilisation de rx en grossesse
- Effets de la maladie/ condition sur la grossesse
- Effets de la grossesse sur la maladie/ condition
- Risques associés au médicament
a. Études cliniques disponibles
b. Stade de développement
c. Passage du rx a/n du placenta
• Études animales
o Pr mise en marché d’un rx (chez 2 espèces)
o Limite importante : variation effet entre espèces
o Important de considérer la DOSE UTILISÉE lors de l’interprétation
• Rapports de cas et séries de cas
o Cliniciens qui rapportent des cas (svt 1er signal pr la communauté scientifique)
o Causalité difficile à établir.
• Études épidémiologiques
o Études de cohorte
Comparaison du taux d’anomalies groupe de femmes exposées à un rx vs non-exposées
Démonstration qu’un rx n’augmentation pas le risque de façon importante
o Études cas-contrôle
Comparaison du taux d’exposition à un rx groupe d’enfants avec anomalies vs sans
Démonstration du lien entre une anomalie congénitale rare et un rx
Limite principale : biais de mémoire
o Études de cohorte
Comparaison du taux d’anomalies groupe de femmes exposées à un rx vs non-exposées
Démonstration qu’un rx n’ pas le risque de façon importante
o Études cas-contrôle
Comparaison du taux d’exposition à un rx groupe d’enfants avec anomalies vs sans
Démonstration du lien entre une anomalie congénitale rare et un rx
Limite principale : biais de mémoire
• Taille d’échantillon requise
o Risque faible nécessite + de sujets exposés
o Risque élevé nécessite – de sujets exposés
- Implantation & prédifférenciation
o 2 sem suivant la conception (période du tout ou rien)
o Peu de risque d’anomalies congénitale
o Migration vers utérus + divisions cellulaires (cellules totipotentes)
o Blastocyte dans la période d’implantation ; peu de contact avec circulation sanguine de la mère
o Dommage à qté importante de cellules : perte du blastocyte
o Dommage à faible qté de cellules : cellules remplacées + survie de l’embryon sans anomalie
o Attn au t ½ des rx
- Embryogénèse (organogénèse)
o 14e j à 9e sem post conception
o Formation des organes
o Période la + critique pr les anomalies structurelles
o Période de sensibilité à un tératogène varie pr chaque organe
o Risque de malformations structurelles majeures ou mineures & d’avortements spontanés
Ex : Anomalie majeure : anomalies cardiaques si lithium pendant dév. du cœur (5e à 8e sem. d’AG)
Anomalie mineure : décoloration dents si tétracyclines pendant minéralisation dents (16e sem d’AG)
- Foetogénèse
o Embryogénèse ad naissance
o Croissance fœtale + prolifération et migration cellulaire
o Organes commencent à fonctionner
o Risques : restriction de croissance intra-utérine, atteinte dév. neuro, déficits fonctionnels, mort in utero, avortement spontané, complic. néonatales
Passage du rx a/n du placenta
• Circulation fœtale
o Sang désoxygéné passe par les 2 artères ombilicales (Sang entre dans le placenta et fait des échanges avec le sang de la mère sans entrer en contact direct)
o Sang oxygéné et riche en nutriments retourne vers fœtus par veine ombilicale
o Flot maintenu par cœur fœtal, TA et résistance diminuée des vaisseaux placentaires
• Caractéristiques des rx traversant + le placenta
o Non liés
o Bases faibles
o Non-ionisés
o Liposolubles
o Faible PM < 500Da
• Circulation fœtale
o Sang désoxygéné passe par les 2 artères ombilicales (Sang entre dans le placenta et fait des échanges avec le sang de la mère sans entrer en contact direct)
o Sang oxygéné et riche en nutriments retourne vers fœtus par veine ombilicale
o Flot maintenu par cœur fœtal, TA et résistance diminuée des vaisseaux placentaires
• Caractéristiques des rx traversant + le placenta
o Non liés o Bases faibles o Non-ionisés o Liposolubles o Faible PM < 500Da
Autres principes de tératologie
• Sensibilité d’un agent à une exposition tératogène est influencée par le génotype de l’embryon
o Ex : Hydrolase époxyde transformant les arènes oxydes (métabolites toxiques phénytoïne) en métabolites non-toxiques (si déficience : + sensible à l’effet tératogène de la phénytoïne)
- Plus la dose est élevée, + le risque d’interférer avec le dév. normal est élevé.
- Tout rx donné à une dose suffisamment élevée peut devenir tératogène.
• Potentiel tératogène dépend de l’absorption systémique du rx (biodispo selon voie d’admin)
o Ex : HC ; faible abs. par voie rectale (2%), mais abs. élevée PO (96%)
o Ex 2 : PEG 3350 ; aucune abs. systémique
• Potentiel tératogène dépend de la durée de tx
o Ex : fluconazole 1 dose vs pour 10j
Ancienne classification ABCDX de la FDA
• Guide thérapeutique pour la sélection des rx chez une femme enceinte (risque)
• Décourage l’utilisation non-nécessaire de rx en grossesse
• Catégories
o A : Études contrôles ne montrent aucun risque.
o B : Pas d’évidence de risque chez l’humain.
o C : Risque n’est pas bien établi. Pas d’études chez l’humain. Études animales positives ou non.
o D : Évidence de risque.
o X : Contre-indiqué en grossesse.
• Limites :
o Majorité des rx dans catégorie C
o Ne tient pas compte de : dose, voie d’admin, stade de développement
o Peu de changement de classe malgré nouvelles études dispos
Nouvelle classification de la FDA (Pregnancy and Lactation Labeling Rule)
• Depuis 30 juin 2015 (application rétrospective ad 30 juin 2020)
• Vise à divulguer l’info pr faciliter le conseil à la patiente et faciliter le transfert des données cliniques sans imposer une condition à suivre au clinicien.
• Section grossesse doit contenir 3 sous-sections
1. Résumé du risque
o Probabilité chez l’humain
o Brève caractérisation du risque avec origine des données
2. Considérations cliniques
o Infos pertinentes pr décisions + prise en charge patiente ; infos sur exposition non intentionnelle, risque de ne pas traiter, ajustement poso et EI, complications fœtales potentielles + interventions possibles, infos travail + accouchement
o Pr l’allaitement : estimation dose quotidienne reçue par nourrisson, EI chez nourrisson (suivi recommandé + interventions possibles), effet sur production lactée, ajustement poso chez femme qui allaite
3. Données
o Études cliniques dispos ; dose, durée, moment d’utilisation, types d’anomalies congénitales ou autres complications, études humain vs animal
• Contenu doit être mis à jour si nouvelles données dispos
Quelques tératogènes connus
- Agents chimiothérapie
- Amiodarone
- Androgènes
- Antiépileptiques 1ère gén.
- Topiramate
- AINS
- Corticos systémiques
- IECA et ARA
- Isotrétinoïne + autres dérivés vit. A
- Lithium
- Misoprostol
- MMF
- Tétracyclines
- Thalidomide
- Triméthoprime
- Warfarine
Acide valproïque
Risque d’anomalies congénitales majeures
ATN (lombaires + sacrées), fentes labiales et palatines, anomalies cardiaques/ radiales/ squelettiques/ urogénitales, dysmorphies crânio-faciales
Risque supérieur si > 700mg/j
Lithium
Anomalies congénitales
Anomalies cardiaques : 6 cas d’anomalies d’Ebstein
Thalidomide
Incidence d’anomalies 20-50%
Anomalies membres/ cardiaques/ urogénitales/ gastro-intestinales/ oreilles
Warfarine
Taux d’anomalies congénitales 1er trimestre : 6,5%
Syndrome fœtale de la warfarine : dysplasie épiphyses, hypoplasie nasale et des extrémités
Anomalies SNC associées à tous les trimestres : dysplasie ligne médiane dorsale ou ventrale
Données à recueillir auprès d’une femme enceinte lors d’un conseil
- Âge
- ATCD obstétricaux
o Nb de grossesses/ avortements
o Nb d’enfants et leur état de santé
o Complications obstétricales antérieures - Grossesse actuelle
o STADE (quelle semaine + quel trimestre)
o Déroulement
o Résultats échographie/ tests - ATCD médicaux actuels et antérieurs
o Problèmes de santé
o ATCD familiaux d’anomalies congénitales - Histoire médicamenteuse actuelle
o Médicaments Pr/ PSN/ MVL
o Vit. & minéraux
Éléments à discuter lors de la remise de l’info à une femme enceinte
- Connaissances de base et perception du risque de la patiente
- Bienfaits du tx (mère + fœtus)
- Risque de base d’anomalies majeures (3%)
- Données dispos et incertitudes
- Autres options de tx
- Façons de minimiser les risques (acide folique)
Médicaments et allaitement
• Rx les + utilisés en allaitement : antimicrobiens, antidépresseurs, analgésiques, contraceptifs, rx pr production lactée (majorité des rx compatibles avec l’allaitement)
• Plrs rx se retrouvent ds lait maternel, mais la qté reçue par le nourrisson est svt faible
• Nourrissons prématurés : groupe le + complexe
• Qté de rx reçue par l’enfant dépend de :
o Cp maternelle du rx
o Qté excrétée ds le lait maternel
o Qté de lait maternel ingérée par l’enfant
• Qté de rx se retrouvant a/n systémique chez l’enfant dépend de la biodispo orale
• Possible de diminuer qté transférée à l’enfant en allaitant avant de prendre le rx
Questions essentielles à l’évaluation de la compatibilité d’un rx avec l’allaitement
- Existe-t-il des études cliniques évaluant le passage du rx dans le lait maternel?
- Existe-t-il des études cliniques sur l’utilisation du rx en allaitement ou en pédiatrie?
- Quelles sont les caractéristiques physicochimiques du rx?
- Quels effets indésirables peut-on craindre chez un nourrisson exposé au rx ?
- Quels sont les facteurs du nourrisson qui pourraient influencer l’exposition au rx?
- Est-ce que le rx est susceptible de diminuer la production lactée?
- Existe-t-il des études cliniques évaluant le passage du rx dans le lait maternel?
o Ratio lait : plasma (maternel)
o % de la dose maternelle ajustée au poids
- Évalué que ds les 6 premiers mois de vie
- Bonne valeur prédictive de l’importance de l’exposition du nourrisson au rx
- Important de savoir à quel moment de l’allaitement les études ont été faites (post-partum immédiat : rx transférés en + grande qté ds le lait maternel)
- < 10% : rx ne devrait pas causer d’EI au nourrisson (rester prudent si rx avec EI graves)
o % de la dose pédiatrique reçue
- Majorité des cas qté transférée est trop faible pr avoir un effet
- Existe-t-il des études cliniques sur l’utilisation du rx en allaitement ou en pédiatrie?
o Si pas d’études ayant évalué le passage du rx ds le lait maternel ou si rx diffuse à > 10% de la dose maternelle ajustée au poids
o Études avec évaluation de l’utilisation du rx en allaitement (+ données sur EI chez nourrisson)
o Études en pédiatrie avec évaluations des EI
o Ex : fluconazole : 16% dose mat. ajustée au poids et 11% dose péd. reçue, mais études démontrent bonne tolérance chez nourrisson
- Quelles sont les caractéristiques physicochimiques du rx?
o Rx excrétés ds lait maternel de façon importante : non liés, bases faibles (non-ionisées), liposolubles, faible PM
o Rx avec faible bisdispo orale se retrouvent en faible qté a/n systémique chez l’enfant
- Quels effets indésirables peut-on craindre chez un nourrisson exposé au rx ?
o Rapports de cas ne permettent habituellement pas d’établir lien de causalité
o Si aucun rapport de cas : référer aux EI du rx + privilégier rx bien tolérés par la mère
- Quels sont les facteurs du nourrisson qui pourraient influencer l’exposition au rx?
o Âge de l’enfant
- Nourrissons prématurés : immaturité physiologique pouvant influencer PK
- Immaturité moindre chez nourrisson à terme et en santé
- Enfant avec âge avancé : lait maternel occupe moins de place ds l’alimentation
o État de santé de l’enfant
- Certaines pathos peuvent influencer PK
- Rx pris par l’enfant peuvent interagir avec rx pris par la mère et transférés ds le lait
o Type d’allaitement : allaitement exclusif exposition au rx
- Est-ce que le rx est susceptible de diminuer la production lactée?
o Certains rx associés à production lactée par interférence avec sécrétion de prolactine
o Ex : contraceptifs oraux, pseudoéphédrine, vit B6 > 600mg, antihistaminiques
Médicaments déconseillés en allaitement
- Amiodarone
- Antinéoplasiques
- beta-bloquants (acébutolol et aténolol)
- Lithium
- Codéine (ultramétabolisateurs de la codéine produisent + de morphine)
Données à recueillir auprès d’une femme qui allaite lors d’un conseil
- Nourrisson : âge, naissance à terme ou prématurée, allaitement maternel exclusif ou mixte, ATCD médicaux antérieurs et actuels, histoire médicamenteuse actuelle
- Mère : ATCD médicaux antérieurs et actuels, histoire médicamenteuse actuelle, habitudes de vie (alcool, tabac, drogues)
Éléments à discuter lors de la remise de l’info à une mère qui allaite
- Bienfaits du tx
- Bienfaits de l’allaitement
- Inquiétudes p/r aux EI chez le nourrisson
