Biochemie - 3. Cytostatika

Question 1

Karcinogeneze - faktory způsobující nádorové onemocnění

Answer 1

Fyzikální - záření (radioaktivní, UV), submikroskopické částice - azbest
Chemické - chemické karcinogeny
Biologické - viry, imunita, změny fyziologických podmínek a biochemických reakcí v organismech

Question 2

Proliferace

Answer 2

Nekontrolovatelné dělení buněk

Question 3

Karcinogeneze - buněčný cyklus - změny

Answer 3

• Vývoj a proliferace buněk
• Změny struktury chromozomu během buněčného cyklu
• Mitóza 0,5 - 2 h oddělena od další mitózy interfází

Question 4

Labilní proliferační buňky

Answer 4

• Průběžně nahrazují zaniklé buňky a tím udržují konstantní počet (povrchové epitelie - epidermis, sliznice)
• Nové buňky vznikají dělením málo diferencovaných kmenových buněk

Question 5

Klidové buňky - tkáně, orgány

Answer 5

• Buňky vstupují po mitóze do klidového stavu - REENTRY POINT - fáze G0 (Parenchymové buňky jater, ledvin, pankreatu…)
• Teprve zvláštní podněty vyvolané např. ztrátou velkého množství tkáně převádějí buňky opět do G1 fáze
• Cytostatika působí především na buňky proliferující, tj. buňky nacházející se v buněčném cyklu - méně na buňky klidové

Question 6

Přechod od G0 do G1 fáze a obecně k buněčné proliferaci - co to vyžaduje

Answer 6

• Vyžaduje vazbu růstových faktorů - většinou proteiny, resp. steroidní hormony - tyrosinkinázová aktivita a růstové hormony (např. somatotropin)
• Růstové hormony - HGF (jaterní), EGF (epidermální), TGF (transforming), FGFs (fibroblast), cytokiny - interleukin, TNF (tumor necrosis factor)

Question 7

Karcinogeneze - cytostatika (co to je)

Answer 7

• Sloučeniny s protinádorovou účinností
• konvenční cytostatika
• Hormony - inhibice syntézy hormonů, resp. antagonisté hormonálních receptorů - regulační peptidy - analogy somatostatinu
• inhibitory angiogeneze - novotvorba cév - inhibice VEGF a VEGFR a tyrosinkináz - látky indukují diferenciaci a apoptózu - vitamín D3 a deriváty vitaminu A
• inhibitor cyklin dependentních kináz, proteázomů…

Question 8

Mechanismus účinku konvenčních cytostatik (6)

Answer 8

1. Inhibice klíčových enzymů metabolismu, jež vede k poruše biosyntézy NK s následnou inhibicí buněčného dělení fáze S
2. Přímé poškození struktury a funkce NK - již syntetizovaných (vedou k poruše a pak k inhibici buněčné proliferace)
   - —Inhibice replikace DNA——
3. Změna mikrotubulárního proteinu -> abnormální průběh mitózy a její blokáda v metafázi -> inhibice mitózy
4. Porucha syntézy proteinů -> L-asparagináza
5. Kombinované účinky
6. Genová a nádorově specifická terapie

Question 9

Ad1) Mechanismus účinku konvenčních cytostatik:

- Inhibice klíčových enzymů - antimetabolity - co to je

Answer 9

• Antimetabolity = látky strukturně podobné přirozeným metabolitům
• přímý účinek na dílčí reakce intermediálního metabolismu
• často nejdříve aktivovány (většinou na nukleotid) a v této formě pak inkorporovány do NK
• antimetabolity působící mechanismem zpětné vazby
• jsou účinné jen v buněčném cyklu (u buněk. které proliferují) - blokují syntézu DNA - působí přednostně ve fázi S -> radioterapie -> poškození buněčných prekurzorů

Question 10

Ad1) Mechanismus účinku konvenčních cytostatik:

- Inhibice klíčových enzymů - Antimetabolity

Answer 10

• Analogy kyseliny listové - ANTIFOLIKA
• purinové, pyrimidinové analogy
• inhibitory RIBONUKLEOSIDREDUKTÁZY -> Antifolika, Methotrexat

Question 11

Ad1) Mechanismus účinku konvenčních cytostatik:

- Inhibice klíčových enzymů - Antimetabolity - Antifolika

Answer 11

• analogy kyseliny listové (folát, vitamin B9)
• přenos uhlíkatých fragmentů
• vážou se na N5 a N10
• biosyntéza purinů, methylace uracilu

Question 12

Ad1) Mechanismus účinku konvenčních cytostatik:

- Inhibice klíčových enzymů - Antimetabolity - Methotrexat

Answer 12

• Syntetický analog folátu -> antifolátové léčivo
• blokuje produkci TETRAHYDROFOLÁTU -> nezbytný pro syntézy NK
• Indikace: leukémie
• Aktivní transport
• Polyglutamát
• Inhibice vzniku folátových koenzymů - DIHYDROFOLÁTREDUKTÁZY
• inhibice reakcí katalyzovaných folátovými enzymy -> (DEUXY)THYMIDILÁTSYNTÁZA

Question 13

Rezistence na methotrexat a antidotum

Answer 13

• u nádorových buněk je někdy aktivní transport folátů porušen, ale je zde i pasivní transport -> rezistenci lze zrušit podáváním vysokých koncentrací methotrexatu
• ANTIDOTUM -> leukovorin - antidota jsou jen redukované foláty, ne kyselina listová
• u zdravých buněk je transport folátů i methotrexatu neporušen
• leukovorin zabraňuje nežádoucím účinkům methotrexatu

Question 14

Ribonukleotidreduktáza - inhibitory

Answer 14

Antifolika, Methotrexat

Question 15

Dihydrofolátreduktáza

Answer 15

= folátové koenzymy

- inhibice - methotrexat

Question 16

(Deoxy)thymidylátsyntáza

Answer 16

= reakce katalyzované folátovými koenzymy

- inhibice - Methotrexat

Question 17

Ad1) Mechanismus účinku konvenčních cytostatik:

- Inhibice klíčových enzymů - Antimetabolity - PURINOVÉ ANALOGY

Answer 17

1. Analogy guaninu a hypoxantinu
   - jako nukleotidy působí až po aktivaci
   - jako nukleosidmonofosfáty -> inhibují enzymy zpětnou vazbou
   - THIOLGUANIN, PURINTHIOL, ACYKLOVIR
   - jako trifosfáty -> inkorporace do DNA -> tvoří chybnou DNA
2. Analogy adeninu a adenosinu
   - inkorporace do DNA -> inhibice transkripce a translace
   - inhibuje ribonukleotidreduktázu
   - FLUDARABIN - inhibice DNA pol.

Question 18

Analogy guaninu a hypoxantinu

Answer 18

• PURINOVÉ ANALOGY (Inhibice klíčových enzymů -> antimetabolity)
• jako nukleotidy působí až po aktivaci
• jako nukleotidmonofosfáty -> inhibují enzymy zpětnou vazbou
• jako trifosfáty -> inkorporace do DNA -> tvorba chybné DNA
• PURINTHIOL, THIOGUANIN, ACYKLOVIR

Question 19

Analogy adeninu a adenosinu

Answer 19

• PURINOVÉ ANALOGY (Inhibice klíčových enzymů -> antimetabolika)
• inkorporace do RNA -> inhibice transkripce a translace
• inhibice RIBONUKLEOTIDREDUKTÁZY
• FLUDARABIN - inhibice DNA polymerázy

Question 20

Ad1) Mechanismus účinku konvenčních cytostatik:

- Inhibice klíčových enzymů - Antimetabolity - PYRIMIDINOVÉ ANALOGY

Answer 20

• jako nukleotid působí až po aktivaci
• inhibují (DEOXY)THYMIDYLÁTSYNTÁZU a syntézu DNA
• jsou inkorporované do DNA
• FLUOROURACIL, IDOXURIDIN

Question 21

Ad1) Mechanismus účinku konvenčních cytostatik:

- Inhibice klíčových enzymů - Antimetabolity - INHIBITORY RIBONUKLEOTIDREDUKTÁZY

Answer 21

• nejsou podobné přirozeným prekurzorům, ale blokují biosyntetické reakce inhibicí klíčových enzymů
• inhibice produkce deoxyribonukleotidů

Question 22

Ad2) Přímé poškození struktury a funkce NK (již syntetizovaných) - 4

Answer 22

• Alkylace (arylace)
• Rozštěpení DNA
• Interkalace
• Inhibice topoizomeráz

Question 23

Ellipticin

Answer 23

• příklad léčiva působícího všemi mechanismy (Přímé poškození struktury a funkce NK (již syntetizovaných)
• Typy poškozené DNA karcinogeny a léčivy:
• > Vyštěpení báze - alkylační činidla
• > Pyrimidinový dimer -> UV záření
• > Alkylace bází - alkylační činidla
• > Fotoprodukt -> UV záření

Question 24

Ad2) Přímé poškození struktury a funkce NK (již syntetizovaných) - ALKYLACE (ARYLACE)

Answer 24

• CYKLOFOSFOAMID
• platinové deriváty
• nealkylují v pravém slova smyslu -> nemají alkylovou skupinu, ale mají účinek jako alkalická činidla -> váží se na DNA za vzniku interkalačních vazeb -> znemožnění replikace a reparačních pochodů

Question 25

Ad2) Přímé poškození struktury a funkce NK (již syntetizovaných) - ROZŠTĚPENÍ DNA

Answer 25

ANTRACYKINOVÁ ATB

• vazba na fosfodeoxyribonukleotidovou kostru DNA a interkalace -> blokace polymerázy, inhibice topoizomerázy II a tvorba DNA zlomů
• produkují radikály -> zlomy a kardiotoxicita
• EPIRUBICIN, DOXORUBICIN

Question 26

Ad3) Změna mikrotubulárního proteinu vedoucí k abnormálnímu průběhu mitózy a její blokádu v metafázi - POLYMERACE A DEPOALYMERACE MIKROTUBULŮ V ROVNOVÁZE

Answer 26

1. Inhibice tvorby mikrotubulů (inhibice polymerace) -> zabrání průběhu mitózy -> KOLCHICIN, VINKA ALKALOIDY
2. Urychlení tvorby mikrotubulů a inhibice depolymerace - TAXANY