Basisprincipes van de toxicologie Flashcards
Definitie
Wat is toxicologie?
= studie van de schadelijke effecten van chemische, fysische en biologische agentia op het organisme
Definitie
Wat is een toxisch agens?
= een stof die binnendringt in een organisme & daar 1 of meer functies tijdelijk of blijvend nadelig beïnvloedt
Definitie
Wat is het belangrijkste principe van de toxicologie?
Geen enkele stof is per definitie giftig > dosis bepaalt of er een schadelijk effect zal optreden of niet
Definitie
Geef een voorbeeld van een stof waarbij de de dosis maakt het gif
Extra voorbeeld
Water is niet schadelijk tenzij te hoge dosis op korte tijd wordt gedronken > °toxisch effect
vb. 10-15l in 2uur
Keukenzout
Definitie
Wanneer gebruikt men de term ‘gif’?
= stof die in kleine hoeveelheden al schadelijk zijn
Definitie
Wanneer gebruikt men de term toxine?
Voorbeeld
= gifstof die geproduceerd wordt door levende organismen
Botox
Definitie
Geef enkele soorten toxische stoffen
- Geneesmiddelen
- Middelen: heroïne, cannabis
- Biologische toxines: slangengif, paddenstoelengif
- Metalen: kwik, lood, cadmium
- Synthetische giffen: pesticiden, zenuwgassen
- Radioactieve straling
- Fijn stof
Welke soort medicatiefouten komt bij neonaten het vaakst voor?
De verkeerde dosis wordt toegediend.
Geef enkele tips om medicatiefouten in het verloskwartier te vermijden.
- 2 vv (1 voor medicatie neonaat & 1 voor medicatie kv)
- Labelen medicatie (zeker opgetrokken medicatie)
- Op andere plaats & tijdstip medicatie toedienen
Toxicokinetiek
Wat is toxicokinetiek?
Wat doet het lichaam met een toxische stof?
Toxicokinetiek
Uit welke fases bestaat de toxicokinetiek?
- Absorptie
- Distributie
- Metabolisatie
- Excretie
Toxicokinetiek
Wat is absorptie?
= proces waarbij toxische stoffen doorheen lichaamsbarrières bewegen naar de bloedstroom
Toxicokinetiek
Wat zijn enkele voorbeelden van absorptie?
Voorbeeld geneesmiddel
- Peroraal: medicatie, voeding, drinkwater
- Inhalatie: roken, fijn stof, CO, medicatie
- Transdermaal: pesticiden, zalf
Kurare niet per os geabsorbeerd wel IV > anesthesie
Toxicokinetiek
Wat is de link tussen absorptie & de mate van toxiciteit van een stof?
Hoe makkelijker absorptie gebeurt, hoe groter de kans op toxiciteit.
Toxicokinetiek
Wat is de makkelijkste vorm van absorptie van een stof?
Intraveneuze toediening
Toxicokinetiek
Hoe wijzigt de absorptie tijdens de zwangerschap?
Voorbeeld
Verminderde intestinale bloedstroom & darmmotiliteit (hormonaal) > °lagere absorptiemogelijkheid
Hyperemesis > verminderde absorptie
Toxicokinetiek
Wat is distributie?
= verspreiding van de toxische stof doorheen het lichaam via bloed- en lymfecirculatie
Toxicokinetiek
Wat zijn enkele voorbeelden van parameters die de distributie bepalen?
- Lichaamsgewicht: hoe hoger het lichaamsgewicht, hoe groter het distributievolume, dus hogere dosis nodig
- Opname in de weefsels: eerst sterk doorbloede orgnanen, daarna affiniteit voor bepaalde weefsels
Toxicokinetiek
Geef een voorbeeld van de invloed van lichaamsgewicht op de distributie van een stof.
Perdolan met optrekspuit per kg > lagere dosis voor kinderen
Toxicokinetiek
Geef een voorbeeld van de invloed van opname in de weefsels op de distributie van een stof.
Pesticiden stapelen zich op in vetweefsel > komen geleidelijk aan vrij > schade berokkenen
Inuit bevolking > door pesticiden via atmosfeer
Toxicokinetiek
Hoe wijzigt de distributie tijdens de zwangerschap?
Naar foetus?
Verhoogd distributievolume > lagere plasmaconcentratie
Via passieve diffusie tot evenwicht in concentratie
Toxicokinetiek
Welke factoren bepalen de passage door de placentabarrière?
Wanneer heb je een gelijkaardig principe van passage?
- Grote moleculen passeren niet
- Vetoplosbare moleculen diffunderen makkelijker
- Vrije fractie: hoe minder gebonden stof aan albumine bij het plasma van de moeder, hoe groter de vrije fractie, hoe groter de concentratiegradiënt
- Zuurtegraad: hoe zuurder, hoe makkelijker de diffusie
Bij borstvoeding
Toxicokinetiek
Wat is metabolisatie?
= het lichaam (lever) biotransformeert de stof in meer of minder schadelijke metabolieten.
Toxicokinetiek
Hoe vindt metabolisatie plaats bij inname per os?
Opname via darmwand > metabolisatie thv lever (first pass effect)
Toxicokinetiek
Wat is het doel van metabolisatie thv de lever?
- Detoxificatie
- Wateroplosbaarder maken
Toxicokinetiek
Wat gebeurt bij bepaalde stoffen na metabolisatie?
Voorbeeld
Inactieve stoffen worden omgezet tot actieve metabolieten = bioactivatie > °toxische metabolieten
Alcohol > °acetaldehyde
Toxicokinetiek
Hoe wijzigt de metabolisatie tijdens de zwangerschap?
Plasmaconcentraties?
Sneller metabolisatie door sterkere doorbloeding lever & toenemende activiteit van fase I-enzymen
Activatie door metabolisatie > °hogere plasmaconcentraties
Inactivatie door metabolisatie > °lagere plasmaconcentraties
Toxicokinetiek
Hoe gebeurt de metabolisatie bij de foetus?
Lever heeft minder metabole capaciteit > afhankelijk van moeder bij eliminatie toxische stoffen
Toxicokinetiek
Wat is excretie?
= de stof verlaat het lichaam via urine, uitgeademde lucht, gal, zweet, speeksel, bv,…
Toxicokinetiek
Hoe wijzigt de excretie tijdens de zwangerschap?
Plasmaconcentraties?
Toegenomen eliminatie via nieren > klaring gebeurt sneller
Plasmaconcentraties lager
Toxicodynamiek
Wat houdt weefselschade in?
- Belangrijke cellulaire functies verstoren: receptoren binden > processen stimuleren of blokkeren vb. CO
- DNA-schade
Toxicodynamiek
Wat zijn target tissues?
Voorbeeld
Specifieke weefsels worden aangetast
Alcohol > lever, hart, pancreas & zenuwstelsel
Toxicodynamiek
Wat is selectieve embryotoxiciteit?
Voorbeeld
Stof die enkel embryonale weefsels aantast.
Thalidomide
Toxicodynamiek
Som de soorten toxische effecten op
- Acute vs chronische toxiciteit
- Lokale vs systemische toxiciteit
- Reversibele vs irreversibele toxiciteit
- Bijwerkingen van geneesmiddelen
Toxicodynamiek
Wat is acute toxiciteit?
= snel ongewenst effect na toediening van een stof
Toxicodynamiek
Wat is chronische toxiciteit?
= pas na enkele weken, maanden of jaren na herhaaldelijke inname van kleinere hoeveelheden treden ongewenste effecten op
Toxicodynamiek
Hoe kan chronische toxiciteit zich uiten?
- Aangeboren afwijkingen = teratogeen
- Mutaties in het DNA = mutageen
- Kankers = carcinogeen
- Vestoren orgaanfunctie = orgaanfalen
Toxicodynamiek
Wat speelt een rol in de mate van acute of chronische toxiciteit?
Dosis
Toxicodynamiek
Wat is lokale toxiciteit?
Voorbeeld
Ongewenste effecten op de plaats van het eerste contact
Asbest in de longen
Toxicodynamiek
Wat is systemische toxiciteit?
Voorbeeld
Vereist ADME-proces
Cocaïne in de nieren
Toxicodynamiek
Wat is reversibele toxiciteit?
Voorbeeld
Door het regeneratievermogen van bepaalde organen is de toxische invloed tot op zeker hoogte omkeerbeer.
Lever
Toxicodynamiek
Wat is irreversibele toxiciteit?
Voorbeeld
Beperkte regeneratiecapaciteit
CZS
Toxicodynamiek
Welke verschillende soorten bijwerkingen zijn er?
- Farmacologische bijwerking
- Allergische reactie
- Intolerantie
Toxicodynamiek
Wat is een farmacologische bijwerking?
= te verwachten effect, want stof ook werkzaam op andere plaatsen in het lichaam.
Toxicodynamiek
Geef een voorbeeld van een farmacologische bijwerking
NSAIDs remmen de productie van prostaglandines (ontstekingsremmend) > 3de trim > °vroegtijdig sluiten ductus arteriosus (wordt opengehouden door prostaglandines)
Toxicodynamiek
Wat is een allergische reactie?
= onverwacht effect door eerdere allergische sensitisatie > allergie pas na herhaald contact (lage of hoge dosis)
Toxicodynamiek
Geef een voorbeeld van een allergische reactie
Amoxicilline (penicilline-AB) > celdood bacteriën & eventueel sensitisatie: IgE-antilichamen vormen op de mastcellen > volgende behandeling: jeuk, urticaria, anafylaxie
Toxicodynamiek
Wat is intolerantie?
= onverwacht effect door slechte metabolisatie (genetisch bepaald) > °gevoeliger voor bijwerkingen > onmiddellijk overgevoeligheid bij eerste contact
Toxicodynamiek
Wat versta je onder slechte metabolisatie bij intolerantie?
Variabele snelheid van leverenzymen:
* Bio-activatie: snelle metabolisatie dan sneller bijwerkingen vs trage metabolisatie dan weinig effect
* Detoxificatie: snelle metabolisatie dan weinig effect vs trage metabolisatie sneller bijwerkingen
Toxicodynamiek
Geef een voorbeeld van intolerantie
Statine-intoleratie = hevige spierpijn na innemen cholesterolremmers
Dosis-responscurve
Wat is een dosis-responscurve?
= interactie tussen de dosis van het middel (gif) en het optreden van schadelijke effecten
Dosis-responscurve
Wat is een dosis-responscurve?
Andere definitie
= interactie tussen de dosis van het middel (gif) en het optreden van schadelijke effecten
Volgt uit het samenspel vd toxicokinetiek & toxicodynamiek van die stof
Dosis-responscurve
Hoe ziet een normale dosis-responscurve eruit?
Tekening: zie video!
X-as: dosis Y-as: geobserveerde respons
Dosis-responscurve
Welke vorm heeft de normale dosis-responscurve?
Sigmoïdale curve
Dosis-responscurve
Wat zijn enkele belangrijke punten van de vorm van de dosis-responscurve?
- Respons pas vanaf bepaalde drempeldosis
- Maximale respons vanaf een bepaalde dosis
- Tussen 25-75%: steilst > grootste effect van elke dosisverhoging
Dosis-responscurve
Wat bepaalt de helling van de dosis-responscurve?
Zelfde middel > °verschillend effect bij
Verband tussen toxicokinetiek & -dynamiek
Andere toedieningsvorm
Verschillende individuele gevoeligheid
Dosis-responscurve
Wat is de drempeldosis van de verschillende dosis-responscurves?
Kunnen tekenen!
a. Minimaal effectieve dosis = laagste dosis waarbij therapeutisch effect optreedt
b. LOAEL = lowest observed adverse effect level = laagste dosis waarbij bijwerking optreedt
c. Minimaal lethale dosis = laagste dosis waarbij overlijden optreedt
Dosis-responscurve
Wat is het middelpunt van de dosis-responscurves?
- ED50= effective dose 50 = dosis die therapeutisch effect geeft bij 50%
- TD50= toxic dose 50 = dosis die schadelijk effect geeft bij 50%
- LD50= lethal dose 50 = dosis die dodelijk effect geeft bij 50%
Dosis-responscurve
Waarom is LD50 een belangrijke waarde?
Hoe onderzoeken?
LD50 is een maat voor de acute toxiciteit > hoe kleiner LD50, hoe toxischer
Dierenproeven
Dosis-responscurve
Wat is het therapeutisch venster?
Voorbeeld breed
Synoniem
= marge waarbinnen therapie mogelijk is > van a (minimaal effect) tot b (laagste dosis waarbij bijwerkingen voorkomen)
Penicilline
= therapeutische marge
Dosis-responscurve
Wat kan je opmerken bij een smal therapeutisch venster?
Voorbeeld
- Curves dichter bij elkaar > bemoeilijkt veilig gebruik
- Lichte dosisverhoging > veel sneller bijwerkingen
Digoxine
Dosis-responscurve
Wat is therapeutische drugmonitoring?
= routinematig bepalen van plasmaconcentraties van geneesmiddelen
Zeker bij smal therapeutisch venster
Dosis-responscurve
Wat is de therapeutische index?
= verhouding tussen de dosis van het ongewenste lethale effect & de dosis van het gewenste effect
Dosis-responscurve
Wat vertelt de therapeutische index over een geneesmiddel?
Hoe groter, hoe veiliger het geneesmiddel.
Dosis-responscurve
Vanaf welke therapeutische index wordt een geneesmiddel als veilig beschouwd?
Minstens 10
Dosis-responscurve
Hoe kan men de teratogeniciteit van een geneesmiddel bepalen adhv dosis-responscurves?
Voor elke mogelijke teratogene uitkomst wordt een curve opgesteld & worden met elkaar vergeleken
Dosis-responscurve
Voorbeeld 1: teratogeniciteit van een geneesmiddel bepalen adhv dosis-responscurve. Bevindingen
- Sterk teratogeen
- Lage dosis > °malformatie
- LD50 = relatief hoog > kans op levendgeboorte met malformatie verhoogt
Dosis-responscurve
Voorbeeld 2: teratogeniciteit van een geneesmiddel bepalen adhv dosis-responscurve. Bevindingen
- Gemengder effect
- LD50 = zeer laag > kans op levendgeboorte met malformatie verlaagt
Dosis-responscurve
Voorbeeld 3: teratogeniciteit van een geneesmiddel bepalen adhv dosis-responscurve. Bevindingen
- Geen malformatie (buiten background risk!)
- Enkel IUGR en/of embryonale dood
Dosis-responscurve
Wat zijn deficiënties?
Curve?
Voorbeeld
= een tekort aan een bepaalde stof
Foliumzuurtekort > °NBD
Dosis-responscurve
Wat is hormese?
Curve?
Voorbeeld
= fenomeen waarbij gemiddelde dosissen van een stof positieve effecten hebben, te lage of te hoge dosissen schadelijk zijn
Teratogeniciteit van zowel onder- als overvoeding
Vitamine A-tekort of teveel
Hoe wijzigt de toxicokinetiek in de zwangerschap?
Verschil tussen toxicokinetiek en toxicodynamiek?
Toxicokinetiek: wat doet lichaam met toxische stof?
Toxicodynamiek: wat doet toxische stof met lichaam?
