Bases biologiques MA et agents nootropes Flashcards
Connaître les 2 principaux changements pathologiques associés à la MA et leur impact sur les neurones
Formation de plaques amyloïdes
= peptides A-bêta toxiques produisent dépôts
= plaques à l’extérieur du neurone
= destruction diffuse neurones
Dégénérescence neurofibrillaire
= hyperphosphorylation protéine tau
= amas fibrillaires
= neurones s’affaiblissent et meurent
Connaître les atteintes cérébrales et neurochimiques associées à la MA et le lien avec le tx
Pertes neuronales massives dans noyau basal de Meynert (ACh), cortex entorhinal et hippocampe (système limbique), lobe temporal, pariétal et frontal
–> Cible tx = plaques amyloïdes et DNF
Perte de plusieurs NT, surtout perte massive ACh dès début maladie et aussi lors phase prodromique
–> Cible tx = ACh
Connaître les 2 types de récepteurs cholinergiques et leur localisation dans le système nerveux
- Récepteurs muscariniques : cortex et hippocampe
- Récepteurs nicotiniques : SNC, SNA, muscles squelettiques (SNP)
Connaître les 2 enzymes de la dégradation de l’ACh une fois qu’elle est libérée dans la synapse
- Acétylcholinestérase (AChE)
- Butyrylcholinestérase (BuChE)
Distribution de l’ACh
Dans tout le néocortex et particulièrement a/n de l’hippocampe
Connaître les noms et les effets sur la cognition des 3 IAChE approuvés au Canada
Donepezil
Rivastigmine
Galantamine
Amélioration ou maintien des f(x) cognitives
Être en mesure d’expliquer pourquoi on parle de traitement symptomatique et ce que cela signifie
Les traitements actuels ne permettent pas la guérison ni de retour en arrière à un stade antérieur de la maladie
Tx symptomatique = amélioration ou maintien des f(x) cognitives
Mécanisme d’action donepezil
Inhibiteur AChE
- Action réversible, de longue durée
- Haute sélectivité pour l’AChE du SNC
- Peu action périphérique
Mécanisme d’action rivastigmine
Inhibiteur AChE
- Particulièrement sélectif pour cortex et hippocampe
- Action pseudo-irréversible
- Durée intermédiaire
Inhibiteur BuChE a/n des cellules gliales: inhibition de cette enzyme en augmentation pourrait avoir action favorable d’augmentation de la disponibilité de l’ACh (effet + variable et – prévisible)
Mécanisme d’action galantamine
Inhibiteur sélectif et réversible AChE et augmentation libération ACh via MAP exercée sur récepteurs nicotiniques présynaptiques
MAP
Fixation modifie perméabilité canaux
= + fréquence ouverture
= entrée Ca2+ rend neurone + excitable
= augmentation réponse neurone ACh
*Effet amplificateur: + grande quantité ACh libéré présynaptique
Connaître effets secondaires IAChE
Fatigue, asthénie
CV: bradycardie, bloc cardiaque, syncope
SNC: insomnie, étourdissements, rêves avec agitation motrice/cauchemars, céphalées, confusion, agitation
Locomoteur : Crampes musculaires
GI : no/vo, diarrhées, anorexie, douleurs abdominales
Dermato (rivastigmine transdermique) : érythème, prurit
Connaître les effets adverses de l’utilisation à long terme des IAChE
Bradycardie
Anorexie
Syncope
Perte de poids
Chutes et fractures de la hanche
+ Utilisation pacemaker
Connaître les indications des IAChE
- Donepezil, rivastigmine et galantamine: Troubles cognitifs associés à la MA dans les phases légères à modérées
- Donepezil uniquement: Stade sévère de la MA
- Rivastigmine: Maladie Parkinson idiopathique + démence (au moins 2A après dx initial de MP)
Connaître les principales caractéristiques cliniques et neuropathologiques de la démence à corps de Lewy
Troubles cognitifs, comportementaux et moteurs
- Fluctuations attention et concentration
- Sx de parkinsonisme spontanés
- Hallucinations visuelles récurrentes et bien formées
Caractéristiques suggérant le dx
- Trouble comportement en sommeil paradoxal
- Sensibilité sévère aux neuroleptiques
Caractéristiques supportant le dx
- Chutes répétées
- Pertes de conscience transitoires et syncopes
- Hallucinations
- Délires
- Dépression
Sur le plan neurobiologique = synucléinopathie
- Dysf(x) protéine alpha-synucléine = forme corps de Lewy
- Protéine alpha-synucléine jouerait rôle + neurotransmission (DA)
- Agrégations provoquerait éventuellement mort des neurones DA
Connaître le nom et effet du seul agent nootrope antagoniste du récepteur NMDA
Mémantine: bloqueur/antagoniste des récepteurs NMDA glutamate = bloque glutamate et excitotoxicité associée chez patients MA
Comprendre et expliquer le mode d’action de la mémantine et faire le lien avec la neuropathologie/neurochimie de la MA
Antagoniste non-comp récepteurs NMDA d’affinité faible-modérée
1. Se fixe sur site du Mg2+ lorsque canal ouvert
2. Mémantine bloque effets liés à libération tonique de glutamate en se connectant au canal ionique NMDA
3. Faible affinité, donc lorsque décharge phasique de glutamate et dépolarisation, mémantine retirée du canal et neurotransmission possible (Dépolarisation peut inverser effet bloquant)
Excitotoxicité: plaques amyloïdes et DNF présentes dans MA
= fuite constante de glutamate
= afflux excessif ions Ca2+ dans neurones postsynaptiques
–> Court terme: trouble mémoire
–> Long terme: destruction neurones (radicaux libres)
Connaître les effets secondaires communs et moins courants de la mémantine
Constipation
Agitation
Confusion
HTA
Étourdissements
Céphalées
Insomnie
Connaître les indications de la mémantine
MA modérée-sévère en monothérapie ou combinaison avec IAChE
Connaître les effets de la bithérapie (IAChE + mémantine) sur la cognition MA (modérée-sévère)
Meilleure performance que tx par IAChE seulement sur mesures cognitives et neuropsychiatriques
Connaître impact mono ou bithérapie nootrope sur institutionnalisation
Temps moyen écoulé entre dx et institutionnalisation + élevé chez patients sous bithérapie
Patients sous IAChE ou bithérapie moins susceptibles d’être institutionnalisés que patients non-traités (dans 12 premiers mois tx)
Connaître les dernières recommandations APA (2014) pour le traitement de la MA
- IAChE et mémantine recommandés pour tx symptomatique de la MA (effets bénéfiques faibles/modestes)
- Peuvent aussi être bénéfiques pour tx de la MP-D et de la DCL (pas approuvés par FDA ou Santé Canada)
- Bithérapies : Effets mitigés, mais la recommande
- Encourage emploi de stratégies alternatives : bonne santé générale, éviter drogues sédatives et anticholinergiques, encouragement de l’activité mentale et physique
Connaître le futur du traitement de la MA : 2 grands types
Futur du tx de la MA
- Stratégies tournées vers prévention, dx précoce et renforcement de la réserve cognitive/plasticité cérébrale
- Détermination facteurs de risque, diminuer facteurs
- Exercices physiques intellectuels
- Nutrition de type méditerranéenne (oméga-3) - Agents qui modifient la maladie: agents qui modifient ou bloquent la progression de la maladie, en interférant avec les processus pathologiques de celle-ci
