APP 2 - Réponse cellulaire (obj 2) Flashcards
Quels sont les leucocytes les plus important dans la réponse inflammatoire aigue?
Ceux capables de phagocytose, neutrophiles et macrophages
Quelle est la durée de vie des neutrophiles? Et des macrophages?
- Neutrophiles*: 1-2 jours
- Macrophages*: Les macro inflammatoires peuvent vivre des jours ou des semaines. Les macro résidents du tissu peuvent vivre des années.
Quelle est la réaction des neutrophiles aux stimuli? Et des macrophages?
- Neutro* = Rapide, courte durée, surtout dégranulation et activité enzymatique
- Macro*= Prolongée, lente, dépend de transcription de nouveaux gènes.
Parle-moi des ROS chez les neutro et les macrophages.
- Neutro*: Rapidement induit par l’assemblée de la phagocyte oxydase (respiratory burst)
- Macro*= Moins
Parle-moi du NO chez les neutro et les macrophages.
Neutro= faible niveau ou pas du tout
Macro= Induit suite à l’activation transcriptionnelle d’iNOS
Parle-moi de la dégranulation chez les neutro et les macrophages.
- Neutro*= Réponse majeure. Induite par le réarrangement du cytosquelette
- Macro*= Pas vrm
Parle-moi de la production de cytokines chez les neutro et les macrophages.
- Neutro*=en low levels ou aucun
* Macro*= Activité fonctionnel majeure. Nécessite activation transcriptionnelle des gènes de cytokines.
Parle-moi du NET chez les neutro et les macrophages.
- Neutro*= Rapidement induit, par extrusion des composants nucléaires
- Macro*= Non
Parle-moi de la sécrétion d’enzymes lysosomales chez les neutro et les macrophages.
- Neutro*= Proéminente
* Macro*= Moins
Quelles sont les étapes de la migration des leucocytes au site d’inflammation?
- Adhésion des leucocytes à l’endothélium inflammatoire : processus de margination, sélectines, intégrines
- Migration des leucocytes à travers l’endothélium (transmigration ou diapédèse): PECAM-1, collagénase
- Mouvement des leucocytes vers l’agent offensant (chimiotactisme).
Comment les leucocytes adhèrent-ils à l’endothélium de site inflammatoire?
- Processus de margination*: stase provoque le déplacement des leucocytes vers la paroi des vaisseaux à cause de la diminution des contraintes de cisaillement du vaisseau (wall shear stress). L’endothélium active ses molécules d’adhésion lorsqu’il est stimulé par cytokines ou autres médiateurs.
- Processus de roulement grâce aux sélectines*, puis adhérence ferme grâce aux intégrines
Où retrouve-t-on les sélectines? Quelles sont les 3 classes?
Sur endothélium et leucocytes.
3 membres:
-
E-sélectine: sur cells endothéliales:
- Activée par histamine, thrombine, etc.
- Leucocytes ont ligands pour E-sélectine -
P-sélectine sur plaquettes et endothélium:
- Activée par IL-1, TNF
- Leuco ont ligands -
L-sélectine sur bouts des microvillosités des leuco:
- Activé par IL-1 et TNF
* *Les ligands sont des oligosaccharides.
Que sont les intégrines?
Glycoprotéines transmembranaires à 2 chaines.
Permettent la liaison de leucocytes à l’endothélium et à d’autres cellules de la matrice externe.
Où retrouve-t-on les intégrines?
Membranes plasmatiques des leucocytes sous une forme à faible affinité
Parle moi de l’activation des intégrines.
Activés par des chimiokines. Leur activation crée des changements structurels et les intégrines s’agglutinent ensembles pour former un complexe à haute affinité. Permet l’adhésion forte des leucocytes aux cellules endothéliales.
Qu’est-ce qui active les ligands aux intégrines sur les cellules endothéliales? Quels sont ces ligands?
TNF et IL-1
- Ligands*:
- ICAM-1 –>Se lie aux intégrines LF-1 et MAC-1
- VCAM-1 –>Se lie à l’intégrine VLA-4
Comment appelle-t-on la migration des leucocytes à travers l’endothélium? Comment est-ce que ça se produit?
Transmigration ou diapédèse
Par extravasation (passage entre les jonctions). Se fait plus facilement a/n des veinules post-capillaires. Mouvements activés par des *chimiokines *des tissus extravasculaires. Migration possible grâce à PECAM-1 (ou CD31) présente sur les leucocytes et les cells endothéliales Après avoir traversé l’endothélium, les leucocytes libèrent des collagénases, qui permettent de percer les membranes basales et se rendre aux tissus extravasculaires. Vaisseaux sanguins non endommagés.
Quelles molécules peuvent être chimio-attractantes?
Peuvent être endogènes ou exogènes:
- Produits bactériens (peptides avec terminaison N-formulmetionine)
- Cytokines (surtout chimiokines)
- Système du complément (surtout C5a)
- Produits du métabolisme par lipoxygénase de l’acide arachidonique (surtout leucotriènes B4)
Expliquer le fonctionnement du mouvement des leucocytes vers l’agent offensant.
Chimiotactisme:
- Les molécules qui font de la chimio-attraction se lient aux récepteurs à 7 hélices transmembranaires couplés aux protéines G sur la surface des leucocytes.
- Signal activé = induction de la polymérisation de l’actine. Donc accumulation de l’actine à l’avant de la cell et myosine à l’arrière.
- Mouvement par extension des filopodes
Quelle est la nature des cellules qu’on retrouve dans l’infiltration? Pourquoi ces cellules?
Dépend du temps de l’inflammation total et du type de stimulus.
- Neutro*: premiers 6-24h
- Plus présents dans le sang que les autres formes de cells immunitaires
- Répondent + vite aux cytokines
- S’attachent mieux aux P- et E-sélectines.
- Apoptose 24-48h après être entrées dans le tissu.
- Macrophages* : après 24-48h
- Temps de survie + long
- Prolifération possible dans les tissus
- Habituellement l’élément dominant des infections chroniques.
De quelle cellule est dérivé le macrophage?
Monocytes
Quelles sont les 3 étapes de la phagocytose?
- Reconnaissance et attachement du particule à être intégré par le leucocyte.
- Engloutissement et formation subséquente d’une vacuole phagocytaire
- Destruction ou dégradation du matériel ingéré (microbes, débris)
Qu’est-ce qui déclenche la phagocytose?
Activation des phagocytes (neutro et macrophages) par les microbes, débris nécrotiques et médiateurs.
Quels récepteurs servent à la reconnaissance et à l’attachement des particules qui doivent être phagocytées?
- Récepteurs de mannose*:
- Type de sucre retrouvé a/n des membranes cellulaires microbiennes
- Reconnaissent résidus mannose/fucose des chaînes de glycolipides/glycoprotéines sur les membranes des uo.
- Récepteurs vidangeurs/scavangers*:
- Reconnaissent LDL et une variété de microbes
- Récepteurs d’opsonines*:
- Grand affinité
Quelles sont les opsonines les + populaires?
IgG, lectines plasmatiques, C3b
Comment se passe l’étape d’engloutissement du pathogène qui est phagocyté?
- Attachement au récepteur du phagocyte
- Formations de pseudopodes qui entourent la particule et l’engouffrent pour former un phagosome
- Phagosome +lysosome = Phagolysosome = X(
Grâce à quoi les pathogènes peuvent-ils être détruits une fois phagocytés?
- ROS (reactive oxygen species)
- Espèces réactives de nitrogène (surtout dérivées de NO)
- Enzymes lysosomales
Qu’est-ce que l’explosion oxydative (respiratory burst)?
Réaction oxydative avec ROS importante pour la phagocytose dans les neutrophiles.
Où les ROS servant à détruire les uo phagocytés sont-ils produits? Comment?
Dans phagolysosome.
Conversion de l’anion superoxyde en H2O2 (par NADPH oxydase) et ensuite en OCL2- (par l’eznyme MPO) ou en OH•.
V ou F? Les ROS ne servent qu’à la destruction des uo intracellulaires.
Faux, peuvent être relâchés dans le milieu extracellulaire par les leucocytes après l’exposition aux microbes/chimiokines/complexes antigène-anticorps/« phagocytic challenge »
Impliqués dans le dommage tissulaire qui accompagne l’inflammation.
Quelles enzymes peuvent contrer les effets nocifs des ROS?
- Superoxide oydase
- Catalase
- Glutathione peroxidase
Qu’est-ce que NOS? Quels sont les 3 types?
Nitric oxide synthase:
eNOS (endothelial)
nNOS (neuronal)
iNOS (inductible): exprimé lorsque les macrophages sont activés par les cytokines ou uo.
Quel est le rôle du produit de eNOS? Et nNOS? Et iNOS?
- eNOS*: Maitien le tonus vasculaire. Promeut la vasodilatation
- nNOS*: Sert de neurotransmetteur
- iNOS*: Réagit avec anion superoxide pour générer ROS très réactif : peroxinitrite (ONOO)= attaque lipides, protéines et acides nucléiques des uo et cellules hôtes.
À quoi servent les granules des neutrophiles et des monocytes?
Contiennent des enzymes et des protéines anti-microbiennes pour:
- Dégrader microbes et tissus morts
Mais peuvent contribuer au dommage tissulaire.
Quels types de granules ont les phagocytes?
- Spécifiques (secondaires)*: lysozyme, collagénase, gélatinase, lactoferrine, activateur du plasminogène, histaminase, phosphatase alcaline
- Azurophiles (primaires)*+ grande: MPO, facteurs bactéricides, hydrolases acides, protéases neutres.
Quelle est la fonction des protéases acides retrouvée dans les lysosomes? Et des protéases neutrales? Et des anti-protéases?
- Acide*= Dégradent à l’intérieur des phagolysosomes, acidifient les bactéries/débris par des pompes à proton intégrées dans la membrane
- Neutrales*= Dégradent des composantes extracellulaires (collagène, membrane basale, fibrine, élastine, cartilage) → mène à la destruction tissulaire
Anti-protéases: Sont dans le sérum et le fluide tissulaire. Mécanisme de protection, contrôle des effets des protéases pour limiter la réaction inflammatoire et le dommage tissulaire.
Ex: alpha1-anti-trypsin
Que sont les NET? Comment sont-ils produits?Quel est leur rôle?
- Neutrophil extracellular traps*: Produits par les neutro en réponse aux uo et médiateurs. Composés de la chromatine nucléaire des neutro. Réseaux fibrillaires extracellulaires qui :
- Concentrent des substances antimicrobiennes aux sites d’infections
- Préviennent la propagation des uo en les piégeant dans les fibrils.
Comment appelle-t-on le phénomène par lequel les neutrophiles meurent en libérant leur chromatine pour faire les NETs?
NETosis
Outre leur rôle de phagocyte, quels sont les autres rôles des macrophages?
- Libèrent cytokines qui amplifient ou limitent la réponse inflammatoire
- Facteurs de croissance qui stimulent la prolifération des cells endothéliales, fibroblastes et collagène (réparation tissulaire)
- Enzymes qui permettent de remodeler le tissu conjonctif
Comment la réponse inflammatoire aiguë se termine-t-elle?
- Médiateurs*: relâchés en rafale tant que le stimulus persiste, courte demi-vie, dégradés après leur relâche
- Neutro*: courte demi-vie dans les tissus, meurent par apoptose (qq heures à 1-2 jours)
- Boucle de rétroaction négative de la réaction inflammatoire*: activation de signaux qui vont arrêter la réaction:
- Changement du type de métabolite d’acide arachidonique produit (Leucotriènes pro-infla–> lipoxines anti-inflam)
- Libération de cytokines anti-inflammatoires (TGF-b et IL-10)
Inhibition de la relâche de TNF des macrophages (qui sert à adhésion des neutro) par des impulsions nerveuses cholinergiques.
