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Patho & Immuno > APP 1 - Lésions cellulaires réversibles et irréversibles > Flashcards

APP 1 - Lésions cellulaires réversibles et irréversibles Flashcards

1
Q

Une lésion cellulaire survient quand…?

A
  • Les cellules subissent un stress physiologique important.
  • Les cellules sont exposées à des stress externes (ex : privation nutritionnelle).
  • La capacité d’adaptation au stress des cellules est dépassée ou les insultes sont importantes ou excessives.
  • Les cellules souffrent d’anormalités intrinsèques.
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Q

Nomme quelques causes de lésions cellulaires.

A
  • Hypoxie et ischémie
  • Agent physique
  • Toxines et drogues
  • Trophique
  • Agents infectueux
  • Réactions immunologiques
  • Dérangements génétiques
  • Déséquilibre métabolique et nutritionnel
  • Vieillissement
  • Cancer
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3
Q

Hypoxie (déficit en oxygène) et ischémie (diminution de l’apport en sang donc en oxygène et nutriments et accumulation de toxines) sont causées par quoi?

A

Obstruction artérielle (infarctus): oxygénation inadéquate du sang (anémie, problèmes respiratoires, intoxication au CO)

–> cause une diminution de la production d’ATP par la cellule et une nécrose

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4
Q

La réponse cellulaire à une agression dépend de quoi?

A

Type d’agression, de sa durée et persistance et de sa sévérité

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5
Q

Qu’est-ce qui cause une làsion irréversible à la cellule et possiblement la mort cellulaire?

A

Un stress sévère, persistant ou rapide

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6
Q

Les conséquences d’une agression sur la cellule dépendent de quels facteurs (4)?

A

Type de cellule, son état nutritionnel, son adaptabilité et son bagage génétique.

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7
Q

Définition des lésions réversibles

A

Étape où l’altération de la fonction et les lésions morphologiques produite peuvent revenir à la normale quand le stimulus endommageant est retiré.

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8
Q

Des lésions (1) ou (2) entraînent la cellule vers un point de non-retour où les lésions irréversibles mènent à la mort cellulaire par nécrose ou apoptose.

A

(1) persistantes
(2) excessives

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9
Q

Quelles sont les 6 types de lésions dégénératives?

A
  1. Hydropique: oedème intracellulaire
  2. Graisseuse: stéatose
  3. Membrane plasmique altérée
  4. Mitochondries
  5. Réticulum endoplasmique
  6. Cytoplasmique
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10
Q

Explique la lésion dégénérative a/n hydropique (oedème intracellulaire).

A
  • 1er changement morphologique de n’importe quelle lésion
  • Résultat de ↓ ATP → ↓ Pompes Na+/K+ → ↑ Na+ et eau intracellulaire → ∅ homéostasie osmotique et ionique
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11
Q

Quels sont les changements morphologiques de la lésion dégénérative a/n hydropique (oedème intracellulaire).

A
  • Gonflement cellulaire (RE et mitochondries)
  • Vacuoles dans le cytoplasme = gonflement du RE
  • Perte des microvillosités
  • Blebbing (bourgeonnement de la membrane)
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12
Q

Quels sont les changements macroscopiques (organe) de la lésion dégénérative a/n hydropique (oedème intracellulaire)?

A

Lorsque l’enflure cellulaire affecte plusieurs cellules, cela cause de la pâleur, une augmentation de la turgescence et une augmentation du poids de l’organe touché

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13
Q

Explique la lésion dégénérative graisseuse (stéatose).

A
  • Survient surtout lors de lésions hypoxiques
  • Causée par l’impossibilité par la cellule d’utiliser les triglycérides
  • Surtout pour les cellules qui métabolisent les lipides, comme les hépatocytes (stéatose hépatique) et cardiomyocytes
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14
Q

Quelles sont les manifestations de la lésion dégénérative graisseuse (stéatose)?

A
  • Vacuoles contenant des lipides, comme des triglycérides, dans le cytoplasme
  • Présence de figures de myéline
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15
Q

Explique la lésion dégénérative a/n de la membrane plasmique altérée.

A
  • Blebbing (boursouflure de la membrane)
  • Perte ou distorsion des microvillosités, ↑ perméabilité, réduction des attachements intercellulaires
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16
Q

Explique la lésion dégénérative a/n des mitochondries.

A

Gonflement, présence de densités amorphes riches en phospholipides

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17
Q

Explique la lésion dégénérative a/n du RE.

A

Dilatation du RE lisse (peut parfois devenir hypertrophique s’il est impliqué dans le métabolisme de produits chimiques utilisés fréquemment. ex : Processus d’induction des cytochromes P-450 dans les hépatocytes avec l’alcool, qui permet un métabolisme accéléré du phénobarbital)

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18
Q

Explique la lésion dégénérative a/n du cytoplasme.

A

Devient plus rouge (éosinophilie) (↑↑↑ si nécrose – résulte de la diminution de l’ARN plasmatique)

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19
Q

Nomme 3 autres caractéristiques morphologiques des lésions réversibles.

A
  • Détachement des ribosomes et dissociation des polysomes
  • Noyau : agrégats de chromatine (glycolyse anaérobique ⇒ acide lactique ⇒ ↓ pH)
  • Myelin figures : accumulation de masses de phospholipides dans le cytoplasme qui ressemblent à de la myéline
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20
Q

Quels sont les 3 éléments du passage de la réversibilité à l’irréversibilité (point de non-retour)?

A
  1. Incapacité de restaurer la fonction mitochondriale (oxydation, phosphorylation et génération d’ATP)
    • Dilatation brutale de grande amplitude des mitochondries jusqu’à dysfonctionnement
    • Apparition de densifications matricielles mitochondriales
  2. Perte de la structure et de la fonction des membranes plasmique et intracellulaire
    • Lésions de la membrane lysosomale → dissolution enzymatique de la cellule
  3. Perte de l’intégrité structurelle de l’ADN et de la chromatine
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21
Q

Quels sont les 2 mécanismes des lésions irréversibles - mort cellulaire?

A
  • NÉCROSE ++ (accidentel): souvent le point culminant de lésions réversibles qui n’ont pas pu être corrigées
  • Apoptose (programmé)
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22
Q

Dans la mort cellulaire, les changements physiologiques associés à une lésion et à la mort apparaissent avant ou après la perte de fonction et de viabilité de la cellule?

A

Après

23
Q

Définition apoptose.

A

Suicide cellulaire (mort programmée)

Quand une cellule est privée de facteurs de croissance ou que son ADN/ses protéines sont endommagées et irréparables, il y a suicide cellulaire par apoptose.

24
Q

Morphologie cellulaire de l’apoptose?

A
  • Dégradation du noyau, de l’ADN et des protéines cytoplasmiques
  • Fragmentation cellulaire : altération de la membrane plasmique (bourgeonnement, formation de corps apoptotique et modification de l’organisation des lipides membranaire) → la membrane reste intacte
  • Élimination rapide des débris cellulaires et des corps apoptotiques par les phagocytes avoisinants
  • Peu d’impact sur les cellules environnantes
  • Ne crée pas de réponse inflammatoire
25
Q

Quels sont les 5 rôles physiologiques (surtout éliminer des cellules potentiellement dangereuses ou qui sont rendues vieilles) de l’apoptose?

A
  1. Destruction de cellules lors de l’embryogenèse, l’organogénèse (neurones) et la croissance (thymique)
  2. Maintien de l’homéostasie :
    • Renouvellement de tissus prolifératifs
    • ex : épithélium intestinal, lymphocytes dans la moelle osseuse et thymus
  3. Involution de tissus hormono-dépendants chez l’adulte suite à une diminution de facteurs de croissance. ex :
    • Involution de l’endomètre au cours du cycle menstruel
    • Régression des lobules mammaires après sevrage
    • Atrophie prostatique après la castration
  4. Dans le système immunitaire :
    1. Élimine les leucocytes excédentaires restant à la fin des réponses immunitaires et inflammatoires
    2. Élimine les lymphocytes qui reconnaissent des antigènes du soi
  5. Vieillissement
26
Q

Quels sont les 6 rôles pathologiques (lorsque la cellule est endommagée (ADN endommagé)) de l’apoptose?

A
  1. Dommage à l’ADN (causé par exposition à une radiation, drogue cytotoxique) → chaleur, radiations, toxines, radicaux libres, chimiothérapie anticancéreuses.
    • Apoptose activée par voie mitochondriale (via p53)
  2. Accumulation de protéines mal repliées (stress du RE)
    • Apoptose activée par voie mitochondriale :
      • Incapacité des chaperons à éliminer les protéines mal configurées → stress du RE → activation des caspases → Apoptose
    • Maladie reliée à l’apoptose par misfolded proteins : Alzheimer, Huntington, Parkinson, Db.
  3. Infections (surtout virales)
  4. Cellules lésées ou reconnues comme étrangères ou tumorales par les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques ou NK :
    • Rejet de greffe, des hépatites virales
      • Reconnaissance d’antigènes étrangers sur la surface d’une cellule infectée, sécrétion de perforines, entrée de protéases (granzymes), activation des caspases
      • Autres mécanismes : expression de FasL à la surface des lymphocytes
  5. Induite par des stimuli (dose dépendant) : chaleur, irradiations, chimiothérapies anticancéreuses
  6. Certains organes lors d’une obstruction canalaire (pancréas, parotide, rein) → atrophie pathologique
27
Q

Quelle est la morphologie des cellules apoptotiques (4 étapes)?

A
  1. Diminution de la grosseur de la cellule
    • Mais pas des organelles → ils sont donc plus coincés
  2. Condensation de la chromatine en périphérie sous la membrane cellulaire
    • Le noyau peut donc se briser → divisé en fragment
  3. Bourgeonnement de la membrane plasmique et formation de corps apoptotiques
    • Contiennent : cytoplasme, organites et parfois fragments de noyau
  4. Phagocytose des corps apoptotiques par les macrophages
    • Ingestion par les phagocytes, puis dégradation par les enzymes lysosomiales des phagocytes
28
Q

Quelles sont les 2 voies de l’apoptose?

A
  • Voie mitochondriale (intrinsèque)
  • Voie des death receptors (extrinsèques)
29
Q

L’apoptose s’active en quelles 2 étapes?

A
  1. Activation des caspases initiatrices (les monomères de caspases initiatrices se dimérisent pour devenir actifs)
  2. Activation des caspases exécutrices (les caspases initiatrices clivent les dimères inactifs de caspases exécutrices pour les rendre actifs)
30
Q

Quels sont les 3 types de stimulus qui conduisent à l’apoptose?

A
  • Dommages à l’ADN trop important dus à : stress, lésion, perte de facteurs de survie, radiations, produits chimiques
  • Lorsque la cellule ne reçoit plus de facteur de croissance ou de signal de survie
  • Lorsque la cellule a accumulé trop de protéines mal repliées
31
Q

Explique en quoi consiste (2 éléments) la voie mitochondriale (intrinsèque).

A
  • Responsable de l’apoptose en conditions physiologiques et pathologiques
  • Activée par des signaux provenant de l’intérieur de la cellule
32
Q

Quelles sont les 7 étapes de la voie mitochondriale (intrinsèque)?

A
  1. Condition normale : production des homologues Bcl-2 antiapoptotiques (ex : Bcl-xL) en réponse à des facteurs de croissance ou à d’autres stimuli → les homologues antiapoptotiques neutralisent les pro-apoptotiques = équilibre en faveur des homologues pro-survie.
  2. Stimulus conduisant à l’apoptose
  3. Les senseurs (homologues Bcl-2 pro-apoptotiques : BH3-only) détectent les modifications.
  4. Les homologues BH3-only se lient aux homologues anti-apoptotiques pour les neutraliser et se lient aux homologues pro-apoptotiques (BAX et BAK) pour les activer et leur permettre d’homo-oligomériser → équilibre en faveur des pro-apoptotiques.
  5. Les oligomères de BAX et BAK s’insèrent dans la membrane externe de la mitochondrie et forment des pores pour laisser sortir le contenu de l’espace intermembranaire (dont cytochrome c et de l’ATP) → perméabilisation de la membrane externe de la mitochondrie.
    • L’intégrité de la mitochondrie et le contrôle de l’apoptose se fait par les homologues Bcl-2 : pro-apoptotiques (BAX et BAK) et anti-apoptotiques (BCL2, BCL-XL, MCL1).
  6. Le cytochrome c libéré dans le cytoplasme se lie à des cofacteurs (APAF-1) permettant l’oligomérisation de APAF1, qui permet le recrutement et l’activation de la caspase initiatrice -9.
    • Le cofacteur APAF-1 possède un caspase activating recruitment domain (CARD) qui permet de faire des interactions homophiliques avec la caspase-9.
    • La caspase-9 contient un domaine CARD.
  7. Caspase 9 clive et active les caspases exécutrices.
33
Q

Explique en quoi consiste (2 éléments) la voie des death receptors (extrinsèque).

A
  • Voie permettant l’apoptose des lymphocytes auto-réactifs et des cellules ciblées par les lymphocytes T cytotoxiques (CD8).
  • Activée par des signaux provenant de l’extérieur de la cellule : via l’activation des récepteurs de la mort (death receptors).
34
Q

Quelles sont les 3 étapes de la voie des death receptors (extrinsèque)?

A
  1. Liaison des récepteurs de la mort (surtout TNF-R1 et Fas) à des ligands exprimés à la surface de cellules immunitaires (TNF et FasL) et activation du récepteur.
    • Le FasL (CD95L) est exprimé surtout au niveau des lymphocytes T activés.
    • Les récepteurs de la mort possèdent des death domain (DD) qui permettent de faire des interactions homophiliques avec les cofacteurs.
  2. Le récepteur activé recrute des cofacteurs (TRADD ou FADD) et d’autres protéines adaptatrices pour former un complexe pour recruter et activer les caspases initiatrices -8 et -10.
    • Les cofacteurs possèdent des Death effector domain (DED) qui permettent de faire des interactions homophiliques avec les caspase-8 et -10.
    • Les caspase-8 et -10 contiennent un domaine DED.
  3. Les caspase-8 et -10 clivent et activent les caspases exécutrices.
35
Q

Quelles sont les 2 étapes de la phase d’exécution de l’apoptose?

A
  1. Les caspases initiatrices (-8, -9 et -10) activent les caspases exécutrices (-3, -6 et -7).
  2. Les caspases exécutrices clivent plusieurs substrats dans la cellule, ce qui mène aux changements morphologiques et à l’élimination de la cellule (dégradation du noyau, dégradation de l’ADN, dégradation des protéines) → fragmentation cellulaire.
36
Q

Quelles sont les 3 étapes de la phase d’élimination de l’apoptose?

A
  1. Durant le processus apoptotique, la cellule sécrète des facteurs agissant comme des « find-me signal » pour attirer les phagocytes vers la cellule apoptotique et expose ses phosphatidylsérines (lipides membranaires) à sa surface externe, qui agissent comme des « eat-me signal » pour initier la phagocytose.
  2. À la fin du processus apoptotique, la cellule produit des corps apoptotiques (vésicules extracellulaires qui sont des fragments comestibles pour les phagocytes).
  3. Plusieurs récepteurs sont impliqués dans la liaison des macrophages aux corps apoptotiques.
37
Q

Quels sont les 4 systèmes biochimiques intracellulaires vulnérables lors de lésions cellulaires?

A
  1. Dommage mitochondrial
  2. Entrée de calcium
  3. Dommage à la membrane
  4. Repliement des protéines ou dommage à l’ADN
38
Q

3 causes principales du dommage mitochondrial?

A
  • Hypoxie (déficit en O2) et ischémie (diminution de l’apport en O2 et en nutriments)
  • Dommage chimique : Toxines (cyanure)
  • Radiation
39
Q

Les dommages à la mitochondrie provoquent quoi (2)?

A
  • Diminution de la production d’ATP
  • Augmentation des ROS intracellulaires
40
Q

Des dommages aux mitochondries peuvent résulter quelle conséquence?

A

Nécrose ou apoptose

41
Q

Les dommages à la mitochondrie souvent associés à quel phénomène? Quelle est sa conséquence?

A

La formation de canaux membranaires sur la mitochondrie. Leur ouverture crée une perte de potentiel membranaire, un changement de pH et une diminution de la phosphorylation oxydative.

42
Q

Quelles sont les causes de l’entrée de calcium (influx entrant de Ca2+ et perte de l’homéostasie calcique)?

A

Ischémie ou toxines → ↓ activité des pompes Ca2+ au début, puis relâchement de Ca2+ des réserves intracellulaires (ER lisse et mitochondries), et secondaire à l’augmentation de l’influx calcique à travers la membrane cellulaire.

43
Q

Quelle est la conséquence de l’entrée de calcium?

A

Apoptose :

  • Accumulation de Ca2+ dans la mitochondrie → ouverture du pore transitoire de perméabilité → ↑ perméabilité → activation de caspases + diminution de l’ATP→ apoptose
  • Accumulation de Ca2+ cytoplasmique → active plusieurs enzymes (phospholipases, protéases, endonucléases et ATPase)
44
Q

Quelles sont les causes du dommage à la membrane (défauts dans la perméabilité membranaire)?

A

Ischémie, toxines microbiennes, complément, agents chimiques/physiques variés.

45
Q

Quels sont les mécanismes du dommage à la membrane?

A
  • ↓ATP → ↓ synthèse de phospholipides → ∆ membrane de la mitochondrie → ↓↓↓ ATP (boucle)
  • ↑Ca2+ cytoplasmique→ Activation des protéases→ Dommages/lésions au cytosquelette
  • Produits de dégradation des lipides → effet détergent et s’insèrent dans la membrane → ∆ de perméabilité et altération de l’équilibre électrophysiologique
46
Q

Quelle est la conséquence générale du dommage à la membrane?

A

Nécrose

47
Q

Quelles sont les 2 conséquences du dommage à la membrane sur la mitochondrie?

A
  • Déplétion d’ATP
  • Relâchement de protéines pro-apoptotiques
48
Q

Quelles sont les 2 conséquences du dommage à la membrane sur la cellule?

A
  • Perte de l’équilibre osmotique
  • Perte du contenu cellulaire (dont des métabolites nécessaires à la production d’ATP) → Inflammation
49
Q

Quelles sont les 2 conséquences du dommage à la membrane sur les lysosomes?

A
  • Déversement du contenu enzymatique dans le cytoplasme
  • Activation des acides hydrolases → digestion enzymatique des composantes cellulaires → mort par nécrose
50
Q

Explique le phénomène du mauvais repliement des protéines.

A
  • L’accumulation de protéines anormales provoque des mécanismes compensatoires du RE, qui mènent à l’apoptose.
  • Si une protéine est mal formée : réponse adaptative normale qui réduit la production de protéines et augmente la dégradation.
  • Si trop de protéines anormales sont synthétisées (et la réponse adaptative n’est pas suffisante) : activation de la famille des BH3 et augmentation des caspases, puis apoptose par la voie mitochondriale intrinsèque.
51
Q

L’accumulation de protéine anormales est causée par quoi?

A
  • Augmentation de la production de protéines anormales
    • Mutation génétique, vieillissement, infection, demande métabolique augmentée, changement dans le pH ou état redox
  • Diminution de leur élimination
52
Q

Explique le phénomène du dommage à l’ADN.

A
  • Des protéines sentinelles détectent le dommage et facilitent l’accumulation de protéines p53, qui arrêtent le cycle cellulaire pour permettre la réparation de l’ADN.
  • Si le dommage est trop grand, les p53 provoquent l’apoptose en activant les BH3 qui elles activent BAX et BAK (membres pro-apoptotiques de la famille Bcl-2)
53
Q

Quelles sont les 4 causes du dommage à l’ADN?

A

Radiothérapie, chimiothérapie, ROS, mutations.

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